ONCOTYPE (Pruebas de expresión genómica) en Cáncer de Mama Temprano (Estadio I-IIA) Revisión Sistemática Resumen

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José Ángel Cortés Franco
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1 ONCOTYPE (Pruebas de expresión genómica) en Cáncer de Mama Temprano (Estadio I-IIA) Revisión Sistemática Resumen Citación sugerida: Comité de evaluación de Tecnología Médica Hospital PabloTobón 1. ONCOTYPE (Pruebas de expresión genómica) en Cáncer de Mama Temprano (Estadio I-IIA). Revisión sistemática. marzo Versión 1 Correspondencia eserna@hptu.org.co Resumen La quimioterapia adyudante fue desarrollada en el cáncer de mama para erradicar micro metástasis, posterior al tratamiento para el control local con cirugía o radioterapia, con el objetivo de reducir las recaídas y las muertes. El 10-30% de las pacientes con ganglios negativos y 35-90% de las pacientes de ganglios positivos presentaran recaídas con solo manejo local a causa de micro metástasis. Estudios clínicos aleatorios de alta calidad han identificado beneficios en la sobrevida libre de enfermedad con la quimioterapia, el cual oscila entre un 8-28%. Son indiscutibles lo beneficios de la quimioterapia especialmente en pacientes con estadio IIB, IIIA, 1 Integrantes: Serna Agudelo Eduardo, Ginecólogo Epidemiólogo Clínico (Coordinador Del Comité) Restrepo María Victoria Internista con Maestría en Epidemiología Clínica (Jefe Gestión Clínica), Zuluaga Héctor, Médico Jefe Consulta Externa (Representante Del Comité De Ética) Zuleta Jhon Jairo Ginecólogo Epidemiólogo (Representante Unidad De Investigaciones), Lopera Antonio José, Internista Epidemiólogo (Director Médico) Barreneche Juan Guillermo Ingeniero Biomédico, Moreno Paula Andrea Química Farmacéutica (Representante de Farmacia), Zapata Silvia Enfermera (Jefe Área Paramédica)

co Resumen La quimioterapia adyudante fue desarrollada en el cáncer de mama para erradicar micro metástasis, posterior al tratamiento para el control local con cirugía o radioterapia, con el objetivo

2 IIIB(tumores mayores de 5 cms, ganglios positivos, receptores de estrógenos negativos) pues pueden mejorar la posibilidad de metástasis, recaídas y muertes a 10 años entre un 20 y un 40%. Hay otro grupo de pacientes en Estadio IA, Ib, IC y IIA (tumores tempranos: menores de 5 cms, ganglios negativos y receptores positivos, donde la quimioterapia también tiene un efecto protector pero con menor impacto a 10 años: mejorías entre un 3-20%, que aunque son importantes hay que sopesarlas con los efectos deletéreos de la quimioterapia. En Colombia el Porcentaje de estos estadios tempranos con ganglios negativos es del 16.2% (Anuario Estadístico Instituto Nacional de Cáncer 2007). La decisión en aplicarles quimioterapia, se debe sopesar con sus efectos negativos (infecciones, septicemias, ingreso a cuidados intensivos, trombo embolismo, leucemias secundarias, insuficiencia cardíaca, neuropatías, trastornos cognitivos y muertes atribuibles a la quimioterapia). La práctica normalmente aceptada es que esta decisión se base en el tamaño tumoral, receptores hormonales, estado de los ganglios de acuerdo a las recomendaciones de diferentes organizaciones: National Institutes of Health (NIH) Consensus; the St. Gallen, the National Comprehensive Cancer Network Guideline y de acuerdo a la clasificación del riesgo se aplique o no la quimioterapia Ha aparecido otras metodologías: El algoritmo Adjuvant Online propone una decisión compartida con la paciente en la cual se le explica en % y números absolutos los beneficios en cuanto a las recidivas locales y probabilidad de morir por el cáncer de mama con/sin hormono y quimioterapia. Las dos anteriores estrategias darían que el 80-85% de pacientes en Estadios tempranos con pronóstico favorables pudiesen ser solo tratadas con hormonoterapias, pero el temor a una recaída hace que muchos de los médicos y las

con menor impacto a 10 años: mejorías entre un 3-20%, que aunque son importantes hay que sopesarlas con los efectos deletéreos de la quimioterapia.

3 pacientes sobre traten estos tipos de tumores infravalorando los riesgos de la quimioterapia. Los test de expresión génica han sido propuestos para ser una ayuda adicional en la toma de decisiones en la quimioterapia adyudante en pacientes en estadios tempranos (I y II A) y porque no, en un futuro reemplazarlos. La razón de ser de la introducción de esta nueva tecnología es que es una manera más lógica de aplicar los nuevos conocimientos de genética del cáncer: ya conocemos diferentes genes alterados facilitadores de la posibilidad de invasión, metástasis, recurrencias, resistencia a medicamentos, angiogenesis, etc. Tres test de expresión génica están disponibles para su uso en los Estados Unidos en la predicción de recurrencias después del tratamiento quirúrgico del cáncer de mama: Oncotype DX (Genomic Health, Redwood City, California), MammaPrint (Agendia BV, Amsterdam, the Netherlands), and H/I (AvariaDX, Carlsbad, California). Estos test evalúan diferentes genes comprometidos en la recurrencias y metástasis, cada uno de ellos está en una etapa diferente de desarrollo siendo en orden de madurez el Oncotype, el Mammaprint y el H/I. Analizaremos Oncotype pues es el que más evidencia científica tiene y el que se esta ofreciendo comercialmente en nuestro medio Metodología Se hizo la búsqueda bibliográfica y se escogieron los metanalisis, revisiones sistemáticas, Estudios clínicos controlados, que cumplieran las palabras claves: Oncotype, test de expresión génica, cáncer de mama temprano

4 La calidad de los trabajos fue evaluada con la metodología que propone el SIGN (Scottich Intercollegiate Network) para dichas evaluaciones. Después de escogida la literatura se utilizo la metodología GRADE para hacer una clasificación de las evidencias, resumirlas y realizar las recomendaciones respectivas. Se hizo la búsqueda en las bases de datos médicas mundiales Medline, Embase, Ovid, Ebsco, Hinari, Cochrane, Imbiomed, Ulrich y bases latinoamericanas Scielo, lilacs, Publindex y Redalyc, apoyados en motores de búsqueda: scholar.google.com, scirus.com, mdconsult.com, highwire.com Se revisaron además las diferentes oficinas evaluadoras de tecnología médica: INAHTA, CADTH, Health Technology Assessmenty, University of Otago, Christchurch, New Zealand, INAHTA OSTEBA, oficina de evaluación de tecnología médica de Cataluña, España, Oficina Finlandesa de evaluación de Tecnología Médicas y otras bases de datos de Medicina basada en evidencias: Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIG), Centre for Reviews and Dissemination, CINAHL, CRD databases, Trip Database, NGC - National Guideline Clearinghouse, Guidelines NHMRC, New Zealand Guidelines Group, NICE guidance by topic, ICSI - Guidelines & More, EMEA, FDA Conclusiones Nuestras conclusiones usando la metodología GRADE: propuesta para evaluar y clasificar la evidencia que se impondrá al futuro pues muchos de los grandes grupos evaluadores de tecnología médica se han ido comprometiendo en usarla (Cochrane, Nice y muchas otras oficinas evaluadoras de tecnología médica) y además ha sido acogida por el Ministerio de la Protección Social para elaborar guías de manejo en Colombia.

Se hizo la búsqueda en las bases de datos médicas mundiales Medline, Embase, Ovid, Ebsco, Hinari, Cochrane, Imbiomed, Ulrich y bases latinoamericanas Scielo, lilacs, Publindex y Redalyc, apoyados en

5 Cuál es la validez analítica de las pruebas de expresión génica (Éxito de obtener una muestra adecuada, variabilidad intra e interobservador e intra e interequipos técnicos y acerca de su reproducibilidad en otros laboratorios? La validez analítica del Oncotype es buena basada en 8 estudios observacionales de moderada calidad a causas de inconsistencia en los resultados de trabajos heterogéneos (Investigación adicional es probable que tenga un impacto importante en nuestra confianza en la estimación del efecto y puede cambiar la estimación) Cuál es la validez clínica de estas pruebas? La validez clínica se define como el grado en que una prueba predice el riesgo de desarrollar un evento y si tiene la capacidad de discriminar los pacientes en clases de riesgo (Alto, intermedio, bajo) Qué tan bien esta prueba predice las tasas de recurrencia de cáncer de mama en comparación con el estándar enfoques pronóstico (el estadio, la edad, ER, y el factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 (HER-2)? Hay evidencia de alta calidad (Información adicional es muy poco probable que cambie nuestra confianza en la estimación del efecto) que el Oncotype es un buen predictor de sobrevida libre de enfermedad en pacientes con cáncer de mama Estadio I-IIA receptores positivos basados en un Estudio clínico aleatorizado al cuál se le practico un análisis retrospectivo Cuál es la utilidad clínica de estas pruebas? Cuál es la evidencia directa de que los perfiles de expresión genética realizadas mujeres con cáncer de mama (o cualquier subconjunto específico de esta población) conducen a la mejora de resultados en cuanto a morbilidad, mortalidad o calidad de vida? Hay evidencia de baja calidad (investigación adicional es muy probable que tengan un impacto importante en nuestra

La validez analítica del Oncotype es buena basada en 8 estudios observacionales de moderada calidad a causas de inconsistencia en los resultados de trabajos heterogéneos (Investigación adicional es

6 confianza en la estimación del efecto y es probable que cambie la estimación) que el Oncotype es capaz de predecir la respuesta a la quimioterapia en paciente con cáncer de mama temprano. La evidencia es de baja calidad pues se basa en un análisis retrospectivo de Un estudio Clínico aleatorizado (evidencia indirecta) y no genera claridad cuál sería el comportamiento en las pacientes de riesgo intermedio de recaída, grupo este que es el que genera la mayor discusión en si aplicarles o no la quimioterapia. Qué proyecciones se han hecho en los análisis publicados sobre el coste-eficacia de los mediante perfiles de expresión genética en las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama? Puede mejorar la calidad de vida ahorrando costos al reclasificar pacientes de alto riesgo tributarias de quimioterapia en bajo riesgo y solo ser tratadas con hormonoterapia, llegando a ser ahorradora de costos. Puede reclasificar paciente de bajo en alto riesgo, logrando mejorar los años de vida ajustados por calidad a un costo dólares por QALY. Esta evidencia es de baja calidad pues tiene serios reparos desde el punto de vista metodológico en el análisis económico. RECOMENDACIONES No implementar el Oncotype en el protocolo de manejo de pacientes con cáncer de mama estadio I-IIA (receptores positivos), por ahora, para definir la quimioterapia; a la tecnología le falta madurez y esta en desarrollo dos estudios clínicos controlados que puede dar respuestas al 2013.

de riesgo intermedio de recaída, grupo este que es el que genera la mayor discusión en si aplicarles o no la quimioterapia.

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