LINFOPOYESIS HEMATOLOGIA CLINICA 2011

Transcripción

1 LINFOPOYESIS HEMATOLOGIA CLINICA 2011

2 SERIE LINFOIDE

3 Organos del sistema inmune Órganos primarios Timo Médula ósea Órganos secundarios Ganglios y amígdalas Bazo MALT

4 Ontogenia: SERIE LINFOIDE Elementos que participan Célula progenitora pluripotencial Mediadores solubles Interacción entre las células linfoides con elementos del microambiente

5 Ontogenia: SERIE LINFOIDE Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursor linfoide común n (CLP), dará origen a: T, B y NK Los Destinados a originar células B permanecen en la MO Los Destinados a madurar como células c T egresan de la MO y se ubican en el timo IL-7 7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK NK

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7 Desarrollo de las Celulas B Fase 1 : Generaciòn de Cèlulas B en MO Fase 2 : Eliminaciòn de cel B autorreactivas en la MO Fase 3 : Activaciòn de celulas B por el Ag extraño en los tejidos linfoides secundarios Fase 4 : Diferenciaciòn en cel plasmàticas y cel B de memoria en los tejidos linfoides secundarios

8 Ontogenia de los linfocitos El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos básicos: b Migración n y proliferación Diferenciación: n: adquisición n de fenotipos maduros Selección n del repertorio: células c específicas a los antígenos (Ag( Ag) ) extraños y restringidas por las moléculas de histocompatibilidad (MHC) propias.

9 Ontogenia de linfocitos Cuál l es la razón n de la existencia de mecanismos finos de regulación n del desarrollo de los linfocitos? Asegurarse que el receptor antigénico nico (BCR, TCR) sean útiles (selección n positiva) y los receptores potencialmente peligrosos y autorreactivos sean eliminados (selección negativa)

10 Linfopoyesis B

11 Funciones de las cel del estroma Contacto especifico con la cel B:VCAM-1/VLA 1/VLA-4 Producen Fac de crecimiento :SCF,IL7

12 En las cèlulas progenitoras B los genes de Igs se encuentran en la forma de series de segmentos gènicos diferentes que pueden reordenarse en muchas combinaciones posibles

13 Las cel B inmaduras (en MO) tienen Igs especìficas para todo el espectro de molèculas que se encuentra en los sistemas biològicos El reordenamiento Gènico es controlado para que se produzca solo un gen de cadena pesada funcional y un gen de cadena liviana funcional en cada cèlula Ig de una sola especificidad antigènica nica El reordenamiento gènico ocurre en MO y es independiente del encuentro del LB con su Ag

14 Orden de los reordenamientos que producen la expresiòn de las Ig Cèlula Pro B Temprana Cèlula Pro B Tardìa Cèlula Pre B Cèlula B imadura Reordenamiemto de los genes de la cadena H Reordenamiemto de los genes de la cadena H Reordenamiemto de los genes de la cadena L Reordenamiemto cesa Reordenamiemto D-J J en ambos cromosomas Reordenamiemto V-DJ en el 1ª 1 cromosoma Reordenamiemto de los genes de K y lambda La cèlula expresa IgM

15 Las cel B con receptores que se unen a autoag (en MO) son eliminadas o inactivadas Las cel B maduras virgenes que no pasan a traves de los foliculos linfoides mueren

16 Las cel B que pasan a traves de un foliculo tambien moriran a menos que sean estimuladas por el Ag especìfico fico, despues de lo cual proliferaran, se diferenciaran y daran origen a la cel B memoria

17 Ontogenia de Linfocitos B pro-b: Reordenamiento genético de la cadena pesada de las inmunoglobulinas : cadena mu Bisagra IL-7R IL-3R

18 Ontogenia de Linfocitos B pre-b: -Expresión de la cadena pesada de la Ig ( ), en el citoplasma y membrana (pre-bcr) -Reordenamiento genético de las cadenas livianas Ig CD79 Linfocito B inmaduro: Igm Linfocito B maduro: IgM/IgD

19 Órganos secundarios Función: n: Facilitan el trabajo de los linfocitos Sitios de encuentro entre células c presentadoras de antígeno (APC) y linfocitos Proveen el microambiente adecuado para la expansión n de linfocitos T Optimizan la activación n de linfocitos B naive

20 MIGRACIÒN Y LOCALIZACIÒN DE LOS ORGANOS 2ª 2 LINFOIDES

21 Vias de circulaciòn de las cel B maduras virgenes a traves de un ganglio linfàtico LB (MO) migra (sangre) Ganglio linfàtico Vènulas endoteliales Si no ecuentran el Ag especìfico atraviesan el foliculo 1º linfa eferente sangre

22 Vias de circulaciòn de las cel B maduras virgenes a traves de un ganglio linfàtico El LB que entra en el ganglio linfatico y encuentra su Ag en la corteza (llega por la linfa aferente) El LB es activado por LTCD4+ formandose un foco 1º 1 de cel en divisiòn Algunas cel B migran a los cordones medulares y se diferencian a cel plasmàticas Otras cel B migran a un folìculo 1º Para formar un centro germinal Las cel B activadas migran a la mèdula del ganglio linfàtico o a la MO para Completar su diferenciaciòn a cel plasmàticas

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24 LINFOCITOS B Representan el 10-20% de linfocitos circulantes Ubicados en centros germinales y folículos linfoides de ganglios, bazo, amígdalas y tejido linfoide asociado a mucosas Se transforman en células c plasmáticas para la secreción n de inmunoglobulinas Reconocen específicamente a los antígenos mediante su complejo receptor específico BCR compuesto por cadenas µ y cadenas Ig Marcadores específicos: CD19, CD21.

25 LINFOCITO B O T CELULA PLASMÀTICA

26 Linfocito B BCR: mig más s dos cadenas invariantes unidas no covalentemente: Igα e Igβ. Otros marcadores: MHC-II, Receptores para complemento, Receptor para IgG exógena. BCR+Ag Ag: : Selección n y proliferación clonal,, que termina en días d con la diferenciación n en dos subpoblaciones: Célula Plasmática secretora de anticuerpos y otra célula c B de memoria.

27 LINFOCITOS B Marcadores de superficie

28 Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia: Formación n de receptor antigénico nico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR) BCR TCR

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30 ONTOGENIA SERIE LINFOIDE T

31 Timo Órgano linfoide Primario, localizado en el tórax. Posee una región n cortical y una región medular. A la corteza llegan los precursores de los linfocitos T y allí se dividen y se diferencian a linfocitos T maduros en la médula.

32 ONTOGENIA SERIE LINFOIDE T Reordenamiento de genes del receptor T Timo Las diferencias en los reordenamientos gènicos en los LT en desarrollo llevan a la formaciòn de dos linajes distintos, que expresan receptores distintos Los LT maduros sangre ingresan a los tejidos linfoides 2º 2 linfa vuelven a la sangre En ausencia de activaciòn por el Ag especifico los LT maduros continuan recirculando

33 Maduraciòn de los timocitos La maduraciòn de los timocitos ocurre en estadios bien diferenciados que se caracterizan por cambios en el nivel de los genes del receptor de las cel T y en la expresion de la proteina de ese receptor y por la producciòn de otras glucoproteinas (CD4,CD8 y CD3)

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35 Desarrollo de los LT 1º fase :Producciòn: de receptores La diferenciaciòn final en el linaje de cel T alfa:beta o gama:delta es consecuencia del orden en que tengan lugar los reordenamientos gènicos exitosos La cel Pre T detiene el reordenamiento gènico y prolifera, luego su descendencia entra en una 2º 2 fase de reordenamientos

36 Las cel en las que no hay un reordenamiento productivo apoptosis La diferenciaciòn en uno u otro linaje depende de que el receptor funcional de la cel T sea alfa:beta o gama : delta

37 Receptor de la celula T

38 Desarrollo de los LT 2º fase : Selección n + y del repertorio delt Esta fase consiste en un exàmen crìtico de los receptores producidos y la selecciòn de aquellos que pueden funcionar eficazmente con las moleculas de CMH propias para el reconocimiento de patògenos Selecciòn +: selecciona los LT que pueden reconocer pèptidosptidos presentados por una molècula CMH propio

39 Selección n + y del repertorio de de LT

40 Procesos de selecciòn +/- En la corteza,las celulas doblemente positivas son sometidas a la selecciòn + a traves de las cel epiteliales corticales Las celulas seleccionadas + encuentran macrofagos y cel dendriticas e n la uniòn corticomedular, sitio en que tiene lugar la selecciòn Los LT maduros que sobreviven deja el timo circulaciòn sanguinea

41 Linfocitos T Se diferencian en el Timo, poseen un receptor de membrana llamado TCR asociado no covalentemente al complejo CD3 lo que en conjunto se denomina receptor de células c T. El modo de reconocimiento antigénico nico de TCR es por interacción n con el antígeno dispuesto en la superficie de células c del propio organismo: el antígeno es procesado y presentado al linfocito T asociado a moléculas MHC.

42 Ontogenia de los linfocitos T CD4 o CD8 TCR Linfocito T maduro TCR: cadenas y ( y ) asociados con CD3 (,, ) y otras dos moléculas que permiten la comunicación intracelular

43 Linfocitos T Existen dos tipos de linfocitos T: Linfocitos T citolíticos ticos que son portadores de la molécula CD8 y los linfocitos T cooperadores que expresan CD4. Los Tc detectan los péptidos p ptidos presentados por moléculas MHC clase I, su función n es lisar las células que presentan péptidos p ptidos extraños al organismo. Los Linfocitos Th reconocen los péptidos p ptidos cuando están n unidos a MHC clase II.

44 LINFOCITO T Moleculas de superficie Linfocito T

45 LINFOCITOS T Marcadores comunes: CD2, CD7, CD3, CD28 CD4+: linfocitos T cooperadores/inductores CD8+: linfocitos T citotóxicos/supresores CD4 y CD8 son mutuamente excluyentes Relación n CD4 : CD8 = 2 : 1

46 LINFOCITOS T Representan el 60-70% de los linfocitos periféricos. ricos. Ubicados en regiones paracorticales de ganglios linfáticos y manguitos periarteriolares del bazo. Genéticamente programados para reconocer un antígeno específico por medio de su receptor específico (TCR).

47 Ontogenia de Linfocitos T Linfocito T maduro: MHC-II MCH-I TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD8 TCR

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53 LINFOCITOS NK Representan el 5 a 10% de linfocitos periféricos Marcadores: CD2, CD56 y CD16 (receptor para Fc de IgG) No presentan receptores específicos para los antígenos ni inmunoglobulinas de superficie Capacidad de lisar de células neoplásicas, células infectadas por virus y algunas células normales por citotoxicidad directa o dependiente de anticuerpos que se fijan a sus receptores para Fc de IgG (ADCC)

54 Células Natural Killer Son linfocitos con actividad citotóxica innata, no expresan TCR ni maduran en el Timo. Poseen receptores capaces de detectar ausencia de moléculas MHC.

55 LINFOCITO NK

56 LINFOBLASTOS

57 Linfocitos Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune Se producen en los órganos linfoides primarios a razón n de 1000 millones al día, d desde allí migran a los órganos linfoides secundarios y a espacios tisulares

58 LINFOCITOS

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61 pertussis

62 mononucleosis

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66 CELULA DENDRITICA

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70 Se originan a partir de precursores hematopoyéticos CD34+. Hay 3 subtipos: Celulas dendríticas mieloides o DC1 Células dendríticas plasmocitoides o DC2 Células de Langerhans o CL Cada subtipo presenta un origen, marcadores de superficie y funciones distintas.

71 Su función principal el la presentación de Ag, la regulación de la respuesta inmune y, posiblemente, el control de los fenómenos de tolerancia inmunológica.

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91 CELULA DENDRITICA

92 Muchas gracias