ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA

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1 Vol. 9 Marzo 215 Extraordinario 1 Aflibercept: nuevas perspectivas en el abordaje de las enfermedades de la retina Introducción Papel del factor de crecimiento del endotelio vascular en las enfermedades de la retina Aflibercept. Una aproximación a la farmacología Nuevas perspectivas en el abordaje de la degeneración macular asociada a la edad Nuevas perspectivas en el abordaje de la oclusión de vena central de la retiniana Nuevas perspectivas en el abordaje del edema macular diabético. Tratamiento con aflibercept Manejo de aflibercept en la práctica clínica habitual Indexada en: PubMed/MEDLINE, Scopus, EMBASE/ Excerpta Medica, IBECS, IME, SCIELO, BIOSIS, SENIOR y COMPLUDOC Document downloaded from day 25/9/217. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. ARCH SOC ESP OFTALMOL. 215;9(Supl 1):15 23 ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA Contenido Nuevas perspectivas en el abordaje de la oclusión de vena central de la retiniana M.S. Figueroa Vissum Madrid, Madrid, España Jefa de la Unidad de Retina y Vítreo, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España Profesora asociada Universidad de Alcalá de Henares, Alcalá de Henares, Madrid, España Sociedad Española de la Retina y Vítreo Red Temática de Investigación Cooperativa OFTARED, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España RESUMEN Palabras clave: COPERNICUS GALILEO Oclusión de vena central de la retina Edema macular Aflibercept Anti- VEGF Antiangiogénicos intravítreos Objetivo: Los estudios COPERNICUS y GALILEO se diseñaron para evaluar la eficacia y seguridad de la inyección intravítrea de 2 mg de aflibercept en el tratamiento del edema macular secundario a la oclusión de vena central de la retina. Material y métodos: Estudios en fase 3 aleatorizados y doble ciego: COPERNICUS en Norteamérica (8 pacientes) y GALILEO en Europa y Asia (177 pacientes). En el estudio COPERNI- CUS, los pacientes en el grupo de tratamiento recibieron 6 inyecciones mensuales de 2 mg de aflibercept y después continuaron con tratamiento PRN estricto, con seguimiento mensual durante 6 meses y con seguimiento como mínimo trimestral durante 1 año. Los pacientes del grupo placebo pudieron recibir tratamiento a partir del sexto mes, con pautas de tratamiento y seguimiento similares al grupo de tratamiento. Por el contrario, en el estudio GALILEO el grupo placebo no recibió tratamiento PRN hasta el año de seguimiento y durante los últimos 6 meses las revisiones fueron bimensuales. Resultados: El grupo de tratamiento del estudio COPERNICUS mejoró una media de 13 letras frente al grupo placebo (1,5 letras) a la semana 1 de seguimiento. En el estudio GALILEO las mejorías medias de AV a las 76 semanas fueron de 13,7 y 6,6 en los grupos de tratamiento y placebo, respectivamente. Conclusiones: El tratamiento precoz con aflibercept intravítreo consigue mejores visiones que cuando el inicio del tratamiento se retrasa 6 meses o un año. Los beneficios visuales obtenidos con el tratamiento se ven afectados por la reducción en la frecuencia de monitorización durante el seguimiento. 215 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. *Autor para correspondencia. Correo electrónico: figueroa@servicom2.com /$ 215 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

2 Document downloaded from day 25/9/217. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. 16 ARCH SOC ESP OFTALMOL. 215;9(Supl 1):15 23 New perspectives in the approach to central retinal vein oclusion ABSTRACT Keywords: COPERNICUS GALILEO Central retinal vein occlusion Macular edema Aflibercept Anti- VEGF Intravitreal antiangiogenics Objective. The COPERNICUS and GALILEO trials were designed to evaluate the safety and efficacy of intravitreal injection of 2 mg of aflibercept in the treatment of macular edema secondary to central retinal vein occlusion. Material and method. Two phase III randomized, double-masked trials: COPERNICUS in North America (8 patients) and GALILEO in Europe and Asia (177 patients). In COPERNICUS, the patients in the treatment group received monthly injections of 2mg aflibercept for 6 months and later continued with strict PRN treatment with monthly follow-up every 6 months and with a minimum of 3-monthly follow up for 1 year. Patients in the placebo group could receive treatment after the sixth month, with similar treatment regimens and follow-up to the treatment group. In contrast, in GALILEO, the placebo group received no PRN treatment until 1 year of follow-up and during the first 6 months, followup visits were bi-monthly. Results: The treatment group in COPERNICUS showed a mean improvement of 13 letters versus the placebo group (1.5 letters) at week 1 of follow-up. In GALILEO, the mean best corrected visual acuity at 76 weeks were 13.7 and 6.6 in the treatment and placebo groups, respectively. Conclusions: Early treatment with intravitreal afliberceptin achieves better results than when treatment is delayed by 6 months or 1 year. The visual benefits obtained with the drug are affected by the reduction in the frequency of monitoring during follow-up. 215 Sociedad Española de Oftalmología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. Introducción Los estudios COPERNICUS y GALILEO se realizaron para evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de la administración intravítrea repetida de 2 mg de EYLEA 1 (VEGF Trap-Eye, bloqueador del factor de crecimiento endotelial vascular del ojo) en pacientes con edema macular secundario a la oclusión de vena central de la retiniana (OVCR). Estos estudios fueron multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, con una distribución entre brazo de tratamiento y brazo placebo de 3:1. COPERNI- CUS se realizó en Norteamérica y GALILEO en Europa y Asia 2,3. Criterios de inclusión Adultos mayores de años de edad con afectación central por edema macular secundario a OVCR, con un grosor retiniano central (CRT) 25 µ en el estudio con tomografía de coherencia óptica (OCT); agudeza visual (AV) con mejor corrección utilizando el protocolo del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), de,5 a,5 (73 a 24 letras) en el ojo estudio. Oculares. Cualquier alteración ocular o periocular infecciosa o inflamatoria, miopía ( 8 dioptrías), glaucoma no controlado, afaquia, degeneración macular asociada a la edad o edema macular diabético, neovascularización iridiana, hemorragia vítrea, desprendimiento de retina traccional o fibrosis prerretiniana con afectación macular, daño macular, tracción vitreomacular o membrana epirretiniana que impida la recuperación visual, uveítis autoimmune, oclusión venosa bilateral, pérdida de AV por causas diferentes a OVCR. Tratamientos. Fotocoagulación retiniana previa, tanto panretinofotocoagulación (PRF) como láser en el área macular, cirugía filtrante, cirugía vitreorretiniana, historia de neurotomía óptica radial o liberación del cruce arteriovenoso, corticoides intra o perioculares previos, anti-vegf u otros tratamientos del edema macular (incluyendo tratamientos en investigación para la OVCR). Panretinofotocoagulación Todos los pacientes, independientemente del brazo de tratamiento, pudieron recibir tratamiento de rescate con PRF durante el estudio si desarrollaban neovascularización en el segmento anterior en el disco óptico o en la retina. Además se dejó a criterio del investigador la posibilidad de realizar una PRF cuando las guías terapéuticas locales así lo aconsejaban. Criterios de exclusión Diseño del estudio Primer período de tratamiento: primeras 24 semanas Los pacientes recibieron 2 mg de EYLEA /VEGF Trap-Eye o tratamiento placebo con inyecciones simuladas cada 4 semanas durante 2 semanas.

3 Document downloaded from day 25/9/217. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. ARCH SOC ESP OFTALMOL. 215;9(Supl 1): Las inyecciones simuladas se realizaron apretando sobre el globo ocular con una jeringa sin aguja, es decir, sin penetración intraocular o inyección de ninguna sustancia. El grupo placebo se diseñó para simular el tratamiento estándar indicado en pacientes con OVCR en el momento en el que se diseñó el estudio. Es decir, observación sin tratamiento hasta la aparición de neovasos en el segmento anterior, momento en el cual se aconsejaba la PRF. Segundo período de tratamiento: semana 24 hasta semana 52 En ambos estudios se administró un tratamiento proactivo cada 4 semanas durante 6 meses. Después de los 6 meses, los pacientes recibieron tratamiento solo si cumplían los criterios de retratamiento (pro re nata, PRN), excepto los pacientes del grupo control del estudio GALILEO, que continuaron con inyecciones simuladas hasta la semana 54 4,5. El seguimiento de los pacientes fue mensual hasta la semana 52. Los criterios de retratamiento (similares para GALILEO y COPERNICUS) fueron: En OCT > 5 µ de aumento del CRT comparado con la menor medida; edema quístico nuevo o persistente; edema difuso persistente con grosor retiniano 25 µ en el subcampo central. En AV, pérdida 5 letras en la mejor AV corregida comparado con la mejor visión previa y sumado a un aumento del CRT. caso de mejoría rápida e importante de AV (ganancia de más de 5 letras desde la visita anterior) en ausencia de edema macular en el subcampo central. GALILEO. A partir de la semana 24, los pacientes fueron evaluados mensualmente y fueron tratados con 2 mg de EYLEA si cumplían los criterios de retratamiento o con inyecciones simuladas si no los cumplían. Los pacientes en el grupo placebo continuaron con inyecciones simuladas. COPERNICUS. A partir de la semana 24 y hasta la semana 54, los sujetos de ambos grupos fueron evaluados mensualmente y fueron tratados con 2 mg de EYLEA si cumplían criterios de retratamiento o con inyecciones simuladas si no los cumplían. Es decir, todos los pacientes, incluyendo los del grupo placebo, pudieron ser tratados con 2 mg de EYLEA después de la seman 24 si cumplían criterios de retratamiento. Tercer período de tratamiento: a partir de la semana 52 GALILEO. A partir de la semana 52 y hasta la semana 76, todos los pacientes fueron tratados PRN con seguimiento cada 8 semanas 5. En el grupo de tratamiento con EYLEA, los pacientes recibieron tratamiento con 2 mg de aflibercept o inyección simulada, según cumplieran o no los criterios de retratamiento. En el grupo placebo, los pacientes recibieron 2 mg de aflibercept en la semana 52, salvo que el investigador decidiera que no estaba indicado el tratamiento por razones médicas. COPERNICUS. De la semana 52 a la semana 1, los pacientes fueron evaluados cada 12 semanas y recibieron 2 mg de aflibercept de acuerdo con los criterios de retratamiento (no inyecciones simuladas en esta fase) 8. Los pacientes pudieron ser tratados tan frecuentemente como cada 4 semanas, según decisión del investigador. Resultados Se incluyeron 177 pacientes con OVCR en el estudio GALILEO y 9 en el estudio COPERNICUS. Como era de esperar, la edad media de los pacientes en ambos estudios de OVCR fue menor que la de los pacientes incluidos en estudios de degeneración macular asociada a la edad (DMAE): edad media en los estudios pivotales de DMAE de 76 años y edad media en GALILEO y COPERNICUS de 64 años. Las características demográficas y basales no mostraron diferencias significativas entre los grupos. En ambos estudios y en ambos grupos, la mayoría de las OVCR fueron clasificadas como perfundidas sobre la base de los hallazgos angiográficos. Objetivo primario Ambos estudios fueron diseñados para demostrar la superioridad de aflibercept sobre las inyecciones simuladas en la mejoría de AV en pacientes con edema macular secundario a OVCR. El primer análisis (primary endpoint) se realizó a las 24 semanas de entrada en el estudio comparando inyecciones mensuales frente a simuladas en ambos estudios. El estudio GALILEO demostró la eficacia del tratamiento en este análisis a 6 meses. El porcentaje de pacientes que ganó 15 letras o más fue del 6,2% en el grupo que recibió 2 mg de aflibercept, frente al 22,1% en el grupo placebo (p <,1) (fig. 1A y B). El estudio COPERNICUS también demostró la eficacia del tratamiento en este primer análisis. El porcentaje de pacientes que ganó 15 letras o más de visión fue significativamente mayor en el grupo tratado (el 56,1 frenta al 12,3%; p <,1), y se alcanzó una diferencia clínicamente relevante, del 45,4%, a favor del grupo tratado con 2 mg de aflibercept (fig. 2A y B). En resumen, en estos 2 estudios en fase 3, la inyección mensual de EYLEA demostró una mejoría significativa estadística y clínicamente en la AV en pacientes con OVCR comparado con el grupo placebo. Estos resultados son consistentes con los del estudio CRUISE, en el que a los 6 meses el 47,7% de los ojos tratados con,5 mg de ranibizumab mostró una mejoría de AV de 15 letras o más, frente al 16,9% en el grupo placebo (p <,1) 8. Objetivos secundarios Los objetivos secundarios de ambos estudios incluyeron la evaluación de los cambios en la AV, la seguridad y tolerabilidad de aflibercept administrado de forma intravítrea en pacientes con edema macular secundario a la OVCR, y el efecto de dicho tratamiento en el CRT en esta patología.

4 Document downloaded from day 25/9/217. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. ARCH SOC ESP OFTALMOL. 215;9(Supl 1):15 23 A ,1% 15/68 6,2%* 62/13 B ,2% FL 2c4 Diferencia 38,1% Ganancia 15 letras ETDRS Figura 1. A) y B) Estudio GALILEO. Porcentaje de pacientes que ganaron 15 letras en la semana 24. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. GALILEO AV media mejoró 17,7 letras en el grupo de tratamiento con EYLEA y 3 letras en el grupo placebo. La diferencia fue estadísticamente significativa (p <,1) (fig. 3). reducción del CRT en ambos brazos y la diferencia en la reducción del grosor fue estadísticamente significa a favor del grupo tratado con aflibercept (placebo 28,55 µm; aflibercept 2Q4 447,97 µm; la diferencia fue de 239,42 µm; p <,1). encontraron diferencias significativas entre el grupo placebo y el grupo de tratamiento (el 4,4% en el grupo placebo frente al 2,9% en el grupo de tratamiento). De los 3 pacientes del grupo de tratamiento con EYLEA que desarrollaron neovasos, en 1 fue en la retina y en 2 en el segmento anterior. De los 3 que presentaron neovasos en el grupo placebo, en 2 fueron en la retina y en 1 en el segmento anterior. semana 24. Mejoría mayor en el grupo que recibió tratamiento (cambio medio de 4,5 puntos) que en el grupo pla- A ,1%* 12,3% Ganancia 15 letras ETDRS* B ,1%* FL 2c4 12,3% Diferencia 43,8% *p <,1 frente a simulado Figura 2. A) y B) Estudio COPERNICUS. Porcentaje de pacientes que ganaron 15 letras en la semana 24. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

5 Document downloaded from day 25/9/217. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. ARCH SOC ESP OFTALMOL. 215;9(Supl 1): ,* FL 2c4 +17,3* FL 2c4 Cambio medio AV (ETDRS) Diferencia 14,7 letras +3,3 Letras (ETDRS) Diferencia 21,3 letras 7 7 *p <,1 frente a simulado Figura 3. Estudio GALILEO. Cambio medio en la agudeza visual (AV) semana 24. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. Figura 4. Estudio COPERNICUS. Cambio medio en la agudeza visual semana 24. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. cebo (cambio medio de,3 puntos), pero esta mejoría no fue clínicamente significativa (incremento 5 puntos). Por tanto, en el grupo GALILEO se encontraron cambios estadísticamente y clínicamente significativos a favor del tratamiento con EYLEA solo en las 2 primeras variables (cambios con respecto a la visión basal a las 24 semanas y cambios con respecto al CRT a las 24 semanas). COPERNICUS cambio medio en la AV con respecto a la basal fue de 17,3 letras en el grupo de tratamiento frente a 4 letras en el grupo placebo, esta diferencia fue estadísticamente significativa (p <,1) (fig. 4). observó una reducción en el CRT en ambos grupos, el descenso fue mucho mayor en el grupo tratado con aflibercept que en el grupo placebo ( 457,2 µm frente a 144,8 µm, respectivamente), la diferencia fue estadísticamente significativa (p <,1). encontró una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo tratado y el grupo placebo en el porcentaje de pacientes que desarrolló neovasos ( frente a 5 [6,8%] pacientes, respectivamente; p =,59). Los 5 pacientes del grupo placebo desarrollaron neovasos en el segmento anterior, en 4 de ellos fue necesario tratamiento con PRF. En el estudio COPERNICUS, todos los pacientes que desarrollaron neovasos lo hicieron antes de la semana 24, mientras que en el estudio GALILEO la mitad ocurrió antes de la semana 24 y la otra mitad entre las semanas 24 y 52. semana 24. Se encontró una mejoría clínicamente relevante en el grupo tratado con aflibercept (cambio medio de 7,2 puntos) comparado con el grupo placebo (cambio medio,8 puntos). Por tanto, en el estudio COPERNICUS se encontraron diferencias estadísticamente y clínicamente significativas a favor del grupo de tratamiento en las 4 variables secundarias analizadas. En el análisis integrado de los 2 estudios, el porcentaje de pacientes que ganó 3 letras o más con respecto a la basal fue superior en el grupo de tratamiento (15,2) que en el grupo placebo (1,4%) a las 24 semanas. Lo mismo ocurrió con el porcentaje de pacientes que ganaron 15, 1 y letras con respecto a la visión basal. En el grupo de tratamiento, no se observó perdida de AV mayor de 3 letras, mientras que en el grupo placebo ocurrió en el 6,4% de los pacientes. Se observó pérdida de AV de 15 o más letras en el 1,5 % del grupo de tratamiento y en el 14,4% del grupo placebo. Como resumen de lo anteriormente expuesto, en los primeros 6 meses, los pacientes tratados con inyecciones fijas mensuales de aflibercept mejoraron la AV de forma significativa, con un incremento medio de letras. En esta fase del estudio, las mejorías de AV coincidieron con las mejorías anatómicas y estas se mantuvieron durante los 6 meses. Estos resultados obtenidos a las 24 semanas son similares a los encontrados en el estudio CRUISE 7 con ranibizumab: la mejoría media de AV mejor corregida en el grupo de tratamiento con,5 mg de ranibizumab fue de 14,9 letras frente a,8 letras en el grupo control, la diferencia entre grupos fue estadísticamente significativa (p <,1). Aunque en ambos estudios y en ambos grupos, la mayoría de las OVCR se clasificaron como perfundidas al inicio del estudio sobre la base de los hallazgos angiográficos, a los 6 meses en el estudio COPERNICUS se observó que un mayor

6 Document downloaded from day 25/9/217. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. 2 ARCH SOC ESP OFTALMOL. 215;9(Supl 1): ,* +16,9* ,1% 63,1%* 32,4% 6,2%* Letras (ETDRS) ,3 +3, **descriptivo p <,4 frente a tratamiento simulado Figura 5. Resultados del estudio GALILEO en la semana 52. Fase 3 OVCR: % pacientes con ganancia 15 letras ,3% 3,1% 5,1%* 55,3%* Letras (ETDRS) Fase 3 OVCR: resultados AV +17,3* 4, +16,9* ,8 Figura 6. Resultados del estudio COPERNICUS en la semana 52. AV: agudeza visual; OVCR: oclusión de vena central de la retiniana; PRN: pro re nata. número de pacientes en el grupo placebo mostraron signos de isquemia ( 1 áreas de disco de no perfusión) comparado con el grupo tratado con aflibercept (el 23,3 frente al 7,9%). Análisis a 52 semanas Los resultados al año de seguimiento demostraron una superioridad estadísticamente significativa en el grupo tratado con 2 mg de aflibercept + PRN frente a placebo (GALILEO) o frente a placebo + 2 mg de aflibercept PRN (COPERNICUS), en cuanto al número de pacientes que ganaron 15 letras o más de AV (16,2% en GALILEO, 16,9% en COPERNICUS, 3,8% en placebo en GALILEO y 3,8 en placebo +PRN en COPERNICUS) (figs. 5 y 6). No obstante, las mejorías de visión obtenidas en los grupos de tratamiento en los primeros 6 meses con dosis fijas, descendieron ligeramente en los 6 siguientes, cuando se realizó tratamiento PRN (pérdida de 1 letra). Como era de esperar, los pacientes que pasaron de inyecciones simuladas a tratamiento PRN con aflibercept en el estudio COPERNICUS mejoraron de AV, pero esta mejoría fue leve, con un incremento de 4 letras sobre la basal (fig. 6). En cuanto a los cambios en el grosor retiniano, la diferencias entre los grupos placebo y tratamiento en el estudio GALILEO fueron estadísticamente significativos al final de las 52 semanas, pero no lo fueron en el estudio COPERNICUS, en el que el grupo placebo comenzó con tratamiento con aflibercept PRN a los 6 meses (figs. 7 y 8). Entre la semana 24 y 52, el grupo de tratamiento en el estudio GALILEO recibió una media de 2,5 ± 1,7 inyecciones. En el

7 Document downloaded from day 25/9/217. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. ARCH SOC ESP OFTALMOL. 215;9(Supl 1): µm ,3 448,6 estudio COPERNICUS se administraron una media de 3,9 inyecciones en el grupo de tratamiento y de 2,7 inyecciones en el grupo placebo + PRN. Análisis a 76 semanas, GALILEO 219,3 423,5* Figura 7. Cambios de grosor macular a las 52 semanas en el estudio GALILEO. Cambio medio (µm) ,8 457,2* 381, , + PRN Todos los pacientes en PRN Figura 8. Cambios en el grosor macular en el estudio COPERNICUS. PRN: pro re nata. La mejoría de 15 letras o más de visión fue estadísticamente superior en el grupo en tratamiento con aflibercept desde el inicio que en el grupo placebo, que comenzó con tratamiento PRN a las 52 semanas (el 57,3 frente al 29,4%, respectivamente; p =,4) (tabla 1). En el grupo de tratamiento, a partir de la semana 24, es decir, a partir del inicio del tratamiento PRN con aflibercept, Tabla 1 - Mejoría de agudeza visual de 15 letras o más en estudio GALILEO en la semana 76 + PRN (n = 68) se produce un deterioro progresivo de AV (fig. 8) y del grosor macular. En la semana 76, la ganancia media de 14 letras frente a la basal en el grupo de tratamiento representa una pérdida de 3 letras desde la semana 52 y de 4 letras desde la semana 24. La probabilidad de ganar 15 letras o más a las 76 semanas, es 3,27 veces superior en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo. El comienzo del tratamiento con aflibercept PRN en el grupo placebo a partir del año se seguimiento, no se acompañó de mejorías significativas de AV. El número medio de inyecciones de aflibercept entre la semanas 52 y 76 fue de 1,3 en el grupo de estudio y de 1,7 en el grupo placebo + PRN. Es sorprendente que a las 76 semanas, 8 pacientes del grupo de tratamiento desarrollaron algún tipo de neovascularización. Análisis a 1 semanas, COPERNICUS Aflibercept 2c4 + PRN (n = 13) Número (%) de sujetos que 59 (57,3) ganaron 15 letras en la MAVC desde el inicio en la semana 76 Diferencia (%) 27,9 Diferencia ajustada prueba de 28, (13,3, 42,6) CMH (%) (IC del 95%) Valor de p,4 CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; IC: intervalo de confianza; MAVC: mejor agudeza visual corregida; PRN: pro re nata. Los resultados visuales continuaron siendo mejores en el grupo de tratamiento que en grupo placebo, a pesar del tratamiento con aflibercept PRN desde la semana 24 en este último grupo. Las mejorías de 15 letras más ocurrieron en el 56,1, 55,3 y 49,1% de los pacientes del grupo de tratamiento a las 24, 52 y 1 semanas, respectivamente. Es decir, el efecto del tratamiento se mantiene a lo largo del seguimiento, con una leve tendencia al deterioro entre las semanas 52 y 1, período en el que los pacientes fueron tratados PRN cada 12 semanas. El cambio medio de AV fue de 17,3, 16,2 y 13 letras a las 24, 52 y 1 semanas, respectivamente. Así, la visión se deterioró 1 letra entre las semanas 24 y 52, y 3 letras entre las semanas 53 y 1, posiblemente relacionado con el incremento del período entre visitas. En el grupo placebo, los cambios medios de la AV fueron de 4, 3,8 y 1,5 letras en las semanas 24, 52 y 1, respectivamente. Es decir, solo se consiguió una leve mejoría de AV entre las semanas 24 y 52, tras iniciar el tratamiento PRN cada 4 semanas con aflibercept, pero esta se redujo entre las semanas 52 y 1, cuando se alargó el tiempo entre visitas a cada 12 semanas. A pesar de la mejoría anatómica, no se produjo mejoría visual en este grupo (fig. 9).

8 Document downloaded from day 25/9/217. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. 22 ARCH SOC ESP OFTALMOL. 215;9(Supl 1):15 23 Cambio medio de la MAVC PRN (n = 68) + PRN (n = 13) Figura 9. Cambios en la agudeza visual en el estudio GALILEO en la semana Agudeza visual PRN (n = 73) + PRN (n = 114) Figura 1. Cambios en la agudeza visual en el estudio COPERNICUS en la semana 1. El número medio de inyecciones de la semana 52 a la 1 fue de 3,3 en el grupo de tratamiento y de 2,9 en el grupo control. Sorprende de nuevo que en 6 ojos tratados desde el inicio aparecieron neovasos. Farmacocinética, absorción sistémica y anticuerpos El estudio farmacocinético se realizó con muestras obtenidas del estudio GALILEO. Los pacientes mostraron concentraciones bajas de aflibercept sistémico, por debajo de las concentraciones necesarias para producir una reducción relevante del VEGF sistémico. Tras la administración intravítrea, el fármaco se absorbe de forma lenta en la circulación sistémica y se reduce de forma significativa a los 4 o 5 días de la inyección, en la mayor parte de los pacientes. El riesgo de inmunogenicidad parece bajo. Seguridad Aflibercept se administró en 275 pacientes con OVCR y la incidencia de complicaciones, tanto oculares como sistémicas fue similar en los grupos tratados y placebo.

9 Document downloaded from day 25/9/217. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. ARCH SOC ESP OFTALMOL. 215;9(Supl 1): Efectos adversos oculares Los efectos adversos oculares fueron generalmente secundarios al propio procedimiento de la inyección intravítrea (aumento de la presión intraocular, hemorragia conjuntival o dolor) o a la progresión de la enfermedad (edema macular, pérdida de AV). La incidencia de endoftalmitis fue de 1 caso en inyecciones (,4%). Los efectos adversos relacionados con el fármaco fueron: irritación ocular, catarata subcapsular posterior, fibrosis macular, isquemia macular y edema macular. Efectos adversos sistémicos En general, estos efectos adversos fueron similares en los grupos tratados y placebo. Los efectos adversos más frecuentes fueron nasofaringitis, hipertensión arterial y cefalea. La incidencia de los efectos arteriales tromboembólicos fue similar en ambos grupos. Solo 1 paciente en los grupos tratados y 2 en los no tratados presentaron un infarto de miocardio. Teniendo en consideración el rol de los antiangiogénicos en los episodios cardiovasculares, no se puede descartar una posible relación entre el infarto de miocardio y la medicación. Conclusiones COPERNICUS) alcanzaron el objetivo del estudio: EYLEA administrado mensualmente cada 4 semanas demostró ser superior que el tratamiento placebo con inyecciones simuladas en cuanto al número de pacientes que mejoraron la visión 15 letras o más. bio de AV con respecto a basal, cambios en el grosor macular con respecto basal, progresión hacia neovascularización y mejoría del test de calidad de vida), el grupo de tratamiento mostró diferencia significativa con respecto al grupo placebo en las 2 primeras en estudio GALILEO, y en todas ellas en el estudio COPERNICUS. rioridad del tratamiento con 2 mg de aflibercept cada 4 semanas sobre los grupos placebo. una superioridad estadísticamente significativa y clínicamente relevante, en cuanto al número de ojos con mejoría de 15 letras o más, en los grupos tratados frente al grupo placebo (GALILEO) y frente a placebo con aflibercept PRN a partir de la semana 24 (COPERNICUS). La pérdida de aproximadamente 1 letra de los beneficios visuales obtenidos en la semana 24 después de 6 meses de tratamiento PRN con seguimiento mensual se considera no clínicamente relevante. 1 (COPERNICUS), ambos estudios siguieron distintos protocolos (PRN con seguimiento cada 8 semanas en GALILEO y cada 12 semanas en COPERNICUS) y en ambos se observó una tendencia al deterioro visual y al engrosamiento macular. similar al de la DMAE. Solo se ha descrito un caso de tromboembolia arterial en ambos estudios fase 3 de OVCR. Conflictos de intereses La autora ha recibido honorarios en calidad de consultora de Bayer, Novartis, Alcon y Allergan. BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha Técnica de Eylea. Agosto de Holz FG, Roider J, Ogura Y, Korobelnik JF, Simader C, Groetzbach G, et al. VEGF Trap-Eye for macular oedema secondary to central retinal vein occlusion: 6-month results of the phase III GALILEO study. Br J Ophthalmol. 213;97: Boyer D, Heier J, Brown DM, Clark WL, Vitti R, Berliner AJ, et al. Vascular endothelial growth factor Trap-Eye for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: six-month results of the phase 3 COPERNICUS study. Ophthalmology. 212;119: Korobelnik JF, Holz FG, Roider J, Ogura Y, Simader C, Schmidt- Erfurth U, et al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema resulting from central retinal vein occlusion: one-year results of the phase 3 GALILEO Study. Ophthalmology. 214;121: Brown DM, Heier JS, Clark WL, Boyer DS, Vitti R, Berliner AJ, et al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: 1-year results from the phase 3 COPERNICUS study. Am J Ophthalmol. 213;155: e7. 6. Ogura Y, Roider J, Korobelnik JF, Holz FG, Simader C, Schmidt- Erfurth U, et al. Intravitreal aflibercept for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: -month results of the phase 3 GALILEO study. Am J Ophthalmol. 214;158: Heier JS, Clark WL, Boyer DS, Brown DM, Vitti R, Berliner AJ, et al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema due to central retinal vein occlusion: two-year results from the COPERNICUS study. Ophthalmology. 214;121: e1. 8. Varma R, Bressler NM, Suñer I, Lee P, Dolan CM, Ward J, et al. Improved vision-related function after ranibizumab for macular edema after retinal vein occlusion: results from the BRAVO and CRUISE trials. Ophthalmology. 212;119:2-.