Hipercolesterolemia: un viejo problema con nuevas evidencias. Y dudas. Juan Manuel Pérez Gómez.CS Burlada.Navarra jperezgo@cfnavarra.

Transcripción

1 Hipercolesterolemia: un viejo problema con nuevas evidencias. Y dudas. Juan Manuel Pérez Gómez.CS Burlada.Navarra jperezgo@cfnavarra.es

2 ESTUDIO INTERHEART Lancet 2004

3 Robinson JC, et al. JACC 2005;46:

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5 ESTUDIOS DE REGRESIÓN DE ATEROSCLEROSIS La aterosclerosis puede regresar JAPAN-ACS Pitavastin Atorvastatin JAMA 2006-modificado

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7 Pencina MJ, et al. N Engl J Med Apr 10;370:

8 Prioridades en la Guía Europea de Prevención Cardiovascular. 1.- Pacientes con enfermedad cardiovascular. 2.- Pacientes asintomáticos con alto riesgo: - Por tener varios factores de riesgo, que actualmente o extrapolado a los 60 años, tienen mas del 5% de riesgo de mortalidad cardiovascular. - Existencia de valores muy elevados en un factor de riesgo (LDLc>240, TA>180/110). - DM tipo 1 y Familiares próximos de: - Pacientes con enfermedad cardiovascular precoz. - Asintomáticos con muy alto riesgo cardiovascular. 4.- El resto de población.

9 Nivel de riesgo Objetivo cldl RCV Muy Alto Enfermedad CV Diabéticos con LOD o FRCV IRC (FG<60 ml/min) SCORE >10 RCV Alto Diabéticos sin LOD o FRCV SCORE 5-10 % <70 mgr/dl (o reducción del 50%) <100 mgr/dl RCV Moderado SCORE 1-5% <115 mgr/dl RCV Bajo SCORE < 1% Control otros FRCV Semfyc Adaptación de Guías Europeas de Prev Cardiovascular.

10 Percent with CHD event Rectas de regresión del riesgo 25 4S-P Secondary Prevention PROSPER-S 4S-S AFCAPS-S CARE-P HPS-P LIPID-P TNT 10 LIPID-S PROSPER-P TNT 80 CARE-S WOSCOPS-S HPS-S ASCOT-S* ASCOT-P* AFCAPS-P WOSCOPS-P Primary Prevention Simvastatin Pravastatin Lovastatin Atorvastatin S = statin treated P = placebo treated *Extrapolated to 5 years LDL-C (mg/dl)

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13 Pacientes en prevención secundaria Pacientes de muy alto riesgo Usar dosis máxima de estatina potente. Objetivo es <70 mgr/dl de LDL o y reducción del mismo de al menos el 50%. Si no se consigue, coadministrar.

14 GWG: hospitalizados con EC, más del 75% niveles de LDL-c <130 mg/dl NIVEL DE cldl BAJO-NORMAL NO ES SINÓNIMO DE BAJO RIESGO!! Sachdeva et al. AHJ 2009;157:

15 Pacientes de bajo riesgo (aunque exista hiperlipidemia no intensa) Evitar el tratamiento farmacológico. Actuar sobre la modificación de los estilos de vida Valorar el uso de estanoles vegetales.

16 Pacientes de riesgo intermedio???????????medición de arteriosclerosis subclínica.?? Si son jóvenes, además de medidas no farmacológicas, valorar estatinas. Nueva duda: a qué edad inicio el tratamiento hipolipemiante

17 Paciente diabético Tratamiento integral de todos los factores de riesgo (recordad que la DPL es el que mas carga patogénica aporta y el que mas beneficios da en su control UKPDS y Steno-2- ). Objetivo lipídico: <70 mgr/dl de LDLc o <100 mgr/dl de nohdlc. Si no consigue objetivo, coadministrar.

18 Porcentaje de la reducción de riesgo Porcentaje de reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular atribuida a cada intervención terapéutica en el estudio STENO 2 Gæde P, Pedersen O. Intensive integrated therapy of type 2 diabetes: implications for long-term prognosis. Diabetes. 2004;53:Suppl 3:S39-S47

19 Por qué los niveles de LDLc colesterol deben ser tan bajos en el paciente con DM tipo 2?

20 Incidencia, %* Diabetes como equivalente de riesgo de CC IM mortal y no mortal en sujetos con y sin diabetes mellitus de tipo Sin diabetes Diabetes 3,5 20,2 Sin IM previo 18,8 45 (n=1304) (n=890) (n=69) (n=169) Con IM previo CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio *Incidencia a 7 años de IM mortal y no mortal en sujetos no diabéticos y en diabéticos Adaptado de Haffner SM y cols. N Engl J Med. 1998;339:

21 Tasa de mortalidad, Muertes por pacientes-año La diabetes incrementa a más del doble la tasa de mortalidad en comparación con controles no diabéticos Proporción de la mortalidad global diabetes:sin diabetes Sin diabetes Diabetes (DMNID) 35 2,48:1 2,16:1 2,06: N*= (1.998/10.025) (27/61) (1.446/6.629) (119/279) (175/631) (12/24) Whitehall Study Paris Prospective Study Helsinki Policemen Study DMNID = Diabetes mellitus no insulinodependiente *Número de muertes/total de pacientes Adaptado de Balkau B y cols. Lancet. 1997;350:1680.

22 Muertes por personas-año La mortalidad cardiovascular aumenta claramente con la concentración sérica de colesterol en pacientes con diabetes 150 Sin diabetes Diabetes (n=62.448) (n=1.105) (n=75.122) (n=1.038) (n=40.090) (n=529) (n=17.604) (n=353) <180 mg/dl mg/dl mg/dl 280 mg/dl Nivel de colesterol Adaptado de Stamler J y cols. Diabetes Care. 1993;16:

23 Tasa de mortalidad, por personas-año Mortalidad por CI: reducción menos considerable en pacientes con diabetes en comparación con sujetos no diabéticos Sujetos no diabéticos Cohorte de años 70 (n=10.649) a Cohorte de años 80 (n=9.233) b 43,8% P< ,4% P=NS Pacientes con diabetes 16,6% P=NS +10,7% P=NS Varones Mujeres Varones Mujeres CI = cardiopatía isquémica a Definida en , con seguimiento hasta ; b Definida en , con seguimiento hasta Adaptado de Gu K y cols. JAMA. 1999;281:

24 Lípidos, Diabetes y Riesgo Cardiovascular (mecanismos) Escasa alteración cuantitativa de lípidos. Importantes cambios cualitativos en lípidos. Arteriosclerosis mas intensa, precoz y extensa. Placas ateromatosas mas inestables, con mayor tendencia a romperse y dar lugar a trombosis. Mayor calcificación de las placas. Gran disfunción endotelial. Tendencia a ser hiperabsovedores de colesterol a nivel intestinal. Asociación muy frecuente con otros factores de riesgo cardiovascular (menos vulnerables al tratamiento).

25 Los niveles normales de C-LDL en pacientes con diabetes pueden ser engañosos Las partículas de C-LDL, pequeñas y densas, son más aterógenas Sin diabetes Partículas de LDL Diabetes Partículas de LDL Apolipoproteína B C-LDL Nivel normal de C-LDL Nivel normal de C-LDL, aunque: Número de partículas LDL Concentración de apolipoproteína B Menor Riesgo de CC Mayor Adaptado de Chahil TJ y cols. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35: ; Walldius G, Jungner I. Eur Heart J. 2005;26:

26 Y entonces qué hacemos? Cuál debe ser nuestra estrategia?

27 1º Conocer el nivel de LDLc. 2º Conocer el nivel de riesgo del paciente, y por tanto el objetivo del mismo. 3º Si procede, pautar la estatina adecuada y a la dosis pertinente. Teniendo en cuenta las particularidades del paciente: polifarmacia, función renal,.. Confirmar resultados a los 2 meses. 5º.

28 LOVASTATINA SI (3A4) 40 SIMVASTATINA SI (3A4) 48 PRAVASTATINA NO 34 FLUVASTATINA SI (2C9) 38 ATORVASTATINA SI (3A4) 54 ROSUVASTATINA NO 62 PITAVASTATINA NO 50

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31 Tomado de Stein et al. Eur Heart J 2001;3(Suppl E):E11-E16 24 Tomado de Knopp RH. N Eng J Med 25 CURVA DOSIS-RESPUESTA CON ESTATINAS Efecto del tratamiento con estatinas sobre el c-ldl: Regla del 6-6% -6% Sólo 3-4% cuando -6% duplicamos a altas Dosis. Estatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg TITULACIÓN EN TRES PASOS % Reducción de colesterol LDL

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33 Actitud ante un paciente de muy alto riesgo cardiovascular LDLc de partida (mgr/dl) < >130 Estatina Estatina Estatina ds moderada ds alta ds máxima vs coadministrar Repetir LDLc a los 2 meses (Pacientes ya tratado) < >90 Estatina ds máxima y/o mas potente Coadministrar

34 IHD NO IHD DM NO DM LDL < 40 LDL LDL Alcohol-dependiente No alcohol-dependiente Edad > 75 Edad <- 75 Todo Ratio riesgo con terapia de estatinas Mortalidad anual (%) Bajar demasiado el LDLc no será perjudicial? Análisis por subgrupos Mortalidad según cldl Peor supervivencia Mejor supervivencia No Estatina Estatina cldl basal (mg/dl) Leeper NJ, et al. Circulation. 2007; 116:613-8.

35 Y qué coadministramos? Reforzamos medidas no farmacológicas. Fibratos. Resinas de intercambio. Acido nicotínico. Estanoles vegetales. Ezetimiba. Acidos omega-3

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37 Y qué coadministramos? Fibratos. Resinas de intercambio. Estanoles vegetales. Acido nicotínico. Acidos Omega-3 Ezetimiba.

38 Las estatinas sólo inhiben la producción de colesterol Estatinas Síntesis hepática* 1000 mg/día Colesterol de la dieta ~300 mg/día 700 mg/día Tejidos extrahepáticos Colesterol biliar ~1000 mg/día Absorción Intestino Resinas Ezetimiba Estanoles Excreción Las cifras (mg/día) reflejan una dieta occidental típica *y tejidos extrahepáticos Adaptado de Champe PC, Harvey RA. En: Biochemistry. 2ª ed. Filadelfia: Lippincott Raven; 1994: , ; Glew RH. En: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5ª ed. Nueva York: Wiley-Liss, 2002: ; Rader DJ, Hobbs HH. En: Kasper DL y cols., eds. Harrison: Principios de Medicina Interna. 16ª ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2005: ; Shepherd J. Eur Heart J Supl. 2001;3(supl. E):E2 E5; Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11: ; Hopfer U. En: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5ª ed. Nueva York: Wiley-Liss, 2002:

39 Pluses de coadministrar ezetimiba Tratamiento integral por afectar a todas las vías metabólicas del colesterol. Eficacia contrastada en la reducción de cldl. Seguridad. Comodidad-adherencia si lo usamos en combinación fija. Especialmente útil en pacientes hiperabsorvedores: prevención secundaria hiporrespondedores y diabéticos.

40 Efectos sobre LDLc de la coadministración EST+EZT

41 Uso de EZETIMIBE Claras evidencias en mejoría de parámetros bioquímicos (LDL colesterol) Pero, Y los parámetros clínicos?

42 IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin Monotherapy in High-Risk Subjects Presenting With Acute Coronary Syndrome

43 Patient Population Inclusion Criteria: Hospitalization for STEMI, NSTEMI/UA < 10 days Age 50 years, and 1 high-risk feature: New ST chg, + troponin, DM, prior MI, PAD, cerebrovasc, prior CABG > 3 years, multivessel CAD LDL-C mg/dl ( mg/dl if prior lipid-lowering Rx) Major Exclusion Criteria: CABG for treatment of qualifying ACS Current statin Rx more potent than simva 40mg Creat Cl < 30mL/min, active liver disease

44 Study Design Patients stabilized post ACS 10 days: LDL-C *mg/dL (or **mg/dL if prior lipid-lowering Rx) *3.2mM **2.6mM N=18,144 Standard Medical & Interventional Therapy Simvastatin 40 mg Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79 (adapted per FDA label 2011) Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg Follow-up Visit Day 30, every 4 months 90% power to detect ~9% difference Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events) Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA, coronary revascularization ( 30 days after randomization), or stroke Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

45 LDL-C and Lipid Changes 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva EZ/Simva Δ in mg/dl Median Time avg 69.5 vs mg/dl

46 Primary Endpoint ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 events NNT= 50 EZ/Simva 32.7% 2572 events 7-year event rates

47 Individual Cardiovascular Endpoints and CVD/MI/Stroke HR Simva* EZ/Simva* p-value All-cause death CVD CHD MI Stroke Ischemic stroke Cor revasc 30d UA CVD/MI/stroke Ezetimibe/Simva Better Simva Better *7-year event rates (%)

48 CV Death, Non-fatal MI, or Non-fatal Stroke HR 0.90 CI (0.84, 0.97) p=0.003 NNT= 56 Simva 22.2% 1704 events EZ/Simva 20.4% 1544 events 7-year event rates

49 Major Pre-specified Subgroups Simva EZ/Simva Male Female Age < 65 years Age 65 years No diabetes Diabetes Prior LLT No prior LLT LDL-C > 95 mg/dl LDL-C 95 mg/dl * Ezetimibe/Simva Better Simva Better 7-year event rates *p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05

50 IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimibe vs. Statin Benefit IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376:

51 Safety ITT No statistically significant differences in cancer or muscle- or gallbladder-related events Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT and/or AST 3x ULN Cholecystectomy Gallbladder-related AEs Rhabdomyolysis* Myopathy* Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* Cancer* (7-yr KM %) * Adjudicated by Clinical Events Committee % = n/n for the trial duration

52 Conclusiones IMPROVE-IT: Primer ensayo que demuestra beneficio clínico al añadir un hipolipemiante no estatínico -ezetimibe- al tratamiento con estatinas. Ezetimibe al reducir cldl, reduce el número de eventos cardiovasculares Cuanto mas bajo, mejor (cldl) ( LDL-C 53 vs. 70 mg/dl) Ezetimibe confirma que su uso es seguro Se reafirma la hipótesis del cldl que liga cldl a la presencia de eventos cardiovasculares Los resultados del estudio deberían ser considerados en futuras guías (americanas)

53 Si seguimos haciendo lo que hacemos, seguiremos consiguiendo lo conseguido hasta ahora. Perogrullo

54 Mortalidad por cardiopatía isquémica por habitantes/año USA España

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58 Patients Experiencing Major CHD Events (%) Riesgo residual EC en ensayos con estatinas Eventos coronarios ocurren en pacientes tratados con estatinas 28.0 Placebo Estatinas S 1 LIPID 2 CARE 3 HPS 4 WOSCOPS 5 AFCAPS/ TexCAPS 6 N , LDL -35% -25% -28% -29% -26% -25% Secundaria Alto riesgo Primaria 1. 4S Group. Lancet. 1994;344: ; 2. LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; 3. Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335: ; 4. HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; 5. Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333: ; 6. Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:

59 Reducción (%) del riesgo total calculado de episodios de ECV EL tratamiento hipolipemiante redujo más del 70% del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes* Lípidos HbA 1c Presión arterial sistólica ECV= Enfermedad cardiovascular *Análisis de los datos del estudio Steno-2 basados en el cálculo del riesgo del United Kingdom Prospective Diabetes Study Adaptado de Gaede P, Pedersen O. Diabetes. 2004;53 (supl. 3):S39 S47.

60 Tasa de eventos importantes de CC, % de pacientes Reducción del riesgo de CC* en ensayos de pacientes diabéticos tratados con estatinas % (P<0,001) 4S (n=483) CC= Cardiopatía Coronaria IM= Infarto del miacardio Estatina frente a Placebo: prevención secundaria 25% (P=0,05) CARE (n=586) 19% (P=NS) LIPID (n=1.077) Estatina Placebo 22% (P<0.0001) HPS (n=5.963) 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE = Cholesterol and Recurrent Events; LIPID = Long-Term Interventions with Pravastatin in Ischemic Disease; HPS = Heart Protection Study; ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm; CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; TNT = Treating to New Targets *Reducciones del riesgo relativo calculadas para un objetivo combinado de CC e IM no mortal en todos los estudios excepto en CARDS, en el que se evaluó la combinación de episodios importantes de CC, angina inestable y parada cardíaca no mortal, y en TNT, donde se evaluó la muerte de origen coronario, el IM no relacionado con ningún procedimiento, la parada cardíaca recuperada y el ictus mortal/no mortal Adaptado de Chahil TJ, Ginsberg HN. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35: , vii viii. Estatina frente a Placebo: prevención primaria 16% (P=NS) ASCOT-LLA (n=2.532) 37% (P=0,001) CARDS (n=2.838) Estatina en dosis alta frente a dosis baja: prevención secundaria Estatina en dosis alta Estatina en dosis baja 25% (P=0,026) TNT (n=1.501)