Fármacos inmunoreguladores! ! FARMACOS INMUNOREGULADORES! Respuesta inmune adaptativa! Respuesta inmune!

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1 Fármacos inmunoreguladores FARMACOS INMUNOREGULADORES Inmunosupresores Deprimen el sistema inmune Trasplantes Enfermedades autoinmunes Inmunoestimuladores Activan el sistema inmune Respuesta inmune Misión: reconocer a los elementos extraños al organismo para posteriormente eliminarlos Inmunidad innata actúa desde que el agente extraño fagocitos, NK, CPA traspasa la barrera mucocutánea Inmunidad adquirida genera receptores antigénicos distintos linfocitos T y B con un alto grado de variabilidad Funcionan de manera sinérgica y coordinada Respuesta inmune adaptativa RESPUESTA HUMORAL RESPUESTA CELULAR -Responde a gran variedad de antígenos de forma específica. -Discrimina entre moléculas propias y extrañas. -Conserva memoria inmunológica de los antígenos que ha reconocido. Rang y col. Farmacología. 5ª ed

2 Elementos celulares de la respuesta inmunitaria Células específicas del antígeno -Linfocitos T: son los mediadores de la inmunidad celular. - Linfocitos T-CD8 o citolíticos - Linfocitos T-CD4 o cooperadores, productores de citoquinas -Linfocitos B: son los mediadores de la inmunidad humoral, mediante la producción de anticuerpos. Poseen receptores para el antígeno: inmunoglobulinas de superficie. Elementos celulares de la respuesta inmunitaria Células no específicas del antígeno -Células NK (citotóxicas naturales o natural killer): tienen funciones citolíticas. -Sistema monocito-macrófago: tienen funciones fagocíticas. - Células dendríticas (células de Langerhans): presentadoras de antígenos a los linfocitos T-CD4. - Leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos y basófilos): tienen funciones fagocíticas. Activación de linfocitos T Se caracterizan por contener el receptor antigénico de la célula T (TCR). El TCR está compuesto por dos cadenas " y # que reconocen el antígeno unido al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y un complejo CD3 que transmite al interior del linfocito la señal de reconocimiento del antígeno.

3 Fármacos inmunosupresores Dado el papel central de los linfocitos T en la regulación de la respuesta inmunitaria, la mayor parte de los agentes empleados están dirigidos contra estas células. Indicaciones terapéuticas - Enfermedades autoinmunes. Artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades hematológicas autoinmunes, psoriasis. - Trasplante de órganos. La introducción de la ciclosporina en los años ochenta representó un cambio sustancial que permitió la actual expansión de los programas de trasplante. Fármacos inmunosupresores Fijadores de proteínas citosólicas (inmunofilinas) Antimetabolitos Anticuerpos Glucocorticoides Afectan especialmente a la fase de inducción Fármacos inmunosupresores Fijadores de proteínas citosólicas (inmunofilinas) - Inhibidores de calcineurina Ciclosporina Tacrólimo - Inhibidores de mtor Sirólimo Everólimo Fármacos que se fijan a las proteínas intracelulares inmunofilinas - Ciclofilina para la ciclosporina A - FKBP (FK binding protein) para tacrólimo, sirólimo (rapamicina) y everólimo La unión del fármaco con su inmunofilina crea un complejo que interacciona con su respectiva diana molecular: - Calcineurina para ciclosporina A y tacrólimo. - mtor (mammalian target of rapamycin) para sirólimo y everólimo

4 Inhibidores de calcineurina Ciclosporina: mecanismo de acción Ciclosporina A (CyA) (Tolypocladium inflatum) Péptido cíclico de 11 aa Uso desde 1983 Estructura muy lipofílica penetra el los linfocitos T soluble en solventes orgánicos y lípidos Fijación a inmunofilinas citoplasmáticas de linfocitos competentes (tras unión con MHC) Ca 2+ CAM P Ciclofilina A Ciclosporina A Calcineurina (fosfatasa) NFATc NFATc -P IL-2, otras citoquinas NFATc: factor de regulación nuclear c Fijadores de proteínas citosólicas Tacrolimus: mecanismo de acción Tacrolimus (FK506) (Streptomyces tsukuabensis) Macrólido veces más potente que ciclosporina Usado desde 1994 Estructura muy lipofílica insoluble en agua Similar al de ciclosporina Ca 2+ CAM P FK binding protein (FKBP12) Calcineurina (fosfatasa) NFATc Tacrolimus NFATc -P IL-2, otras citoquinas NFATc: factor de regulación nuclear c

5 Ciclosporina y tacrolimus: aspectos farmacocinéticos Administración oral (i.v.) Absorción gran variabilidad interindividual (sustratos de glicoproteína P g.i.) Amplia distribución a tejidos Paso de BHE y placenta Lipoproteínas Distribución entre células sanguíneas y plasma (ciclosporina) 99% unión a proteínas albúmina, "-glucoproteína (tacrolimus) Biodisponibilidad limitada primer paso por CYP3A4 Intenso metabolismo metabolitos activos enfermedad hepática Excreción biliar Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed. Ciclosporina y tacrolimus: efectos adversos Ciclosporina y tacrolimus: efectos adversos No son mielodepresores, ni retrasan el crecimiento óseo Pero: Nefrotoxicidad (dependiente de dosis) 25-40%; generalmente reversible Hipertensión 50%; mayor gravedad con ciclosporina diuréticos, beta-bloqueantes Síntomas neurológicos Temblor, parestesias, cefalea $ de secreción de insulina cuadro diabético Hepatotoxicidad Hipertricosis (20%), hiperplasia gingival (ciclosporina) Linfomas y alteraciones linfoproliferativas (1,5%) Embarazo Retraso de CIU, prematuridad, preeclampsia Rango terapéutico estrecho + variabilidad interindividual MONITORIZACION

6 Ciclosporina y tacrolimus: interacciones Ciclosporina y tacrolimus: indicaciones terapéuticas Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed. Generalmente, en combinación con otros inmunosupresores Transplantes de órganos prevención del rechazo Transplantes de médula ósea evitar enfermedad injerto contra huésped Enfermedades autoinmunes. uveítis. síndrome nefrótico. psoriasis. enfermedad inflamatoria intestinal fármacos alternativos Fármacos inmunosupresores Inhibidores de mtor Fijadores de proteínas citosólicas (inmunofilinas) - Inhibidores de calcineurina Ciclosporina Tacrólimo - Inhibidores de mtor Sirólimo Everólimo Sirólimo (rapamicina) (Streptomyces higroscopicus) Everólimo derivado semisintético Macrólidos Uso desde 2000 Estructura muy lipofílica soluble en solventes orgánicos y lípidos Sirolimus

7 Inhibidores de mtor: mecanismo de acción IL-2, otras citoquinas Y FK binding protein (FKBP12) PI3K Sirólimo Akt/PKB mtor Proteínas ribosómicas (traducción) Proliferación celular PI3K: fosfatidil-inositol-3-kinasa; Akt/PKB: proteina kinasa B (serina/treonina kinasa) Inhibidores de mtor: efectos farmacológicos Inhibidores de mtor: aspectos farmacocinéticos Similares a tacrólimo Células inmunológicas: No afectan a la transcripción génica de citoquinas Impiden la proliferación de linfocitos T dependiente o independiente de Ca2+ Interfieren con las fase G1 a S $ la síntesis de Ac por linfocitos B no inmunológicas: Células $ producción de factores de crecimiento (fibroblastos, endotelio, hepatocitos) Administración oral (i.v.) Absorción gran variabilidad interindividual (sustratos de glicoproteína P g.i.) Amplia distribución a tejidos; Paso de BHE y placenta Distribución entre células sanguíneas y plasma (alta unión a proteínas) Biodisponibilidad limitada primer paso por CYP3A4 Intenso metabolismo hepático CYP3A4 y CYP3A9 metabolitos inactivos enfermedad hepática Excreción biliar y orina (2%) Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.

8 Inhibidores de mtor: efectos adversos Hipertrigliceridemia (51%) pravastatina Hipercolesterolemia (44%) gemfibrozilo Alteraciones hematológicas: Trombocitopenia (37%) Leucopenia (39%) Hepatotoxicidad, ototoxicidad, reacciones cutáneas MONITORIZACION Inhibidores de mtor Interacciones: Interacciones similares a inhibidores de calcineurina Biodisponibilidad aumentada por ciclosporina Indicaciones terapéuticas: Prevención de rechazo en transplante. renal (sirólimo, everólimo) combinación inicial con ciclosporina y glucocorticoides. cardiaco (everólimo) Prevención de restenosis ( stent coronario)? Fármacos inmunosupresores Antimetabolitos Fijadores de proteínas citosólicas (inmunofilinas) Antimetabolitos Anticuerpos Glucocorticoides Interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos menos selectivos que fijadores de inmunofilinas Azatioprina (profármaco de 6-mercaptopurina) Análogo de purinas hipoxantina-guanina- fosforribosiltransferasa (HGFRT) 6-mercaptopurina Ácido tioinosínico SH $ síntesis de adenina y guanina $ síntesis de ADN Inhibición de la proliferación de linfocitos T y B activados por IL-2

9 Aspectos farmacocinéticos: Administración oral Biodisponibilidad (85-90%) Metabolismo por Azatioprina desulfuración metilación oxidación por XO ( alopurinol) Excreción parcial por orina insuficiencia renal Efectos adversos: Mielodepresión Hepatitis Indicaciones terapéuticas: Prevención del rechazo en transplante de órganos Enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, LES, anemias hemolíticas) Antimetabolitos Micofenolato de mofetilo (profármaco de ácido micofenólico) ácido micofenólico inosina-monofosfato- deshidrogenasa (IMPDH) síntesis de novo de ribonucleótidos de guanina Formación de GMP, GTP, dgtp Aspectos farmacocinéticos: Micofenolato de mofetilo Administración oral rápida y completa (i.v.) Hidrólis rápida a ácido micofenólico Unión a proteínas ~ 97% (desplazamiento por salicilato, furosemida) Metabolismo por glucuronación Eliminación renal (90%) + biliar Efectos adversos: Efectos gastrointestinales Mielodepresión Indicaciones terapéuticas: Prevención y tratamiento del rechazo en transplante de órganos (en asociación) Metotrexato Otros inmunosupresores (citostáticos) Antimetabolito Ciclofosfamida: Agente alquilante Mitoxantrona: Antibiótico antraciclínico

10 Fármacos inmunosupresores Fijadores de proteínas citosólicas (inmunofilinas) Antimetabolitos Anticuerpos Glucocorticoides Muy selectivos Anticuerpos Anticuerpos policlonales Producidos por clones múltiples de linfocitos B Inmunoglobulina antitimocítica lisis de linfocitos T mediada por complemento Reacciones adversas por. inmunogenicidad fiebre, escalofríos, urticaria, enfermedad del suero. inmunodepresión infecciones, neoplasias En prevención y tratamiento de rechazo postransplante Anticuerpos monoclonales Anticuerpos Producidos por clones únicos de linfocitos B reconocen un único epítopo Muronomab CD3 (OKT3) i.v. CD3 presente en todos los linfocitos T necesario para la activación Basiliximab, daclizumab i.v. Cadena " de receptores de IL-2 (anti-cd25) Alemtuzumab Proteína CD52 CD4 CD3 Y TCR ACTIVACION MHC +Ag &% #% IL-2R "%

11 Anticuerpos monoclonales Efectos adversos Inmunogenicidad muronamab (murino) >> basiliximab (quimérico) > daclizumab (humanizado) Síndrome de liberación de citoquinas (dosis inicial), neurotoxicidad. Indicaciones terapéuticas Tratamiento de rechazo (muronamab de elección) : Prevención de rechazo agudo (basilixumab, daclizumab) en combinación con otros fármacos Otros inmunosupresores Infliximab y etanercept: bloqueantes del TNF", citoquina producida por los monocitos y macrófagos. Usos clínicos: artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Anakinra: antagonista de los receptores para IL-1. Bloquea al producción de IL-6 e IL-8. Usos clínicos: artritis reumatoride y enfermedades inflamatorias granulomatosas de intestino y pulmón. Fármacos inmunosupresores Fijadores de proteínas citosólicas (inmunofilinas) Antimetabolitos Anticuerpos monoclonales Glucocorticoides

12 Glucocorticoides Prednisona, prednisolona $ citoquinas, apoptosis Prevención y rechazo de transplantes Enfermedades autoinmunes Rang y col. Farmacología. 5ª ed Fármacos inmunoestimuladores e inmunomoduladores Inmunosupresión en trasplante de órganos. Doble terapia. Inhibidor de calcineurina + esteroides. Triple terapia. Inhibidor de calcineurina + esteroides + antimetabolito. Cuádruple terapia. Inhibidor de calcineurina + esteroides + antimetabolito + agente antilinfocitario o anti-interleuquina-2. Se utilizan para tratar estados de inmunodeficiencia como: - SIDA - Enfermedades infecciosas crónicas - Cáncer

13 Citoquinas Table 52-1 Selected Cytokine Effects in the Immune Response Interleukin-1 (IL-1) Stimulation of early bone marrow stem cells and lymphocyte precursors Interleukin-2 (IL-2) T cell proliferation and generation of cytolytic "killer'' cells Interleukin-3 (IL-3) Proliferation of bone marrow lineage cells, B and T cells Interleukin-4 (IL-4) Activation of B and T cells and macrophages Interleukin-5 (IL-5) Generation of eosinophils by bone marrow Interleukin-6 (IL-6) Proliferation of bone marrow and plasma cells Interleukin-7 (IL-7) Stimulation B and T cells; synergistic with IL-2 Interleukin-8 (IL-8) Chemotactic for neutrophils, B and T cells Interleukin-9 (IL-9) Proliferation of mast cells Interleukin-10 (IL-10) Inhibition of T cells Interleukin-11 (IL-11) Synergistic with IL-3 Interleukin-12 (IL-12) Synergistic with IL-2 Alpha interferon Activation of macrophages, T lymphocytes and natural killer cell activity Interferon-g (IFN- ) Activation of macrophages and T cells, enhanced MHC expression Granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) Bone marrow proliferation and activation of antigen-presenting cells Tumor necrosis factor (TNF ", # ) Cytotoxic effect on tumor cells; stimulation of inflammation Citoquinas (recombinantes) Factores estimulantes de colonias (G-CSF, GM-CSF) estimulan serie blanca (neutrófilos) Interleukina-2 o aldisleukina Interferones: tipo I (", #) y tipo II (& ) % modifican el metabolismo celular facilitando la producción de sustancias antivirales y antineoplásicas Efectos adversos: Fiebre, escalofríos, eritema (hipersensibilidad) Enfermedades autoinmunes (interferones tipo I) lupus, tiroiditis Citoquinas (recombinantes) Indicaciones: Carcinoma renal (IL-2) Enfermos neutropénicos (G-CSF) Neoplasia: leucemias, linfomas (IFN-") Hepatitis B y C (IFN-") Esclerosis múltiple (IFN-#) Granulomatosis de Wegener (IFN-&) Inmunoglobulinas - Purificación a partir de plasma humano obtenido de varios donantes con elevados títulos de Ac frente a a patógenos bacterianos, micóticos o virales comunes. - Aplicaciones terapéuticas: diversos estados de inmuno-deficiencia (agammaglobulinemia, inmunodefiencia tumoral primaria); cuadros hematológicos (púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica autoinmunitaria), enfermedades infecciosas (sarampión y hepatitis). - Reacciones adversas: anafilaxia

14 Inmunoestimulantes sintéticos Levamisol - Antihelmíntico que estimula los precursores de linfocitos T y restablece las funciones de los linfocitos T cuando están deprimidas. - Utilidad clínica (débil e inconstante): enfermedad de Hodgkin, artritis reumatoide, quimioterapia coadyuvante del cáncer colorrectal, infecciones víricas y bacterianas crónicas y recurrentes. Coadyuvantes naturales Productos bacterianos (Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y muramil dipéptido) - Mecanismo de acción: estimulan el procesamiento y presentación de los Ag por los macrófagos - Aplicaciones terapéuticas: cáncer vesical, melanoma metastásico - Efectos adversos: hipersensibilidad y shock, escalofríos, fiebre, malestar general - Reacciones adversas: sabor metálico, náuseas y nerviosismo