MEDICINA INTERNA E DERMATOLOGIA. Sindromes Autoinflamatorios. Dr. Juan Honeyman
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- Héctor Fernando Olivera Godoy
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1 MEDICINA INTERNA E DERMATOLOGIA Sindromes Autoinflamatorios Dr. Juan Honeyman
2 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS 1.- Fiebres recurrentes o fluctuantes e inflamación localizada (fiebres periódicas) 2.- Son de base genética con receptores intracelulares para las señales de riesgo infecciosas y no infecciosas 3.- Sin signos de enfermedad autoinmune: No tienen un nivel significativo de auto anticuerpos o de células T autoreactivas. 4.- Resultan de una exacerbación de la regulación de la respuesta inmune innata. 1.- Ryan JG, Goldbach-Mansky R. Curr Opin Rheumatol. 2008;20(1): McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Cell 1999; 97:
3 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS Patogenia 1.- Desorden en el procesamiento de la interleukina IL Alteración del factor nuclear de transcripción Kappa-B 3.- Existencia de un posible defecto en la apoptosis celular. 4.- Incremento de pirina y criopirina los cuales regulan la inflamación Rol de la Criopirina 1.- Papel fundamental en la inmunidad innata Permite identificar numerosas señales de riesgo: Bacterias, toxinas, cristales de urato monsódico (liberados por las células necróticas) y cristales deshidratados de pirofosfato. 2.- Secreción de IL-1β estimula la aparición de síndromes asociados a la criopirina (su inhibición mejora los cuadros). 3.- Cristales de urato monosódico estimulan la secreción de la IL-1β, lo cual agrega a la gota al espectro de este síndrome. Ryan JG, Goldbach-Mansky R.Curr Opin Rheumatol. 2008;20(1): Hull KM, Shoham N, Chae JJ, et al. Curr Opin Rheumatol 2003; 15:61-69.
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5 ENFERMEDAD AUTOINFLAMATORIA Las proteínas con N terminal del Dominio de las pirinas regulan la inflamación INHIBEN Pirina/mareostrina inhibidores Ej: Fiebre familiar mediterranea B30.2 Caja B CC Pirina nativa Complejo inflamatorio Dominio pirinas PYD PYD ASC PYD CARD NATCH ESTIMULAN Aumento de criopirinas Ej: S asociados a criopirinas LRR Criopirina/NALDP3 CARD P20 P10 Caspasa-1 Procesamiento de IL-1β APOPTOSIS INFLAMACION - FIEBRE Modulación NF-kB
6 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS 1.- Fiebre Mediterranea familiar - Episodios febriles que duran 1 a 3 días asociados a dolor abdominal, pleuresía, monoartritis y/o eritema erisipeloide del talón. - En periodos intercrisis se sienten bien pero persisten algunos parámetros alterados - Se complican frecuentemente con amiloidosis. Autosómica recesiva. Gen: MEFV (16p/13) Proteina responsable: Pirina/marenostrina Más frecuentes en Judíos, Armenios y Turcos.(poblaciones mediterráneas). Tratamiento -Colchicina: (diaria) Previene amiloidosis y disminuye el número de crisis. -En estudio : -Ac monoclonales (Anti TNF, anti ril-1) Rash eritematoso en el talón (eritema erisipeloide).
7 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS 2.- Hiperinmunoglobulinemia D con S. febril períódico Crisis febriles se inician en el primer año de vida. Duran 3 a 7 días. Desencadenadas por las vacunas (ocasional). Amiloidosis es extremadamente rara. Síntomas asociados Cefalea Linfoadenopatía cervical prominente Rash maculopapular difuso Aumento de reactantes de fase aguda Dolor abdominal, diarrea Poliartralgias o poliartritis Aftas orales Aumento IgD e IgA - Autosómica recesiva. Gen : MVK (12q24). Proteína: mevalonato quinasa - Acción metabolismo colesterol, Vit D, ácidos biliares, Hormonas esteroidales. Tratamiento En estudio : Estatinas (Montelukast ) y Ac monoclonales (Anti TNF, anti ril-1)
8 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS 3.- Sindrome periódico asociado al receptor TNF (TRAPS) -Fiebre: Episodios febriles que aparecen en la niñez o adolescencia. Crisis febriles son heterogéneas duran 2 días a semanas o incluso hay fiebre fluctuante permanente. - Dolor abdominal, Serosistis (peritonitis, pleuresía) - Artralgias y/o artritis de grandes articulaciones, - Edema periorbital unilateral, fotofobia - Eritema migratorio - Amiloidosis (10%) Autosómico dominante Gene: TNFRSF1A (12p13). Proteína r-tnf1 Primeros casos: fiebre familiar Hiberniana (escoceses e irlandeses) Tratamiento No responden a colchicina si a corticoides dosis altas y anti TNF (etanercept).
9 Sindrome periódico asociado al receptor TNF (TRAPS) Alvarez-Lobos M y cols. J.Rev Med Chile, :
10 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS 4.- Artritis piogénica esteril con Pioderma gangrenoso y Acné Acné quístico severo, pioderma gangrenoso, artritis Duración del cuadro : semanas o meses Tratamiento: Corticoides, Anticuerpos. Anti TNF, anti ril-1 Autosómica dominante Gen: CD2BP1(15q24) Proteína-1 ligante de CD2 5.- Sindromes asociados a criopirinas Genes: mutación CIAS1/NALP3/PYPAF1 (1q44) Proteínas: Criopirina/NAL/P3//PYPAF1 - S. autoinflamatorio familiar por frio - Sindrome Mukle-Wells - Enf. Inflamatoria neonatal multisistémica McDermotta MF; Aksentijevichb I. Curr Opin AllergyClin Immunol 20022(6):
11 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS 5.- Sindromes asociados a criopirinas a) S. autoinflamatorio familiar por frio y urticaria familiar a frigori FCAS Autosómico dominante. Clínica: Urticaria inducida por frío, artralgias y conjuntivitis. Duración: Hasta 1 día. c) Sindrome Mukle-Wells: Autosómico dominante. Clínica: Urticaria, sordera, conjuntivitis y artritis Duración: varios días o continuo. d) Enfermedad Inflamatoria neonatal multisistémica Herencia: La mayoría de novo Clínica: Urticaria, hiperplasia epifisial, meningitis, sordera, retardo mental Duración: Permanente Tratamiento: Anticuerpos monoclonales anti receptor IL-1
12 Sindromes asociados a criopirinas Mutaciones de Genes CIAS1/NALP3/PYPAF1 (1q44) Todas se han encontrado en el exon 3 del gene Activación de la IL-β mediada por la crioprina /NALP3 inflamasomal Kastner, D. L. Hematology 2005;2005:74-81
13 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS 6.- Enfermedades granulomatosas Inflamación crónica granulomatosa de articulaciones, ojos y piel. Ocasionalmente compromiso de pulmón. Tratamiento: Corticoides. En estudio Anti TNF Incluye Artritis pediátrica granulomatosa, S. de Blau, Sarcoidosis precoz. Enfermedad de Crohn. Sarcoidosis Autosómica dominante / de novo. Genes: NOD2/ CARD15 que codifican NOD2 Enfermedad de Crohn y S. de Blau NOD2(16q12) Proteína de dominio-2 de unión con el nucleotido de oligomerización (NOD2)
14 ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS 7.- Gota aguda /Pseudogota Artritis aguda. Eritema. Ortejo mayor, rodilla, talón (gota). Pseudo gota: articulaciones altas de las extremidades. Duración del episodio: 1-3 días Proteina involucrada: cristales de criopirina nativa Tratamiento AINES, corticoides,colchicina. En estudio anti ril Enfermedad de Crohn (ileal) Genes: Variantes NOD2/ CARD15 que codifican NOD2 Inflamación granulomatosa del tracto gastrointestinal Duración : Inflamación crónica. Tratamiento Citostáticos, Monoclonales: anti TNF, anti integrina α-4(natalizumab) 1.- McDermott MF y cols.cell 1999; 97: Hull KM y cols. Curr Opin Rheumatol 2003; 15:61-69.
15 ENFERMEDAD AUTOINFLAMATORIA INMUNIDAD INNATA EN ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS (Artritis reumatoide, dermatomiositis, lupus eritematoso sistémico) LES y desregulación de la inmunidad innata 1.- Señales anormales de los receptores Toll son en la producción de interferón.(1) 2.- Hidroxicloroquina, puede inhibir algunos receptores Toll.(2) 3.- Anticuerpos Ro 52/SSA (LES y el síndrome de Sjögren tienen como blanco la molécula TRIM21 de estructura similar a la pirina.(3) 1.- Marshak-Rothstein A. Nat Rev Immunol 2006; 6: Lafyatis R y cols. Arthritis Rheum 2006; 54: Ottosson L y cols. Mol Immunol 2006; 43:
16 ENFERMEDAD AUTOINFLAMATORIA MANIFESTACIONES CUTÁNEAS Frecuentes: Urticaria Raras :Son mas severas Artritis piogénica esteril con pioderma gangrenoso y acné. Nuevas patologías propuestas Enfermedad de Bechet Sarcoidosis Artritis psoriásica. Todas estas afecciones son causadas o estan asociadas a alteracionesde genes que regulan la inmunidad innata y tienen como rasgo común la activación de neutrófilos y monocitos/macrófagos. Kanazawa N, Furukawa F. J Dermatol Sep;34(9):601-18
17 BIOLOGICOS: ANTICUERPOS MONOCLONALES Rata Imab Anticuerpo Quimérico Segmentos de rata y humano Umab Anticuerpo Humanizado Aminoácidos individuales en matriz humana derivado de murino Anticuerpo Humano Secuencia humana Generada en rata Cept Proteína de fusión Unión a la fracción constante de la inmunoglobulina Anti TNF Infliximab (Remicade) Anti CD20(LB) (Rituximab). (RituxanR) Anti TNF Etanercept (Enbrel R) Anti r-lfa-3 Alefacept (Amevive R) Krueger JG. J Am Acad Dermatol 2002; 46 : 1-23 Anti CD25 (Daclizumab) Anti TNF(Adalimumab) Anti r-lfa-1 (Efalizumab,RaptivaR ) Anti IL- 6 (Tocilizumab)
18 TRATAMIENTO CON ANTICUERPOS MONOCLONALES Indicacion: Casos severos. 1.- En los casos en los cuales es el TNF el responsable del cuadro los anti TNF han demostrado ser eficaces. (Infliximab) 2.- Anticuerpos anti interleuquinas IL- 1β y IL-6 (mediador de la inflamación por la IL-1). En las patologías en las cuales la IL-1β es la responsable del cuadro. - Anti IL-1 ( Anakinra): Dosis de 1.6 mg/kg diarios con buenos resultados. En ocasiones se requieren dosis mayores. (1) - Anti IL-6. En pacientes con syndromes asociados a las criopirinas existe un aumento de IL-6. En estos casos se ha empleado un anticuerpo humanizado anti receptor de IL-6 (Tocilizumab) con buenos resultados. [2] 1.- Goldbach-Mansky R, y cols. Arthritis Rheum 2007; 56: , author reply Matsubara T y cols. Arthritis Rheum 2006; 54:
19 Tierra del Fuego
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