INMUNOSUPRESION EN EL TRANSPLANTE RENAL PEDIATRICO

Transcripción

1 030 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1) Dr. Horacio A. Repetto INMUNOSUPRESION EN EL TRANSPLANTE RENAL PEDIATRICO Esta revisión intenta actualizar la conducta en el uso de inmunosupresores en el Tx renal en niños, hecho difícil debido a la velocidad de aparición de nuevas drogas generalmente poco estudiadas en la edad pediátrica, y sobre las que existen experiencias de mejores resultados en el corto plazo sin datos sobre los riesgos de efectos indeseados alejados. Una clasificación basada en el mecanismo del efecto inmunosupresor permite elegir más racionalmente la terapéutica. Recientemente fue publicada (1) la que se muestra modificada en la pagína siguiente como Esquema simplificado de respuesta inmune y sitios de acción de inmunosupresores. En pediatría sólo se utilizan de rutina los grupos de drogas micromoleculares y de proteínas. Las terapéuticas físicas no se usan en la inmunosupresión de base y los oligonucleótidos (péptidos) se encuentran en una etapa de investigación preclínica. DROGAS MICROMOLECULARES 1. Glucocorticoides Actúan a través de dos efectos principales: 1) Disminuyen la síntesis y los efectos de mediadores de la inflamación interfiriendo con factores de transcripción (NF-κB) de genes proinflamatorios; (2,3) 2) estimulan la apoptosis en poblaciones linfocitarias produciendo linfopenia. (1) Dr. Horacio A. Repetto Jefe Departamento de Pediatría Hospital Nacional Alejandro Posadas Instituto de Nefrología de Buenos aires Los efectos colaterales más importantes para la población pediátrica son la hipertensión arterial y el deterioro del crecimiento. Para tratar de controlarlos se han intentado distintas estrategias: a) administrar la droga en días alternos, generalmente después de un período de buena tolerancia inmune; (4) b) intentar la supresión completa; (5) c) utilizar protocolos sin glucocorticoides desde la inducción; (6) y, d) existe un glucocorticoide obtenido por modificación de la molécula de prednisolona que tiene similar efecto inmunosupresor con menor efecto deletéreo sobre el metabolismo óseo y el crecimiento (7-9) y que parece disminuir el requerimiento de hipotensores: el deflazacort (DFZ). El mismo se utiliza luego de un período de tratamiento inicial con prednisona, prednisolona o metilprednisona (MPN). 2. Inhibidores de calcineurina Dos drogas con este efecto son utilizadas rutinariamente en Tx pediátrico: la ciclosporina (CsA) y el tacrolimus (Tacr). Ejercen su acción adhiriéndose a las inmunofilinas (ciclofilinas), proteínas intracelulares que, luego de esa unión, inhiben la calcineurina. Esta es una proteínfosfatasa que activa factores de transcripción responsables de la activación de genes de citoquinas activas en la respuesta inmune. (10) Ambas drogas se metabolizan por el sistema enzimático del citocromo P450 A3, por lo que presentan similares interacciones con otras drogas que estimulan o inhiben ese sistema. Los efectos colaterales, (11) aparentemente consecuencia de su mismo mecanismo terapéutico, son similares. En el riñón producen

2 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1) 031 ESQUEMA SIMPLIFICADO DE RESPUESTA INMUNE Y SITIOS DE ACCIÓN DE INMUNOSUPRESORES INJERTO HLA-A,B HLA-D,R RCT CD3-CD8 LTS CPA IL-1 IL-1 CPA CD3-CD4 LTA RCT GC OKT3 IL-2 IFγ IL-2 IFγ CsA, Tacr, GC LTS RIL-2 RIL-2 IL2,4,5 LTA Anti CD25 AZTP, MMF LB NK GC (Apoptosis) CPA RCT IL LTS LTA LB NK : célula presentadora de antígeno : receptor células T : interleuquinas : linfocitos T supresor-citotóxico : linfocito T auxiliar : linfocito β : natural killer : anticuerpos Igs : complemento

3 032 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1) aumento de la resistencia vascular por vasoconstricción aferente con disminución del FG, disminución de la secreción de K, pérdida de Mg y contribuyen a la hipertensión arterial. La lesión aguda se expresa como vacuolización isométrica de las células tubulares (este fenómeno es útil para diagnosticar toxicidad en las muestras de citología). La toxicidad crónica se caracteriza por fibrosis túbulointersticial, glomérulo-esclerosis y engrosamiento hialino o fibromucoide de la pared arteriolar. Se ha descrito insuficiencia renal progresiva en pacientes con transplante cardíaco tratados con CsA y en pacientes transplantados hepáticos que recibieron Tacr. Síntomas neurológicos (temblor, cefaleas, insomnio, parestesias) son más frecuentes con Tacr. Se pueden observar convulsiones, delirio y coma asociados a concentraciones tóxicas de Tacr. Si bien ambas drogas pueden ser diabetogénicas, este efecto parece ser mayor para el Tacr. Algunos niños no responden a la reducción de la dosis y la disminución de los glucocorticoides, por lo que requieren insulina. Por otro lado el efecto deletéreo sobre el metabolismo lipídico parece ser menor con Tacr. El margen terapéutico/tóxico de estas drogas es muy pequeño, por lo que es necesario un conocimiento preciso de la farmacocinética y el dosaje de sus concentraciones séricas en forma periódica, intentando predecir el área bajo la curva (ABC) que expresa la actividad inmuno-supresora. Esta varía a lo largo del tiempo posttx (ver Protocolos de Transplante al final del artículo). Otras variables que deben considerarse son la edad (los niños las metabolizan en forma más acelerada) y la absorción de diferentes formas farmacéuticas. En el caso de la CsA la aparición de una forma hidrosoluble exigió el estudio de su farmacocinética en numerosos pacientes para llegar a las conclusiones actuales: 1) la absorción es más regular; 2) no requiere la presencia de sales biliares como en el preparado liposoluble; 3) tiene menor variación inter e intrapaciente; y, 4) como pudimos demostrar estudiando las ABC de 12 horas en 19 niños, el pico máximo que se produce a las 2-3 horas las predice mejor que el nivel del valle (trough level); este hallazgo ha sido confirmado por otros estudios en niños y adultos. (12,13) La mejoría de sobrevida del injerto generada por este tipo de inmunosupresores fue tan importante que, a pesar de los numerosos y serios efectos colaterales, una u otra son empleadas en todos los protocolos. El intento de suprimir el uso de glucocorticoides para controlar sus efectos tóxicos sólo es posible utilizando estas drogas. 3. Inhibidores de la síntesis de nucleótidos La primera droga de este grupo utilizada en la inmunosupresión de transplantes fue la azatioprina (AZTP). Derivada de la 6-mercaptopurina, actúa formando ribonucleótidos de la thiopurina. Estos inhiben la síntesis de purina compitiendo por las enzimas que la producen. (1) Su efecto es predominantemente antiproliferativo y es controlado por medio del recuento leucocitario. Es hepatotóxica, por lo que era reemplazada por la ciclofosfamida en pacientes con hepatopatías. Actualmente se utiliza una molécula que inhibe la síntesis de purinas: el ácido micofenólico. La droga que lo libera es el micofenolato mofetil (MMF). El ácido micofenólico inhibe en forma selectiva y reversible la actividad de la inosinmono-fosfatodehidrogenasa (IMPDH). Esta enzima es responsable de la síntesis de nucleótidos de guanosina en los linfocitos B y T, interfiriendo con su respuesta proliferativa. Este efecto parece ejercerse también en otras células como las del endotelio vascular, por lo que podría tener efectividad en frenar la progresión de la nefropatía crónica del injerto. Los efectos indeseables más comunes son gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea). Si bien el aumento de incidencia de infecciones oportunistas es un efecto común a todos los inmunosupresores, nosotros observamos un incremento de infecciones por virus herpéticos cuando comenzamos a utilizar el MMF a las dosis recomendadas de mg/ m 2 /d ó 40 mg/kg/d. La incidencia disminuyó al reducir las dosis a niveles menores dentro del rango recomendado.

4 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1) 033 Recientes estudios parecen confirmar que el ABC para la misma dosis sería mayor en niños que en adultos. (15) El monitoreo de niveles plasmáticos no se hace de rutina con esta droga. El otro efecto observado es el aumento de los niveles de CsA que obliga a disminuir la dosis de la misma. El brequinar, por otro lado, inhibe la dihidro-orotato dehidrogenasa de la mitocondria, enzima fundamental para la síntesis de novo de la pirimidina. De este modo, interfiere con la síntesis de ADN pero también puede tener efecto sobre la del ARN e inhibir la síntesis de glucoproteínas. Parece haberse demostrado efecto sinergístico con la CsA in vivo e in vitro. (16) No existe experiencia con su uso en pediatría. La rapamicina o sirolimus, (17) que inhibe la división celular activada por factores de crecimiento, se encuentra en etapa de estudio en adultos. (18) A diferencia de la CsA y el Tacr, interfiere con la señal desde el receptor de la IL- 2 hacia los receptores de otras citoquinas y factores de crecimiento, suprimiendo la expansión clonal y la adquisición de funciones efectoras de los linfocitos T, no produciendo la toxicidad renal de los inhibidores de la calcineurina. Los principales efectos colaterales son astenia, cefaleas, epistaxis y diarrea. Las alteraciones bioquímicas mas frecuentes son trombocitopenia e hiperlipidemia. Ocasionalmente, induce citopenia leve dosis dependiente. El hecho de no ser nefrotóxico y su capacidad de inhibir la proliferación de la célula del músculo liso vascular, lo hacen un buen candidato para el tratamiento de la nefropatía crónica del injerto. PROTEINAS Se trata de anticuerpos diseñados para actuar sobre receptores específicos de la membrana celular o sobre sus ligandos. Son altamente selectivos y potentes. 1. Policlonales antilinfocitos Pueden ser Igs antilinfocíticas o antitimocíticas. Esto genera tres efectos: a) lisis de linfocitos circulantes; b) tráfico alterado de células cubiertas por anticuerpos; y, c) alteración de la función de las mismas. (1) A pesar de que el huésped puede producir anticuerpos contra estas proteínas extrañas, siguen siendo efectivas con su uso repetido. El efecto buscado es la linfopenia y se controla con recuentos de linfocitos T. Pueden también producir otras citopenias como efecto indeseado. Con la primera dosis es frecuente la aparición de fiebre y escalofríos, consecuencia de la liberación de linfoquinas. 2. Monoclonales antiproteínas de membrana (19) Existen dos anticuerpos en uso clínico. El primero está dirigido contra la molécula de reconocimiento de antígeno CD3. (20) Esta se encuentra en todos los linfocitos T y traduce la señal de proliferación y ataque en respuesta a un antígeno extraño. El anticuerpo OKT3 se une a los linfocitos T maduros de sangre periférica inhibiendo esta respuesta. Sus efectos colaterales son similares a los anticuerpos policlonales, y para evitar el edema intersticial pulmonar se aconseja no administrar a pacientes sobrehidratados. Su uso repetido está limitado por el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra esa proteína (de ratón). El segundo es un monoclonal dirigido contra el receptor de membrana de la interleuquina 2. (21) Esta citoquina es probablemente la más importante en la transmisión del mensaje que inicia la activación y proliferación celular. El anticuerpo antireceptor de IL2 (daclizumab y basiliximab) bloquea este mecanismo, y tiene un efecto protector contra el rechazo agudo, especialmente en la etapa postransplante inmediata, cuando la reactividad es máxima. Existe poco tiempo de experiencia con su uso en pediatría, pero los resultados son favorables, con muy baja incidencia de efectos colaterales. Estos anticuerpos, tanto monoclonales como policlonales, son utilizados sólo en la etapa de inducción, en el posttx inmediato. Los policlonales y el OKT3 se usan también en el rescate de rechazos agudos corticorresistentes.

5 034 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1) GUIAS PARA TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL TX RENAL Tratamiento de inducción (22) También llamada inmunosupresión profiláctica. Es la que se inicia en el momento del implante y se administra por tiempos cortos para inducir una mejor tolerancia del injerto. El objetivo principal es reducir el número y la gravedad de los rechazos agudos (RA) en los primeros seis meses postx, ya que existen evidencias que la evolución alejada del injerto puede tener relación con los mismos. El efecto colateral común es el exceso de inmunosupresión, que aumenta el riesgo de infecciones virales (CMV), enfermedad linfoproliferativa y tumores. a ) Los pacientes que más se benefician de la terapia de inducción son los que presentan altos niveles de anticuerpos reactivos contra un panel de HLA, los que tienen retardo en la función del injerto y los retransplantes. b ) Los anticuerpos policlonales y el OKT3 han mostrado eficacia equivalente. c ) Anticuerpos monoclonales contra el receptor de la IL2 han registrado eficacia y seguridad en pruebas recientes. Dosis Globulina antilinfocítica (caballo): 10 mg/kg/d 2 semanas. Globulina antitimocítica (caballo): mg/kg/d 2 semanas. Globulina antitimocítica (conejo): mg/kg/d 2 semanas. OKT3 monoclonal (ratón): 5 mg IV/d 1 a 2 semanas. Basiliximab (ratón-humano): 20 mg IV precirugía y día 4 posttx. Daclizumab (humanizado): 5 dosis de 1 mg/kg IV precirugía y c/ 2 semanas. Tratamiento inicial y de mantenimiento (23) Es el tratamiento que se instituye desde el pretransplante en los donantes vivos y antes del desclampeo arterial en los Txs con riñones cadavéricos. Debe mantenerse diariamente durante toda la vida del injerto. Existe evidencia de peso que reduce la incidencia de RA en los primeros seis meses posttx y que mejora la sobrevida del injerto a 1, 5 y 10 años. Las nuevas drogas como el Tacr y el MMF han mostrado una reducción en la severidad y la incidencia del RA en el primer año posttx. Sin embargo, no se ha demostrado mejoría en la sobrevida del injerto o del paciente ya que los estudios no fueron diseñados para contestar esas preguntas. La elección debe balancear la mejor inmunosupresión con el riesgo de complicaciones infecciosos o enfermedades malignas. Se debe tener en cuenta el riesgo inmunológico aumentado del receptor (reactividad contra panel, Tx previo perdido por causa inmunológica, edad menor de 5 años) para elegir el protocolo. Un problema que se encuentra en relación a la necesidad que esta terapéutica se mantenga permanentemente es la falta de cumplimiento por el paciente. La frecuencia es de alrededor del 23%. (24) Este inconveniente se acentúa en la adolescencia, cuando los padres suelen dejar la toma de medicamentos a cargo del paciente y éstos comienzan a preocuparse más por los efectos antiestéticos que saben relacionados a algunas de las drogas que reciben. Todos los protocolos incluyen uno de los inhibidores de la calcineurina, asociado o no a antiproliferativos y glucocorticoides. El protocolo en uso más frecuente es la llamada triple terapia : CsA, AZTP o MMF y glucocorticoides. En los niños el deterioro del crecimiento estimula el intento de desarrollar protocolos sin corticoides o con la suspensión de los mismos después del período inicial de máxima reactividad inmunológica. Dosis CsA: Inicial IV 5 mg/kg/d. Oral 15 mg/kg/ d. Se controla con niveles plasmáticos que requieren ser progresivamen-

6 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1) 035 te menores a mayor tiempo del Tx (ver Protocolos de Tx). Tacr: Inicial Oral 0.4 mg/kg/d. El manejo ulterior es similar al de CsA (ver Protocolos de Tx). AZTP: Oral 2-3 mg/kg/d. Se controla con recuento de leucocitos, suspendiéndola si desciende a menos de 3.500/ mm 3 y recomenzando a dosis menor cuando superen esa cifra. MMF: 30 mg/kg/d ó 900 mg/m 2 sup corp/d. El control posterior es similar al de la AZTP. Glucocorticoides: IV Metilprednisolona10 mg/kg pretx inmediato, continuar con MPN oral 2 mg/d con descenso paulatino hasta llegar a dosis de 0.15 mg/kg/d al 1 año posttx (ver Protocolos de Tx). DFZ: reemplaza la MPN en transplantes con buena tolerancia inmunológica expresada por ausencia de RA en períodos prolongados. La equivalencia de dosis es 4 mg de MPN = 6 mg de DFZ (ver Protocolos de Tx). RECHAZO AGUDO (RA) Se define como el deterioro funcional y estructural del injerto producido por una respuesta inmune activa del receptor, e independiente de causas no inmunológicas. La posibilidad de rescatar un injerto de un RA depende principalmente del diagnóstico precoz. Los métodos de detección son programados prospectivamente y la frecuencia con que se aplican depende de la etapa de seguimiento, ya que el riesgo de RA es máximo en el primer mes postx, decreciendo paulatinamente a lo largo del tiempo. La regla de oro para el diagnóstico es la biopsia del injerto; (25) pero ante la sospecha clínica de RA (debe tenerse en cuenta que con el uso de los inhibidores de la calcineurina los RA pueden presentarse sin fiebre, oliguria y dolor del injerto) y datos de laboratorio, imágenes y citología (punción con aguja fina) concordantes, es frecuente que se inicie el tratamiento sin biopsia (en este artículo no analizaremos los aspectos diagnósticos del RA). En nuestro centro comenzamos el tratamiento con tres pulsos intravenosos de metilprednisolona (10 mg/kg/d), descendiendo luego a 2 mg/kg/d de MPN por vía oral intentando un descenso escalonado para llegar a las dosis previas al rechazo en dos semanas. La respuesta es controlada por la clínica, los niveles de Cr sérica y la citología por punción con aguja fina. Si persisten dudas se realiza examen histológico. Ante la falta de respuesta (córticorresistente) existen diversos protocolos con el uso de anticuerpos policlonales o monoclonales. Desde 1999 comenzamos un protocolo de tratamiento de los RA corticorresistentes con Tacr. (26) Debido a que todos nuestros pacientes que sufrieron un RA recibían CsA, se cambió la misma por Tacr a dosis iniciales como para alcanzar niveles séricos de 25 a 30 ng/ml. Los pacientes que recibieron este tratamiento controlaron el RA. No se observaron efectos colaterales de importancia. El seguimiento se hace con descenso de la dosis a los niveles que corresponden a esa etapa posttx, manteniendo sin cambios el resto de la inmunosupresión. CONCLUSION El desarrollo de un mejor manejo de la inmunosupresión en el Tx renal, basado en un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares de la respuesta inmune, ha mejorado la sobrevida de los injertos. Esto ha sido más evidente en el caso de donantes no relacionados. Además, a partir de la clara relación de los RA con la sobrevida a largo plazo, probablemente mejoremos también la evolución alejada de la función renal. Sin embargo, los dos efectos colaterales comunes a todos los inmunosupresores el aumento de las infecciones oportunistas y la aparición de enfermedades malignas también han aumentado, acompañando a esta mejor evolución de los injertos. Por estos motivos, creemos que se debe ser cauteloso ante las nuevas drogas en pediatría. Probablemente, las investigaciones que intentan generar una tolerancia inmune al órgano injertado puedan dar una mejor solución a este serio problema.

7 036 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1) PROTOCOLOS DE TRANSPLANTE PEDIATRIA INSTITUTO DE NEFROLOGIA BUENOS AIRES DONANTE VIVO Internación día 4 Ciclo: IV 3 a 5 mg/ kg para alcanzar niveles T ng/ml a las 48 horas: 5 ml (250 mg) diluir en 250 ml D5% y pasar con bomba infusión en 24 horas. Precaución: control de Pr Art cada 4 horas. A las 24 horas de tolerancia oral se pasa a vía oral, triplicando la dosis IV. Seguimiento ídem TX cadavérico. Micofenolato: 12 horas pretransplante 1g < 30 kg de peso. 2g > 30 kg de peso. Seguir con 20 mg/kg/día en 2 tomas. Metilprednisona: día 2, 2 mg/kg/d en 2 tomas (con protección gástrica). Metilprednisolona: pulso de 10 mg/kg pretransplante inmediato. Deflazacort: reemplaza la metilprednisona después de 6 meses sin rechazo agudo. Equivalencia de dosis: 4 mg metilprednisona= 6 mg deflazacort. Descenso de corticoides: a partir del alta comienza para llegar a 0.33 mg/kg al 1 mes, sin rechazos desciende hasta 0.25 mg/kg a los 6 meses y hasta 0.15 mg /kg al 1 año. Cefalotina: 100 mg/kg única dosis en quirófano pretransplante. Si tiene cateter subclavio se reemplaza por vancomicina 10 mg/kg única dosis. DONANTE CADAVERICO (cuádruple secuencial) Metilprednisolona: pulso de 10 mg/kg pretransplante. El resto del tratamiento glucocorticoide es similar al del Tx con donante vivo. Micofenolato: ídem donante vivo. Anticuerpos policlonales: GAL 1 amp c/10 kg. GAT 1 amp c/20 kg. Se elige el contrario del que recibió en TX previo. Controles de CD3 diarios para mantener menos de 20%. Duración 14 días. Ciclosporina: oral 9 mg/kg a partir de creatinina 2 mg/dl, y luego aumentar de acuerdo a descenso de creatinina para alcanzar niveles de T3 650 a 800 ng/ml durante el primer mes. A partir de los tres meses 500 a 600 ng/ml. Desde los 6 meses y con función estable T3 400 a 450 ng/ml. Tacrolimus: reemplaza la ciclo si: 1) retransplante; 2) pacientes que recibieron altas dosis de inmunosupresores previos por su enfermedad de base para evitar usar anticuerpos policlonales. Oral 0.4 mg/kg/d (2 horas de ayuno), para alcanzar niveles de 25 a 30 ng/ml en el primer mes, 15 a 20 ng/ml en el segundo mes, el tercer mes 10 a 15 ng/ ml, y desde el cuarto mes 5 a 9 ng/ml.

8 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1) 037 PROTOCOLOS DE TRANSPLANTE PEDIATRIA INSTITUTO DE NEFROLOGIA BUENOS AIRES CAMBIO DE AZATIOPRINA POR MICOFENOLATO Propósito: Aumentar la inmunosupresión en pacientes que presentan datos de inmunosupresión insuficiente o con el objetivo de disminuir la dosis de ciclosporina en pacientes con toxicidad crónica por esa droga. Población: Criterios de inclusión: 1. Pacientes con toxicidad hepática x AZTP. 2. Evidencia histológica de toxicidad crónica por CyA. 3. Rechazo agudo > de 1 año post Tx con dosaje adecuado de CyA. 4. Glomerulopatía del Tx. 5. Efectos colaterales de corticoides: a) velocidad de crecimiento retardada b) cataratas c) cushing importante 6. Rechazos agudos: > de 2 en tres meses ó > de 3 en seis meses. 7. Re Tx con antecedentes de pérdida del injerto por rechazo agudo. 8. Diabetes secundaria a algún inmunosupresor (corticosteroides, CyA, tacrolimus). Criterio de exclusión: Toxicidad medular x AZTP. Tratamiento: dosis: 30 mg/kg/d ó 900 mg/m 2 /d Seguimiento: Recuento Leucocitario: Primer y segundo mes: semanal. Tercer mes: quincenal. A partir del cuarto mes: mensual. Si recuento leucocitario <3.500 disminuir dosis 25%. Si recuento leucocitario <2.500 suspender hasta recuperación >3.000 y recomenzar con la dosis menor. En controles de laboratorio habituales incluir transaminasas.

9 038 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1) BIBLIOGRAFIA 1. Halloran PF. Molecular mechanisms of immunosuppressive drugs. En: Transplantation treatment updates. Medscape, Palgiovanni F, Raplis A, Ahuja SS, Najar SM, Boumpas DT. Negative transcriptional regulation of human interleukin 2 gene by glucocorticoids through interference with nuclear transcripcion factors AP-1 and NF-AT. J Clin Invest 1993; 91: Auphon N, Didonato JA, Rosette C, Helmberg G, Karin M. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of NF-Kappa-B activity through induction of I-Kappa- B synthesis. Science 1995; 270: Sinclair NR. For the Canadian Multicentre Transplant Study Group. Low-dose steroid therapy in cyclosporinetreated renal transplant recipient with well functioning grafts. Can Med Assoc J 1992; 147: Salaman JR. Renal transplantation without steroids. Pediatr Nephrol 1991; 5: Birkeland SA, Larsen KE, Rohr N. Pediatric renal transplantation without steroids. Pediatr Nephrol 1998; 12: Repetto HA, Palti G, Rodriguez-Rilo L, Calvo P, Vazquez LA. Benefits and risks of the use of a new steroid drug in pediatric renal transplantation (abstr.). Pediatr Nephrol 1992; 6: Ferraris JR, Fainstain Day P, Gutman R, Granillo E, Ramírez J, Ruiz S, Pasquialini T. Effect of therapy with a new glucocorticoid, deflazacort, on linear growth and growth hormone secretion after transplantation. J Pediatr 1992; 121: Schärer K, Feneberg R, Klaus G, Paschen C, Wüster C, Mehls O, Schaefer F. Experience with deflazacort in children and adolescents after renal transplantation. Pediatr Nephrol 2000; 14: Schreiber SC. Immunophilin-sensitive protein phosphatase activation in cell signaling pathways. Cell 1992; 70: Plosker GL, Foster RH. Tacrolimus. A further update of its pharmacology and therapeutic use in the management of organ transplantation. Drugs 2000; 59: Rodriguez-Rilo L, Palti G, Vazquez LA, Repetto RA. AUC and best correlation with time in 19 renal transplanted children. Presentado en: Neoral in Pediatric Transplantation Round Table Discussion. Madrid, España, Tam JC, Earl JW, Wilis NS, Fraghuar JE, Nath CE, Knight JF, Hodson EM. Pharmacokinetics of cyclosporin in children with stable renal transplants. Pediatr Nephrol 2000; 15: Allison AC, Eugui EM. Immunosuppressive and other effects of micophenolic acid and an ester prodrug, mycophenolate mofetil. Immunol Rev 1993; 136: Jacqz-Aigrain E, Khan Shaghaghi E, Baudouin V, Popon M, Zhang D, Maisin A, Loirat C. Pharmacokinetics and tolerance of mycophenolate mofetil in renal transplant children. Pediatr Nephrol 2000; 14: Ferrareso M, Kahan BO. New immunosuppressive agents for pediatric transplantation. Pediatr Nephrol 1993; 7: Suthantiran M, Strom TB. Immunoregulatory drugs: Mechanistic basis for use in organ transplantation. Pediatr Nephrol 1997; 11: Sacks SH. Rapamycin on trial. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: Breedveld FC. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet 2000; 355: Norman DJ, Leone MR. The role of OKT3 in clinical transplantation. Pediatr Nephrol 1991; 5: Maes BD, Vanrenterghem YF. Anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibodies in renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: The transplant recipient from initial transplant hospitalization to 1 year postransplant. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:supp. 7: The transplant recipient from initial transplant hospitalization to 1 year postransplant. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:supp. 7: Hilbrands LB. Hoitsma AJ, Hoene RA. Medication compliance after renal transplantation. Transplantation 1995; 60: Racusen LC, Solez K, Colvin RB et al. The Banft 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55: Corey HE, Tellis V, Schechner, Greenstein SM. Improved renal allograft survival in children treated with FK 506 (tracrolimus) rescue therapy. Pediatr Nephrol 1996; 10: