MASTOCYTOSIS, FIRST INTERNATIONAL MEETING FOR: PATIENTS, ALLERGISTS, DERMATOLOGISTS, GENERAL PRACTITIONERS AND CARE PROVIDERS

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1 MASTOCYTOSIS, FIRST INTERNATIONAL MEETING FOR: PATIENTS, ALLERGISTS, DERMATOLOGISTS, GENERAL PRACTITIONERS AND CARE PROVIDERS Los días de Junio de 2009 se celebró Mastocytosis. First Internacional Meeting for: Patients, Allergists, Dermatologists, General practitioners and Care Providers ( Mastocitosis. Primer Encuento Internacional para: Paciente, Alergólogos, Dermatólogos, Médicos de Familia y Cuidadores ) en Toledo. Este encuentro fue organizado por el, esta iniciativa fue apoyada por la AEDM. En el se nos hizo participes de diferentes aspectos de las mastocitosis y los avances que se van produciendo en el entendimiento de esta patología. Las conferencias impartidas abarcaron el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, temas puntuales como mastocitosis y embarazo, o alergias, o autismo Y también se adentraron en los eventos que tienen lugar a nivel celular y que van a ser los causantes de la enfermedad, es a este nivel donde se esta investigando para intentar paliar, y en ultima instancia poder llegar a encontrar un fármaco que permita una curación. En este sentido, se incidió en que a día de hoy en las mastocitosis no agresivas la cura no es el objeto del tratamiento, dado que no hay aun fármacos capaces de curar y que no produzcan efectos secundarios. La Apertura de este encuentro fue realizada por el Excmo. Sr. D. Fernando Lamata, Consejero de Salud y Bienestar Social, Castilla-La Mancha, que desde el principio ha apoyado la creación del Instituto de Estudios Mastocitosis de Castilla-La Mancha, y que ahora está impulsando su designación como Centro de Referencia en esta enfermedad a nivel nacional. Dada la labor del Excmo. Sr. D. Fernando Lamata a favor de los enfermos de mastocitosis la AEDM, le nombró Socio de Honor, haciéndole entrega el Presidente de la asociación D. Miguel Ángel Jerez de una placa con dicho reconocimiento. La AEDM ha considerado, dada la relevancia de este evento, que sería de interés realizar un resumen del mismo, de forma que todos nuestros asociados tuvieran la oportunidad de estar al tanto de los avances y recomendaciones que se hicieron en el Congreso. Desde la Asociación queremos hacer especial hincapié en el valor meramente informativo de estos resúmenes, que nunca pueden considerarse sustitutos de un médico, ni como fuente de automedicación. Nunca se debe variar la medicación prescrita, salvo por recomendación de un especialista, hay que tener en cuenta que las mastocitosis son un grupo heterogéneo de enfermedades y que el tratamiento puede diferir de unos enfermos a otros. Al final del resumen se han incluido una serie de Notas que pretenden facilitar la comprensión de algunos aspectos tratados en este encuentro.

2 EL CENTRO DE ESTUDIOS DE MASTOCITOSIS: UN CENTRO CON UNA ORIENTACIÓN INTERNACIONAL. Dña. Mª José Sánchez (Responsable OCAUS de Toledo) El Instituto de Mastocitosis de Castilla-La Mancha es un centro abierto a todos los pacientes de esta enfermedad y por lo tanto esta abierto a pacientes de fuera de España. En el año 2008 se aprobó una propuesta que reconocía el derecho de los miembros de la Unión Europea a tener asistencia sanitaria en otros países (asistencia sanitaria transfronteriza). Actualmente hay una propuesta relativa a la aplicación de los derechos de los pacientes en asistencia sanitaria transfronteriza que está en fase de aprobación. En el caso de los pacientes con enfermedades raras tendrían derecho al reembolso de los gastos. Un Centro de Referencia es aquel que dedica fundamentalmente su actividad a la atención de determinadas patologías o grupo de patologías, que cumplen una o varias de las siguientes características: - Técnicas, tecnologías y procedimientos de elevado nivel de especialización. - Alta tecnología. - Dedicarse a enfermedades raras. El Instituto de Mastocitosis de Castilla-La Mancha cumple con estos requisitos y ha solicitado ser centro de referencia, este asunto se debatirá en la próxima reunión interterritorial. Las OCAUS son las oficinas de calidad y atención al usuario, su objetivo es contribuir a la mejora de la calidad asistencial y de la atención al usuario, integrando todas las actuaciones y aspectos relativos a la calidad científico-técnica con los de calidad percibida. BIOLOGÍA DEL MASTOCITO: UNA APROXIMACIÓN A LOS MEDIADORES DE LOS MASTOCITOS Y SÍNTOMAS Dr. Luis Escribano (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha) Los mastocitos son células hematopoyéticas, que expresan en su superficie una serie de receptores que van a ser los que transmitan al interior de la célula la información que les llega del exterior. Entre ellos se encuentra el receptor c-kit, un receptor de tirosina kinasa, que tras la unión con su ligando SCF (Stem Cell Factor) se autofosforila e inicia la cascada de segundos mensajeros. 1 O el receptor FcεRI que es el receptor para Inmunoglobulina E (IgE). 2 Los mastocitos no solo se encuentran en mayor número en los enfermos de mastocitosis, sino que hay otra serie de enfermedades que también cursan con un aumento de los mismos, entre ellas, enfermedades alérgicas, infecciosas, autoinmunes (artritis reumatoide), inflamatorias. Existen una serie de sustancias cuya interacción con los receptores de los mastocitos van a causar su activación, el más importante es la IgE, sin embargo, en las mastocitosis no es la única causante de esta activación, sino que también la pueden producir otros factores: inmunológicos, neuropéptidos, factores de crecimiento,

3 hormonas, infecciones, toxinas (venenos de serpientes, abejas ), fármacos (morfina, relajantes musculares ). Tras la activación los mastocitos van a liberar una serie de mediadores que van a ser los causantes de los síntomas relacionados con las mastocitosis: - Histamina: prurito, urticaria, hipersecreción gástrica, broncoconstricción, aumento de la vasopermeabilidad, hipotensión. - Heparina: síntomas hemorrágicos (son muy poco frecuentes), osteoporosis. - Proteasas: o Triptasa: Degradación del fibrinógeno, estimulación de la proliferación de fibroblastos. o Quimasa: remodelación de tejidos. o Carboxipeptidasa: hipertensión (muy rara). o Leucotrienos: aumento de la vasopermeabilidad, vasodilatación, broncoconstricción. - Prostaglandinas: vasodilatación, broncoconstricción, enrojecimiento, síntomas del sistema nervioso central. - Factor activador de las plaquetas: aumento de la vasopermeabilidad, vasodilatación. - Citoquinas: fibrosis, activación de las células del endotelio vascular. - Factores de crecimiento: crecimiento de mastocitos, fibrosis. En la mayoría de los pacientes con mastocitosis sistémica se detecta la presencia de la mutación activante D816V en la molécula c-kit, que da lugar a una activación del receptor aun sin estar presente su ligando, el SCF. 3 Sin embargo, esta mutación por si sola no es suficiente para explicar los síntomas de las mastocitosis, dado que existen pacientes que poseen dicha mutación y tienen una gran variabilidad tanto en la frecuencia, como en la severidad de los síntomas. CONCEPTOS BÁSICOS EN EL DIAGNÓSTICO Y DIFERENCIAS EN EL COMPORTAMIENTO CLÍNICO AL INICIO. CONCEPTOS EN EL PRONÓSTICO DE LAS MASTOCITOSIS PEDIÁTRICAS Dr. Luis Escribano (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha) Las mastocitosis cutáneas pueden tener diferentes categorías según la afección de la piel: - Mastocitosis cutánea maculopapular. - Matocitosis cutanéa en placas. - Mastocitosis cutánea nodular. - Mastocitosis cutánea difusa. - Mastocitoma (solitario o múltiple). Los parámetros a estudiar serían: - Datos clínicos: o Lesión cutánea. o Síntomas producidos por los mediadores de los mastocitos: Prurito.

4 Enrojecimiento. Dolor abdominal, diarrea. Síntomas relacionados con el autismo. Hiperactividad, falta de concentración. - Parámetros analíticos básicos: o Triptasa. o Hemograma. o Colesterol y triglicéridos (su baja concentración puede indicar malabsorción). o Ferritina sérica. o Folato sérico. Para el diagnóstico básico se seguiría el siguiente orden: - Observar las lesiones de la piel. - Biopsia (histología + estudio mutacional) - Compatibilidad de la biopsia con mastocitosis. - Recuento de sangre periférica + bioquímica de rutina + triptasa total + ferritina sérica. - Control cada 6-12 meses. Para predecir el comportamiento clínico al inicio de la enfermedad: - Tipo de lesión. - Triptasa: o Aumenta en los episodios de liberación aguda de los mediadores de los mastocitos. o Es útil para monitorizar la respuesta a la terapia anti-mediadora. o Un aumento sostenido de tripatasa después de los 9-10 años de vida sugiere una evolución hacia la forma del adulto. - Carboxipeptidasa sérica: o Aumenta en episodios de liberación aguda de los mediadores de los mastocitos. El seguimiento de los niños con mastocitosis se debe continuar hasta una completa regresión de la enfermedad. Si persiste tras la pubertad o existen complicaciones, es necesario realizar una biopsia de médula para obtener un diagnóstico correcto y datos relativos al pronóstico: o Mastocitosis cutanea pura (triptasa normal): Inmunofenotipo normal, morfología normal del mastocito, no existen agregados de mastocitos, ni mutación del c-kit. o Mastocitosis sistémica bien diferenciada: Inmunofenotipo normal, generalmente aumento de los mastocitos en médula formando agregados, morfología aparentemente normal, ausencia de la mutación clásica del ckit (se pueden detectar otras mutaciones). o Mastocitosis sistémica indolente: morfología anormal del mastocito, Inmunofenotipo aberrante (CD25++), posibilidad de agregados de mastocitos.

5 o Mastocitosis sistémica agresiva: organomegalias, alteración funcional de algunos órganos, citopenias, morfología anormal del mastocito, CD25++, agregados de mastocitos. Este tipo de mastocitosis se da en casos excepcionales. En torno a un 25% de los niños pueden evolucionar a la forma adulta de mastocitosis sistémica indolente. En torno al 15% de los casos se corresponderían a mastocitosis sistémica bien diferenciada de inicio neonatal, con lesiones cutáneas nodulares o en placas. TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS PRODUCIDOS POR LA LIBERACIÓN DE LOS MEDIADORES DE LOS MASTOCITOS EN MASTOCITOSIS PEDIÁTRICAS Dr. Luis Escribano (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha) Para el correcto tratamiento de las mastocitosis pediátricas es importante: - Información adecuada: enseñar y entrenar a los padres, doctores y cuidadores. - Evitar los factores desencadenantes: o Estímulos físicos: Alta temperatura, fricción de las lesiones, trauma en el cuero cabelludo, frío. o Factores emocionales: estrés, ansiedad. o Procesos infecciosos o inflamatorios: fiebre, dentición. o Fármacos: Aspirinas y otros AINES. Morfina y derivados (infrecuente), fármacos para la tos, dextrometorfano, dimemorfano, anestésicos, inductores y relajantes musculares. o Venenos: de insectos. - Disponer de protocolos adecuados para prevenir la liberación masiva de mediadores de los mastocitos en procesos de riesgo, como anestesias, parto - Tratamiento de la liberación aguda de los mediadores. - Tratamiento de la liberación crónica de los mediadores. Se ha observado que, en general, los síntomas son más relevantes en los primeros meses desde el comienzo de la enfermedad y que su intensidad no está relacionada directamente con el pronóstico. En torno al 80% de los casos no necesitan una terapia continua anti-mediadora. La cura no es el objetivo del tratamiento en mastocitosis pediátricas, dado que en estos momentos no hay terapias que maten al mastocito sin producir efectos secundarios. Para el tratamiento de los niños: - En caso de liberación de mediadores administrar según necesidad: o Antihistamínicos H1: cetiricina (0.25 mg/kg/día, no sedativo), dexclorfeniramina (polaramine) (0.35 mg/kg/día, en cuatro dosis). o Antihistamínicos H2: ranitidina (1-2 mg/kg/día en 2-3 dosis)

6 - Si los niveles de colesterol son bajos. o Cromoglicato disódico oral (10-20 mg/kg/día dividido en 4 dosis, y administrado con el estómago vacio). - Dolor abdominal y diarrea: o Cromoglicato oral. o Si no responde y adulto, considerar ciclos cortos de prednisona (0.3 mg/kg/día durante unos días con una pauta posterior descendente hasta suspender) o budesonida oral (9 mg/día durante unos días con una pauta posterior descendente hasta suspender). - Síntomas relacionados con el autismo: o Trabajo psiquiátrico. o Cromoglicato oral. Fármacos que se pueden emplear, en función de los síntomas: - Terapia local o Cromoglicato tópico. o Mupirocina en áreas de infección. o Sulfato de Zinc. - Terapia sistémica: o Cromoglicato oral. o Antihistamínicos H1 (los hay que sedan y otros que no). o Antihistamínicos H2. o Antileucotrienos. o Sedación adecuada si fuese necesario. - Si no hay respuesta, persistencia de ampollas : o Considerar rayos PUVA. Máxima efectividad en formas infantiles ampollosas no hiperpigmentadas. Se ha sugerido que podría no ser efectiva en pacientes con mastocitosis sistémica bien diferenciada. o Hidroxiurea. Su uso es excepcional en formas infantiles o sistémicas indolentes del adulto. En general no se requiere una terapia intensiva en las mastocitosis pediátricas. Solo 10 casos de 95 niños tratados en la Unidad de mastocitosis necesitaron tratamiento en el hospital en los primeros 18 meses de vida y solo 3 han sido tratados en unidades de cuidados intensivos. CUESTIONARIOS CLÍNICOS EN NIÑOS Dña. Rosa Mª de Prada Villamor, Dña. Benita Moraleda Ruiz del Moral (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha) Los cuestionarios clínicos son esenciales en la consulta de enfermería para valorar la respuesta al tratamiento. Estos cuestionarios se envían vía a los pacientes. El es un método rápido y fácil de comunicación entre pacientes y enfermeros. Estos cuestionarios incluyen: - Datos demográficos y administrativos: nombre, fecha de nacimiento, sexo

7 - Síntomas que tiene y frecuencia. - Preguntas relacionadas con las lesiones cutáneas, inicio, número - Síntomas gastrointestinales: dolor abdominal, nauseas, diarrea, vómitos, dispepsia. - Síntomas neuropsiquiátricos: Dificultad de concentración, irritabilidad, trastornos del sueño, síntomas relacionados con el autismo. - Síntomas cardiovasculares (enrojecimiento, anafilaxia), musculoesqueléticos (dolor de huesos), asociados a enfermedades de la piel (Eczema, dermatitis atópica). - Factores que desencadenan los síntomas. - Tratamiento que se sigue, y la respuesta. - Impacto socioeconómico de la enfermedad. - Grado de satisfacción con la Unidad de Mastocitosis CLMast. El 50% de los pacientes de la Unidad de Mastocitosis a los que se les envió el cuestionario respondió al mismo. Dada la importancia para mejorara la calidad de vida y tratamiento de los pacientes de mastocitosis se agradecería que todos colaboráramos en rellenar estos cuestionarios. PAPEL DEL CUIDADO LOCAL DE LA PIEL EN EL TRATAMIENTO Dr. Sergio Vañó (Departamento de Dermatología del Hospital, Ramón y Cajal, Madrid) En las matocitosis la piel es el órgano que se afecta con mayor frecuencia, en función del tipo de lesión se pueden distinguir: - Mastocitosis cutanea (MC) maculopapular, anteriormente denominada Urticaria Pigmentosa. - MC en placas, las lesiones son de mayor tamaño. - MC nodular, lesiones de más tamaño y más pigmentadas, presentan mayor intensidad clínica. - Mastocitosis cutánea difusa no pigmentada: cursa con brotes de formación de ampollas, y suelen ser los niños que requieren ingreso hospitalario. Las ampollas pueden ser de contenido transparente o de sangre. Este tipo de mastocitosis no implica peor pronóstico. - Mastocitoma solitario. Tratamiento de la piel: - Medidas físicas, con objeto de evitar las causas físicas que producen activación de los mastocitos: o Ducha: evitar agua caliente, no friccionar con la toalla al secar, se podría usar un secador con control de temperatura. o Aire acondicionado. o La piscina puede ayudar a combatir el intenso calor del verano. o Evitar traumatismo, pueden producir reacción. o Evitar el rozamiento de las lesiones cutáneas. - Tratamiento tópico:

8 o Crema de cromoglicato disódico. o Sulfato de zinc, los polvos se disuelven en agua y se empapan paños estériles con ellos, son secantes, astringentes y tienen un efecto antiinfeccioso. o Mupirocina en crema: es un antibiótico tópico, se puede usar para las lesiones con riesgo de sobreinfección. o Curas oclusivas con corticosteroides. Su empleo es excepcional, habitualmente en mastocitomas resistentes al resto de terapias tópicas. - Formas severas: o Requieren tratamiento en hospitales, en algunos casos es necesario el tratamiento en UCI. o Rayos PUVA. Tratamientos cortos en hospitales. Elección del tratamiento tópico: - Si se forman ampollas en la piel: Sulfato de zinc durante 10 min/2 veces al día, y en zonas denudadas mupirocina en crema 2 veces al día. - Si se inflaman las lesiones cutaneas: crema de cromoglicato. Es recomendable aplicar frío (agua fría). - Las lesiones asintomáticas no requieren tratamiento. SÍNTOMAS RELACIONADOS CON EL AUTISMO EN MASTOCITOSIS PEDIÁTRICAS Dr. Alfonso Verdú (Departamento de pediatría, Hospital Virgen de la Salud, Toledo) El autismo es una alteración neurológica que se caracteriza por el impedimento de comunicación social del que la padece. No existen marcadores biológicos que serían de gran utilidad en el diagnóstico de esta enfermedad, y por lo tanto el diagnóstico se basa en observar el comportamiento del paciente. En el 25% de los casos la causa de esta enfermedad tienen un origen genético y en un 75% no se ha identificado la causa. En algunos enfermos de mastocitosis se han observado la existencia de algunas alteraciones neuropsiquiátricas relacionadas con trastornos del sueño, de la atención y del comportamiento. Actualmente se esta estudiando a un grupo de niños para intentar establecer que tipo de relación hay entre mastocitosis y autismo. CONCEPTOS BÁSICOS EN EL DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN Dr. Iván Álvarez Twose (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha) Breve reseña histórica: 1869, Netteleship: primera descripción de un caso de mastocitosis, incluso años antes del descubrimiento del mastocito.

9 1987, Sangster: utilizó por primera vez el término urticaria pigmentosa. 1879, Ehrlich: descubrimiento de los mastocitos en el tejido conectivo. 1887, Unna: observó mastocitos en lesiones cutáneas de urticaria pigmentosa. 1937, Sézary: utilizó por primera vez el término mastocitosis. 1949, Ellis: demostró el carácter sistémico de la enfermedad tras la autopsia de un paciente con mastocitosis. 1952, Sagher: primera descripción de la afectación esquelética. 1987, Schwartz: estableció una relación entre los niveles elevados de triptasa sérica y las mastocitosis. 1988, Butterfield: caracterizó la línea celular de mastocitos HMC , Metcalfe: clasificación de consenso. 1993, Escribano: descubrió la expresión aberrante de CD25 en los mastocitos de las mastocitosis. 1995, Furitsu: identificó la mutación del c-kit D816V en células HMC , Valent: clasificación OMS (Organización Mundial de la Salud). 2007, Valent: criterios de consenso en diagnostico, tratamiento y respuesta. Los mastocitos son células efectoras del sistema inmune que se originan en la médula ósea, desde donde se distribuyen a otros tejidos como la piel o el tubo digestivo para terminar su maduración. Los mastocitos poseen muchos receptores de membrana entre los que destacan: el receptor para la IgE, involucrado en procesos alérgicos, y el receptor de membrana c-kit, que regula el control de crecimiento celular y que se encuentra alterado en las mastocitosis lo cual favorece la proliferación celular. Las mastocitosis son un grupo heterogéneo de enfermedades en cuanto a edad de inicio (pediátrica vs adulto), la extensión (formas cutáneas vs formas sistémicas), la afectación de la piel (con lesiones cutáneas vs sin lesiones cutáneas) y el pronóstico (formas indolentes vs formas agresivas). Las manifestaciones clínicas de las mastocitosis son diversas: - Síntomas debidos a la liberación de mediadores mastocitarios: prurito, enrojecimiento, dolor abdominal, anafilaxia - Infiltración de tejidos: organomegalias, malabsorción (colesterol, triglicéridos, ferritina) - Manifestaciones óseas: Osteoporosis, esclerosis ósea, fractura de huesos Clasificación de las mastocitosis según la OMS: - Mastocitosis cutánea (MC) o MC Maculopapular (MCBD) o MC Difusa (MCD) o Mastocitoma cutáneo. - Mastocitosis sistémica (MS) o MS Indolente (MSI) o MS asociada a hemopatía (MS-Hemo) o MS Agresiva (MSA) o Leucemia de mastocitos. Esta es una alteración muy poco frecuente. - Mastocitoma extracutáneo.

10 Criterios de diagnóstico según la OMS - Criterio mayor: o Agregados compactos de mastocitos en la biopsia de médula ósea o de otro tejido extracutaneo. - Criterios menores: o Morfología atípica del mastocito. o Inmunofenotipo del mastocito aberrante. o Niveles de triptasa sérica mayores de 20 ng/ml. o Presencia de la mutación D816V en c-kit en sangre periférica, médula ósea o en otros tejidos. Para el diagnóstico de mastocitosis sistémicas se tiene que cumplir el criterio mayor + uno menor, o por lo menos 3 criterios menores. Recientemente, se ha descrito un nuevo tipo de mastocitosis que aun no esta incluido en la clasificación de la OMS: la mastocitosis sistémicas bien diferenciada (MSBD) que se caracteriza por una mayor prevalencia en mujeres, inicio en la edad infantil, lesiones de piel típicas, síntomas severos de liberación de mediadores de los mastocitos, mastocitos hipergranulados, ausencia de expresión de CD25 en el mastocito, triptasa sérica normalmente inferior a 20 ng/ml, mutación D816V en c-kit normalmente negativa. Otro tipo de mastocitosis recientemente descrito lo constituyen los denominados síndromes de activación mastocitaria clonales (c-mcad). Tiene una prevalencia mayor en hombres, cursa con episodios severos de liberaciónde mediadores mastocitarios, generalmente en ausencia de urticaria o angioedema durante los episodios, y carecen de las típicas lesiones cutáneas de las mastocitosis. La picadura de himenópteros (insectos entre los que se encuentran las avispas y las abejas) es el desencadenante más frecuente de los episodios, presentan una relativamente alta incidencia de osteoporosis y casi siempre se detecta la mutación D816V del c-kit restringida al mastocito. El diagnóstico definitivo de las mastocitosis sistémicas se basa en el estudio de la médula ósea, para ello se suele hacer un aspirado y una biopsia: - Aspiración (sangre medular), permite estudiar la morfología del mastocito, y su inmunofenotipo (proteínas de membrana del mastocito como CD25, CD2 ), así como realizar estudios de biología molecular molecular (mutaciones c-kit). - Biopsia (hueso), permite evaluar la presencia de agregados de mastocitos. El estudio de médula ósea permite descartar la afectación de otras líneas celulares lo cual podría estar involucrado en la evolución hacia formas más agresivas, y por tanto tiene un valor pronóstico incuestionable.

11 PAPEL DEL ESTUDIO DEL INMUNOFENOTIPO POR CITOMETRÍA DE FLUJO EN LAS MASTOCITOSIS Dr. Laura Sanchez-Muñoz (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha) Para poder determinar el tipo de mastocitosis sistémica de un paciente son necesarias técnicas que permitan el estudio de los mastocitos. La citometría de flujo es una técnica precisa y reproducible para enumerar y analizar diferentes características de las células. La caracterización del inmunofenotipo se basa en el uso de herramientas inmunológicas para la detección específica de los antígenos localizados en la superficie o en el interior de las células. Hasta 1994 el estudio del inmunofenotipo normal de los mastocitos de diferentes tejidos humanos se realizaba por medio de inmunocitoquímica o fluorescencia y análisis al microscopio, en el año 1996 se describió un método preciso y específico que permitia la identificación rigurosa y contaje de los mastocitos (Orfao et al.). Las ventajas de este método son su rapidez, facilidad, ser multiparamétrico, permitir analisis cuantitativos y cualitativos y ser reproducible. Las limitaciones son la ausencia de marcadores específicos y la baja frecuencia de mastocitos en medula ósea. Por lo tanto, para el estudio de las mastocitosis se han desarrollado protocolos que permitan identificar células que se encuentran en baja proporción. Para la caracterización inmunofenotípica del mastocito se usan una serie de marcadores, algunos específicos de la población que padece mastocitosis, como el CD25 o el CD2, que en personas sin mastocitosis son negativos y en las mastocitosis en general, son positivos. En función del inmunofenotipo se pueden distinguir tres patrones en los mastocitos de médula ósea, que se corresponden a: - Categorías de buen pronóstico: MSI. - Categorías de peor pronóstico: MSA. - Mastocitosis sistémicas bien diferenciadas (MSBD). Es la única forma de mastocitosis que no expresan CD25. En resumen la citometría de flujo es el método mas exacto para el diagnóstico de la implicación de los tejidos en mastocitosis, incluso cuando los mastocitos neoplásicos estan presentes en muy bajo porcentaje. Es capaz de detectar implicación de la médula ósea varios años antes del desarrollo de los agregados de mastocitos. Además, es una herramienta muy útil para el seguimiento de las mastocitosis y de sus tratamientos. RELEVANCIA CLÍNICA DE LAS MUTACIONES DE KIT EN MASTOCITOSIS Dr. Alberto Orfao (Servicio de citometría CIC, Universidad de Salamanca) Las mastocitosis son un grupo heterogéneo de alteraciones que se caracterizan por una proliferación anormal y acumulación de mastocitos aberrantes en varios tejidos, piel, médula ósea, hígado, bazo y nodos linfáticos. Las mastocitosis pueden variar desde

12 formas indolentes o poco agresivas (MSI, MSBD), a formas que entrañan riesgo vital, y que son mucho menos frecuentes. Se ha observado que la mutación del receptor KIT D816V esta presente en muchos pacientes con mastocitosis sistémica, con la excepción de MSBD. KIT es el receptor del denominado Stem Cell Factor SCF, este es un factor de crecimiento que cuando se une a KIT provoca que se asocien dos moléculas de KIT (dimerización) y que este receptor se active. Entre las funciones de KIT en el organismo se encuentra el desarrollo de los mastocitos, la eritropoyesis (formación de glóbulos rojos), linfopoyesis (formación de linfocitos), gametogénesis (producción de células sexuales o gametos) La mutación del KIT D816V provoca un cambio en este receptor y le vuelve constitutivamente activo, como si siempre estuviera presente el SCF. Podríamos preguntarnos si la existencia de esta mutación se puede asociar al pronóstico de la enfermedad. En este sentido, se han realizado estudios de médula ósea utilizando como técnica de detección de las células con c-kit la citometría de flujo. Esta es un técnica precisa que permite detectar células que se encuentran en baja proporción en la médula ósea. Los resultados de este estudio indicaron que el 100% de las mastocitosis más agresivas presentan esta mutación, pero también un 95% de los pacientes con Mastocitosis Sistémica Indolente (MSI), con lo que la presencia o no de esta mutación no permite distinguir entre mastocitosis indolente y agresiva. Por otra parte, en el grupo de Mastocitosis Sistémica Bien Diferenciada (MSBD) la presencia de esta mutación fue escasa, un 6%. La mutación puede existir solo en el mastocito, o estar presente en las líneas celulares mieloídes o linfoides. Se ha observado que en las MSI, tres de cada cuatro enfermos tienen la mutación restringida a los mastocitos. En las formas agresivas suele afectar a otras células hematopoyéticas. Así, se ha visto asociación entre las líneas celulares afectadas y el subtipo de la enfermedad: la implicación de todas las líneas celulares mieloides y linfoides mientras que este patrón solo se encuentra en una minoría de los casos con MSI. La presencia de la mutación del KIT D816V en todas las lineas hematopoyéticas se asocia a un comportamiento clínico más agresivo de MSI incluyendo un mayor riesgo de progresión y transformación a formas agresivas. QUE PAPEL JUEGAN LAS NUEVAS TERAPIAS DIRIJIDAS A UNA DIANA TERAPEÚTICA EN EL TRATAMIENTO DE LAS MASTOCITOSIS? Dr. Iván Alvarez Twose (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha) Una posible diana terapeútica 4 de las mastocitosis es el receptor c-kit, esta proteína se encuentra en la superficie celular de los mastocitos y su alteración conduce a cambios en la proliferación de los mastocitos. El receptor c-kit pertenece a la familia de receptores denominada tirosina quinasa, que se caracterizan por su capacidad para fosforilar a proteínas. Existen algunos inhibidores de receptores de tirosina quinasa que se han convertido en fármacos como el Imatinib o Glivec, que se usa en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, este fármaco es capaz de inhibir al KIT si no esta mutado,

13 pero se vuelve inactivo si la mutación D816V esta presente. Por lo tanto los enfermos de mastocitosis que posean esa mutación no van a responder al tratamiento con Imatinib. A pesar de los buenos resultados observados tras el tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa de algunas enfermedades, estos no han sido efectivos hasta el momento en las mastocitosis. Tan solo los pacientes con formas agresivas de la enfermedad y sin la presencia de la mutación D816V serían potenciales candidatos para la terapias dirigidas. Por lo tanto se necesita un análisis molecular cuidadoso para descartar la presencia de la mutación en el c-kit antes de iniciar la terapia. El interferon continúa siendo el tratamiento de elección para pacientes con Mastocitosis Sistémica Agresiva (MSA). SÍNDROMES DE ACTIVACIÓN MASTOCITARIA (MCAD) CLONALES vs NO CLONALES. Dr. Ivan Alvarez Twose (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla-La Mancha) La mastocitosis sistémica indolente en ausencia de lesiones cutáneas estaba ya incluída en la clasificación de consenso de Investigaciones posteriores han puesto de manifiesto la existencia de marcadores clonales en los mastocitos en un grupo de pacientes con crisis anafilácticas idiopáticas, en ausencia de lesiones cutáneas. En el Instituto de Mastocitosis se ha realizado un estudio cuyo objetivo principal era analizar las características clínicas, biológicas, inmunofenotípicas y moleculares de las MCAD. Objetivos secundarios lo constituyen el comparar diferencias entre las alteraciones clonales vs no clonales, y establecer diferencias comparativas entre MCAD clonal y MSI. Para ello se seleccionó una población de 83 pacientes (46 hombres y 37 mujeres), que no presentaban lesiones cutáneas, y de los que se sospechaba que padecían una mastocitosis en base a la clínica de liberación de los mediadores de los mastocitos. Para este estudio se realizó un examen físico completo del grupo de 83 pacientes con objeto de descartar la presencia de lesiones cutáneas. Se realizó un análisis clínico incluida la triptasa, y si fue necesario también se llevo a cabo un estudio de alergias. Además se realizaron estudios de imagen: CT, ecografía abdominal, densitometría ósea para descartar alteraciones como osteoporosis. Y finalmente se hizo un estudio en médula ósea: citología, inmunofenotipo, inmunohistoquímica, análisis molecular. Las MCAD clonales se caracteriza por la presencia de la mutación del c-kit y por una expresión aberrante de CD25 en los mastocitos, y es la que tenían 52 de los pacientes (63%). Y los no-clonales se caracterizan por la ausencia de mutaciones en c- KIT y los mastocitos no expresan CD25, y la padecían 31 de los pacientes (37%). Se ha observado que la picadura de himenópteros (insectos entre los que se encuentran las avispas y abejas) es el desencadenante más frecuentes en MCAD clonales, mientras que en las no-clonales son los fármacos. Haciendo un análisis cuidadoso de los diferentes factores observados en MCAD clonal vs no clonal, se observa que en el primero la incidencia es mayor en los hombres, y que normalmente la triptasa es mayor de 25 ng/ml, además tienen frecuentemente síntomas cardiovasculares en los episodios, y no se observa urticaria o angioedema. La causa más

14 frecuente es la picadura de himenóptero. Y hay una alta incidencia de osteoporosis. Por el contrario la MCAD no clonal se da con mayor frecuencia en mujeres, y la triptasa tiende a ser menor que en las clonales. A raíz de estos estudios la Unidad de mastocitos ha generado una store diagnóstico que permite seleccionar pacientes en riesgo de padecer un MCAD clonal y, por tanto, candidatos a estudio de médula ósea. TRATAMIENTO DE LAS MASTOCITOSIS NO AGRESIVAS EN ADULTOS Dra. Isabel Sánchez Matas, Almudena Matito (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla-La Mancha) En pacientes con formas indolentes de la enfermedad se ha observado que los síntomas, en general, son más relevantes en pacientes con ausencia de implicación de la piel (clonal-smcad). Además, los síntomas al comienzo de la enfermedad no están directamente relacionados con el pronóstico. En el 97% de los casos los síntomas se pueden controlar adecuadamente con medidas físicas y terapia anti-mediadora. La cura no es el objetivo en el tratamiento de las mastocitosis en adultos con buen pronóstico. Desencadenantes: - Agentes físicos: o Calor: se recomienda el baño y la ducha con agua templada (no frotarse enérgicamente con la toalla). o Frio (causa frecuente). o Presión (frecuente). o Endoscopias (excepcional). o Manipulación del sistema gastrointestinal (excepcional). - Factores emocionales: o Estrés y ansiedad (frecuentes). - Alcohol (excepcional). - Fármacos: o Aspirina y otros antiinflamatorios no esteroídecos (AINES). 2% en niños (datos de REMA). 11% en adultos (datos de REMA). o Morfina, codeína, petidina, dextrometorfano, dimemorfano (<0.5%). o Moléculas de alto peso molecular usadas en el caso de hipertensión o hipovolemia. o Inductores anestésicos y relajantes musculares Nunca si se usan los protocolos del REMA. o Anestésicos locales Excepcional usando derivados de amida o Interferon alfa 2b Excepcional. En ningún caso utilizando los protocolos de REMA. o Medio de radiocontrastes

15 Excepcional. En ningún caso utilizando los protocolos de REMA. o Clorodeoxiadenosine (Cladribine o 2-Cda) Excepcional. Tratamiento de los síntomas relacionados con la liberación de mediadores: - Evitar los desencadenantes. - Fármacos: o Antihistamínicos, anti-h1 y anti-h2 a demanda, para controlar los síntomas de liberación. o Cromoglicato oral, en caso de bajos niveles de colesterol, síndrome mixto orgánico-cerebral (irritabilidad, pérdida de concentración, disrupciones severas del sueño). o Doxepina, para el estrés inducido por la liberación de mediadores. o Antagonistas de leucotrienos en casos concretos. o Aspirina e ibuprofeno, en casos concretos (solo a pacientes no alérgicos y nunca sin prescripción del médico). o Epinefrina, en pacientes que hayan sido entrenados adecuadamente para su auto-administración y que tengan riesgo de anafilaxias que puedan conllevar situaciones graves de riesgo vital. o En caso de úlcera péptica antihistamínico H2 (omeoprazol), y siempre que se haya descartado H. Pilori. o En situaciones de dolor abdominal y diarrea, como primera elección cromoglicato sódico y anti-h2. o Si existe malabsorción: cromoglicato disódico. o Para la osteopenia/osteoporosis, suplemento de calcio y vitamina D. Bifosfonatos. En pacientes con osteoporosis severa con riego de fracturas patológicas considerar el interferon α-2b. o Osteosclerosis difusa, bajas dosis de corticoides (solo en los casos con dolor de huesos o con riesgo de fractura patológica). o Terapia citorreductora, solo en casos excepcionales con síntomas gastrointestinales que no respondan a ninguna otra terapia. Y siempre bajo control médico por los efectos secundarios que conlleva. En la actualidad no hay indicaciones claras de su uso en casos de mastocitosis no agresivas. o Omalizumab. Se ha utilizado en dos casos de mastocitosis sistémica con episodios de anafilaxis, que no respondían a otro tratamiento. o Inmunoterapia con veneno. Se ha empleado en mastocitosis sistémicas que cursaban con anafilaxias causadas por picadura de himenópteros. En la actualidad se conocen los factores que desencadenan los síntomas, y se dispone de un arsenal terapéutico para controlarlos. El manejo de las mastocitosis en unidades especializadas puede incrementar la calidad de vida de los pacientes.

16 AGENTES ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS EN MASTOCITOSIS Dra. Isabel Sánchez Matas (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla-La Mancha) Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son una clase heterogénea de fármacos que pertenecen a diferentes grupos químicos, y tienen diferentes acciones: antiinflamatoria, analgésica, antipirética e inhibidora de la agregación plaquetaria. En España estos fármacos son la causa de reacciones adversas en 1-3% en la población en general. La unidad de mastocitosis ha llevado a cabo un estudio del porcentaje de alergias a los AINES en pacientes con mastocitosis. A este fin, se realizó un estudio en el que participaron 96 niños (entre 11 meses y 17 años) y 116 adultos (19-75 años) con mastocitosis. Este grupo realizó una serie de cuestionarios en los que indicaron si habían ingerido AINEs antes de que se les recomendara no tomarlos debido a la mastocitosis. Así mismo, tenían que incluir cualquier reacción alérgica que hubiera tenido tras la ingesta de los AINEs. En los adultos se produjeron 17 reacciones alérgicas, el 50% fueron reacciones anafilácticas, y la mayoría causadas por aspirina (lo que se puede deber a un mayor consumo de este fármaco), también hubo reacciones a ibuprofeno, metamizol, naproxeno, diclofenaco. Todos toleraron el paracetamol. En niños solo se observaron 2 reacciones alérgicas, a ibuprofeno y metamizol, en forma de urticaria. El menor número de reacciones en niños frente a los adultos se puede deber a que los niños tomen menos AINEs, ya que se les recomiendan no tomarlos tras el diagnóstico de la enfermedad. Todos los niños habían tomado paracetamol sin que se produjera reacción alérgica. Estos estudios han mostrado que la incidencia de reacciones adversas a AINEs es mayor en los adultos con mastocitosis que en la población general, y que el paracetamol es una elección segura en estos pacientes. MASTOCITOSIS Y ANESTESIA Dra. Almudena Matito (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla-La Mancha) Estudios retrospectivos han mostrado que las reacciones alérgicas de la población en general a la anestesia es de 1/ /25.000, con una mortalidad de 3-6%, la gran variabilidad en estos porcentajes se debe a que al ser un análisis retrospectivo se basa en función de reacciones comunicadas y es posible que este subestimado. Por otra parte, estudios prospectivos en España han indicado que el porcentaje de reacción alérgica a la anestesia es 1/ / Los anestésicos que se han relacionado con reacciones anafilácticas o anafilactoides: - Relajantes musculares 54-70%. - Opioides 2-4%. - Hipnóticos 0.8%. - Anestésicos locales 0.6%.

17 En un estudio realizado en un grupo de 565 adultos con mastocitosis se ha observado que hay más incidencia de alergias en pacientes con mastocitosis que en la población general. La incidencia es mayor en intevenciones traumatológicas, seguidas de digestivas y partos vaginales. Si se sigue una terapia anti-mediadora, así como los otros protocolos de la Red Española de Mastocitosis (REMA), antes de los procesos de riesgo se observa una disminución de las reacciones alérgicas. Si un paciente de mastocitosis va a ser operado se deben seguir las instrucciones del REMA, e incluso sería conveniente que el anestesista hablara con los médicos del Instituto de Estudios de Mastocitosis. El protocolo anestésico de REMA recomienda la administración de fármacos anti-mediadores en los procesos de riesgo. o Antihistamínicos: anti-h1 y anti-h2 una hora antes. o Montelukast: 24 y 1 hora antes (M. Castells, comunicación personal). o Corticoesteroides: 8 y 1 hora antes (opcional). o Sedación adecuada: benzodiazepinas. A continuación usar los anestésicos locales o generales indicados en el protocolo de anestesia del REMA. En este protocolo se recomienda evitar soluciones coloides, β- y α-bloqueantes, antagonistas de los receptores colinérgicos, ya que en caso de reacción dificultarían su tratamiento. Además hay que tener preparado tratamiento adecuado para las posibles reacciones anafilácticas: antihistamínicos, corticoesteroides, epinefrina, dopamina, dobutamina, solución cristaloide. MASTOCITOSIS Y EMBARAZO Dra. Almudena Matito (Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla-La Mancha) Durante el embarazo se van a producir alteraciones hormonales, así aumentan los estrógenos (x 30) y disminuye la progesterona (x 10). En el parto aumentan estas dos hormonas, y en puerperio (post-parto) disminuyen ambas. Los estrógenos aumentan la activación de los mastocitos, mientras que la progesterona inhibe la activación de los mastocitos. El efecto final en el embarazo no se ha estudiado aun en profundidad. La Red Española de Mastocitosis (REMA) recomienda durante el embarazo: - Discontinuar la terapia anti-mediadora (incluido el cromoglicato disódico). - Tratamiento adecuado con ácido fólico y sulfato férrico. - Si es necesario utilizar dexclorfeniramina (antihistamínico, principio activo del polaramine) y colestiramina (medicamento para disminuir los niveles de colesterol en sangre) para controlar síntomas. - Anestesia epidural. - Crear un equipo multidisciplinar con especialistas en mastocitosis, ginecólogos, anestesistas para manejar la situación de la forma más adecuada. Se ha llevado a cabo un estudio en 15 mujeres (26-40 años), que en total tuvieron 16 partos vaginales y 7 cesáreas, 12 de ellas padecían MSI (3 sin lesiones en piel) y 3 MC. En el 56.6% de los embarazos no experimentaron cambios en los

18 síntomas relacionados con las mastocitosis. Estos síntomas disminuyeron en un 21.7% de los casos y aumentaron en un 21.7%. La mayoría no recibía terapia antes del embarazo y no experimentaron cambios durante el embarazo. De las que suspendieron el tratamiento durante el embarazo con terapia anti-mediadora, solo en un caso se refirió aumento de los síntomas, pero no tan intenso como para requerir medicación. La anestesia en el parto se puede manejar adecuadamente con terapia profiláctica anti-mediadora y usando fármacos anestésicos específicos. Los niños nacieron sanos, y solo en un caso desarrolló urticaria pigmentosa a los seis años. Por lo tanto las categorías no agresivas de mastocitosis no son una contraindicación para el embarazo. TRATAMIENTO DE LAS ALTERACIONES PRODUCIDAS POR LA ACTIVACIÓN DE LOS MASTOCITOS EN MASTOCITOSIS SISTÉMICAS Dr. Luis Escribano () La activación de los mastocitos da lugar a la liberación de los mediadores que van a producir una serie de síntomas. En torno al 97% de los casos los síntomas se pueden controlar adecuadamente con medidas físicas y terapia anti-mediadora. Se ha observado que los síntomas no están directamente relacionados con la carga del mastocito, ni con el pronóstico. Para controlar los síntomas de las mastocitosis: - Evitar los factores desencadenantes. - Tomar si es necesario antihistamínicos anti-h1 + anti-h2 + cromoglicato disódico. - Dado que el estrés induce la liberación de mastocitos: trabajo psicológico, técnicas de relajación, doxepina. - En algunos casos antagonistas de los leucotrienos. - Si no responde al tratamiento los médicos evaluarán la conveniencia de aplicar terapia citorreductora. - Para úlceras péptica/reflujo gastroesofágico: Anti-H2, omeoprazol (descartar la existencia de la bacteria H. pylori). - Dolor abdominal ± diarrea, utilizar como fármacos de primera línea: cromoglicato disódico, anti-h2. Caso de no responder consultar al médico. - Malabsorción: cromoglicato disódico. - Osteoporosis: cromoglicato disódico, suplemento de calcio ± vitamina D, bifosfonatos, se puede considerar terapia con estrógenos para las mujeres postmenopaúsicas. Hay que considerar interferon α-2b en pacientes con osteoporosis severa y con riesgo de fracturas de hueso. La terapia anti-mediadora se ha mostrado muy útil incluso con paciente con anafilaxias. Para decidir el uso de la terapia citorreductiva hay que valorar el diagnóstico, la clasificación y el tipo de mastocitos, el pronóstico y la calidad de vida, toxicidad del fármaco, oncogenicidad del fármaco y la relación riesgo/beneficio. A día de hoy no hay indicaciones claras para usar la terapia citorreductora en las formas no

19 agresivas de mastocitosis, además, hay que tomar precauciones para el uso de esa medicación en MSI con largas expectativas de vida. MASTOCITOSIS Y ALERGIA Dr. David González de Olano (Servicio de Alergología Htal de Fuenlabrada) Las mastocitosis son un grupo de alteraciones caracterizadas por una proliferación anormal y acumulación de mastocitos en uno o múltiples tejidos. La activación de los mastocitos puede dar lugar a reacciones de hipersensibilidadd tipo I que son mediadas por IgE. En las personas afectadas de mastocitosis además de vía IgE existen otra serie de sustancias que activan al mastocito: quemoquinas, citoquinas, proteoglicanos La red española de mastocitosis (REMA) ha realizado un estudio en España de la prevalencia de alergias y anafilaxias en un total de 210 enfermos de mastocitosis (163 adultos y 47 niños). Para ello se basaron en cuestionarios en los que se preguntaba sobre episodios de asma, rinitis, conjuntivitis, dermatitis atópica, urticaria, anafilaxia, además se estudio la alergía a Phadiatop (en caso de ser positivo se desglosaban los diferentes alergenos), a Anisakis y al látex. Este estudio ha mostrado que la prevalencia de alergia en pacientes con mastocitosis (23,9% en adultos, 17,02% en niños) es similar a la de la población normal (17,9-21,6), con la excepción de las anafilaxias, que se producen en un 23% de los adultos y un 6,3% de los niños con mastocitosis frente a un % de la población general. Estas anafilaxias se producen principalmente por picaduras de himenópteros (25%), y también por AINES (11%). Se observa un mayor predominio tanto de las alergias como de las anafilaxias en hombres frente a mujeres. Los test de alergia en la piel se ha visto que son seguros y efectivos. Por otra parte, también se ha estudiado la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con mastocitosis y anafilaxias producidas por venenos de himenópteros. A este fin se realizó un estudio en 21 pacientes (17 hombres, 81 % y 4 mujeres, 19%) a los que se les trató inmunoterapia con veneno de himenópteros. En un 86% de los pacientes la anafilaxia fue el primer síntoma de mastocitosis, de ellos el 76% no tenían lesiones en la piel y el 71% no tenía síntomas relacionados con la liberación de mediadores de mastocitos. Estos estudios han mostrado que la inmunoterapia con veneno es segura y eficaz, y que solo esta indicada en aquellos pacientes en los que se demuestre una sensibilización mediada por la IgE. En otro estudio se analizó la prevalencia de alergias a AINES en pacientes con mastocitosis. Se eligieron 212 pacientes (116 adultos y 96 niños), y se observó que en adultos se produjeron reacciones en un 14% de los casos (anafilaxias 48%, urticaria 31%, asma 13% y enrojecimiento 4%), en la población normal la incidencia es de 1-3%.

20 UNA APROXIMACIÓN COMPRENSIVA A LAS MASTOCITOSIS Dra. Mariana Castells (Harvard Medicinal School, Brigham and Women s Hospital, USA) En las mastocitosis no solo están presentes los mastocitos en mayor cantidad sino que están activos. Los mastocitos tienen 2 enzimas fundamentales la triptasa y la quimasa, algunos solo tienen una de ellas, como los de las mucosas que solo tienen triptasa, mientras que en otros órganos, como la piel, se encuentran las dos. La triptasa en suero al inicio de la enfermedad nos indica la activación del mastocito pero no su carga. En niños los niveles de triptas se suelen correlacionar con los síntomas, por lo que se les puede tratar con terapia anti-mediadora. En los adultos normalmente indica carga de mastocitos. Los mediadores de los mastocitos pueden estar preformados en el mastocito antes de la activación, acumulándose en los gránulos, como las serina proteasas, histamina, carboxipeptidasa A Mientras que otros se pueden producir como las citoquinas (TNF-α, interleukinas ), o los mediadores lipídicos (postaglandinas, leucotrienos ). La liberación de estos mediadores va a conducir a diferentes síntomas, así, una liberación de todos dará edema, broncoconstricción, vasopermeabilidad, si es de histamina provocará urticaria, hipersecreción gástrica, mientras que las postraglandinas conducen a vasodilatación, broncoconstricción, enrojecimiento, síntomas de sistema nervioso central (irritabilidad, falta de concentración) En el caso de pacientes mujeres si los mastocitos están aumentados en el útero se puede producir un mayor sangrado en los periodos debido a la liberación de histamina. Sería interesante investigar en nuevas dianas que nos permitan buscar fármacos frente a las mastocitosis. Una de estas dianas es el c-kit, cuando este receptor interacciona con su ligando SFG da dos señales una de activación o otra de producción. Cuando existe la mutación en este receptor la célula prolifera sin la presencia de SFG, y debe existir otro factor que lo active, y que aun no se conoce. Por lo tanto, es necesario seguir investigando en las bases moleculares de las mastocitosis. AGRADECIMIENTOS La AEDM quiere expresar su agradecimiento al Dr. Luis Escribano, director del Instituto de Estudios de Mastocitosis, así como al personal integrante del mismo, por la organización de este evento, y sobre todo por su interés y dedicación constante a las mastocitosis, tanto en el diagnóstico y tratamiento de enfermos, como en la investigación que vienen realizando. Asimismo, queremos agradecer al Dr. Ivan Twosa su revisión del presente resumen.