Dr. Manel Mata CAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona) Coordinador del GedapS de la CAMFiC

Transcripción

1 Jornada d Actualització en Diabetis GedapS de la CAMFiC a Tarragona Taula Rodona Noves Tendències en Prevenció i Tractament de la Diabetis tipus 2 Tractament Actual de la Diabetis amb Fàrmacs Orals i Insulina: després de la metformina, què? Dr. Manel Mata CAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona) Coordinador del GedapS de la CAMFiC Reus, 29 de novembre de 2012

2 Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2009 Disponible en Dieta + ejercicio A1c>7% Criterios mayores de Insulinización Hiperglucemia severa Cetosis Pérdida de peso Embarazo Metformina A1c>7% Añadir Sulfonilurea o glitazona, o glinida, o inhibidor DPP-4, o inhibidor -glucosidasas o agonista GLP-1* A1c>7% Añadir insulina basal o tercer fármaco oral o agonista GLP-1* A1c>7% Insulina en monoterapia (dos o más inyecciones) A1c>7% Metformina + insulina (dos o más inyecciones) El objetivo A1c <7% corresponde a un intervalo de normalidad de 4-6%. Para otros valores de normalidad el objetivo debe calcularse (media + 4DE). Se debe individualizar según características del paciente. * Valorar en casos con IMC>30 y control deficiente con fármacos orales.

3 Hi ha gaires diferències entre fàrmacs?

4 Efectividad comparada antidiabéticos Revisión Sistemática de Phung, JAMA 2010 Diferencias en la HbA1c vs placebo en pacientes tratados con metformina Phung OJ et al. JAMA 2010; 303:

5 Preferencias del paciente? Elección del segundo fármaco Riesgos vs Beneficios Beneficios Reducción HbA1c Reducción Complicaciones? Seguridad Hipoglicemia Incremento peso Otros efectos adversos Efectos a largo plazo Coste

6 T2DM Anti-hyperglycemic Therapy Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

7 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Comorbidities - Coronary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Preocupación emergente acerca de su asociación con un incremento de la mortalidad Correcta selección de fármacos en las personas con predisposición a hipoglucemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of prin

8 Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 201 [Epub ahead of print]

9 Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 201 [Epub ahead of print]

10 Quin fàrmac afegir a metformina?

11 Mecanismo de acción de los antidiabéticos Sulfonilureas y meglitinidas aumentan la liberación de insulina en el páncreas Inhibidores de DPP-4 estimulan secreción insulina e inhiben glucagón Páncreas Insulina Tejido Adiposo Inhibidores de -glucosidasas retrasan la absorción de hidratos de carbono Metformina reduce la producción hepática de glucosa Hígado Músculo Glitazonas disminuyen la resistencia a la insulina

12 Sulfonilurea amb metformina tenim prous evidències?

13 Hazard ratio Hazard ratio Hazard ratio Hazard ratio Beneficios del control glucémico 10 años después de finalizar el UKPDS (UKPDS 80) SU* /Insulina Infarto de Miocardio Metformina Infarto de Miocardio 15% 33% Mortalidad Total Mortalidad Total 13% 27% * Clorpropamida y Glibenclamida Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

14 7,3 RR 0,93 6,5 El tratamiento intensivo basado en una SU (Gliclazida): - Alcanzó el objetivo de 6,5% de HbA1c sin aumento de la mortalidad - Redujo un 21% la nefropatía y un 30% la proteinuria - Efecto neutro en cuanto a peso y enfermedad cardiovascular - Comportó un incremento de hipoglucemias, pero con una frecuencia tres veces menor que en el estudio UKPDS ADVANCE collaborative group. NEJM 2008;358:

15 Son todos los secretagogos iguales? Gliclacida y Repaglinida menos ECV y mortalidad que otras SU y sin diferencias respecto a metformina en un estudio observacional nacional danés Schramm TK et al. Eur Heart J 2011 pub online N= (9607 IAM previo) Dinamarca

16 Metformina vs Sulfonilureas Incidencia acumulada (IC95%) de enfermedad cardiovascular o muerte ahr 1.21 ( ) N= Veterans Health Adm. 97% varones, edad 65 años Met vs Glibenclamida/Glipizida Inicio tto desde 2001 a 2008 Roumie CL et al. Ann Intern Med. 2012;157:601-10

17 UKPDS 34 Exceso de mortalidad (OR 1,96) al añadir metformina en pacientes tratados con sulfonilureas 537 pacientes aleatorizados a seguir con SU o añadir Metformina Riesgo relativo & IC 95% Seguimiento medio 6.6 años RR p Cualquier indicador r. diabetes Muerte r. con diabetes* Muerte cualquier causa* Infarto de miocardio A.V.C. Microvasculares * Interpretar con precaución (números pequeños): 26 (SU+M) vs 14 (SU) muertes Mejor Mejor SU sola añadir metformina UKPDS 34. Lancet 1998

18 Metformina y SU+M vs Sulfonilureas: Menor morbimortalidad cardiovascular Tasas acumuladas de mortalidad DM Tayside, UK SU SU+M M+SU Comb Met Tasa de supervivencia DM Saskatchewan, Canadá Met M+SU SU Evans JM. Diabetologia RR SU vs Metformina no ajust, ajustada mortalidad total 3,12 1,43 mortalidad CV 3,71 1,70 Johnson JA. Diabetic Medicine 2005 HR mortalidad CV no ajust, ajustada Metformina vs SU 0,58 0,75 SU+Met vs SU sola 0,41 0,61

19 Metanálisis de estudios observacionales SU+Metformina: mayor riesgo de ECV fatales y no fatales OR 1,43 (IC95%: 1,10-1,85) (en relación a metformina en monoterapia) OR 1,43 Rao AD et al. Diabetes Care 2008; 31:

20 Glitazones vs Sulfonilurees

21 HbA1c media (%) % de pacientes con algún síntoma Pioglitazona (hasta 45 mg/d) vs Gliclazida (hasta 160 mg/12h) añadidas a metformina durante 2 años 0.0 Semanas de tratamiento Hipoglucemias HbA1c % P<0, % Pioglitazona + metformina (n=317) Gliclazida + metformina (n=313) 0 Semana 104 Gliclazida + metformina (n=313) Pioglitazona + metformina (n=317) Matthews et al. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21:167-74

22 Metanalisis de 19 ensayos clinicos Lincoff, Wolski, Nicholls y Nissen. JAMA 2007; 298: Pio vs control: OR Muerte + IAM + AVC 0.82 (95% CI, ; P = 0.005) OR IAM 0.81 (95% CI, ; P = 0.08) OR ICC 1.41 (95% CI, ; P = 0.002) NNT 73 NNH 175

23 Pioglitazona Los riesgos sobrepasan los beneficios? en que pacientes se debe evitar? Insuficiencia Cardíaca Enfermedad hepática Osteoporosis Neoplasia vejiga o hematuria Mayores de 65 años Mujeres postmenopáusicas En cuantos pacientes se consigue el objetivo de LDL<100?

24 Inhibidors DPP4 vs sulfonilurees

25 IDPP4 vs Sulfonilureas Pacientes tratados con metformina, ECAs con duración mayor de 30 meses. Scheen AJ, Lancet 2012; 380: 450-2

26 Variación de la HbA 1c basal (%) Sitagliptina vs Glipizida añadidas a metformina 52 semanas 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,6-1,8 <7% 7 a <8% Categorías de HbA 1c basal 8 a <9% 9% n = ,14-0,26-0,59-0,53 Sitagliptina añadida a metformina Glipizida añadida a metformina -1,11 Reducción HbA1c 0,67% (ambos) Análisis por protocolo a sitagliptina 100 mg/día b dosis media de glipizida: 10 mg/dia, ambas con metformina ( 1500 mg/día) Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9: ,13-1,76-1,68

27 Peso corporal (kg) % de pacientes con un episodio Sitagliptina vs glipizida añadidas a metformina: efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias 52 semanas 3 Peso corporal Glipizida 1 + metformina (n=416) 50 Hipoglucemia 2 Sitagliptina 2 + metformina (n=389) 40 32% 1 30 P<0, ,6 +1,1 kg P<0, x 6, Reducción HbA1c 0,67% (ambos) -1,5 kg 10 0 Semana 52 5% Semanas Glipizida 1 + metformina (n=584) Sitagliptina 2 + metformina (n=588) Análisis por protocolo a sitagliptina 100 mg/día b dosis media de glipizida: 10 mg/dia, ambas con metformina ( 1500 mg/día) Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

28 Diferencia en Kg Vildagliptina vs Glimepirida añadidas a metformina: efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias Pacientes con alguna hipoglucemia Peso corporal Reducción HbA1c -0,4 (V) y -0,5 (G) Hipoglucemias n= n= ,00 1,50 1,00 0,50 0,00-0,50 + 1,8-0,23 1, ,7 16,2 x 9,5 Vildagliptina 50 mg dos veces al día + metformina Glimepirida hasta 6 mg una vez al día + metformina Población según protocolo. Ferrannini E at al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: semanas

29 Saxagliptina vs Glipizida añadidas a metformina efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias 52 semanas Reducción HbA1c -0,74 (S) y -0,8 (G) x 12-2,2 kg Göke B et al. Int J Clin Pract. 2010; 64(12):

30 Linagliptina vs Glimepirida añadidas a Metformina efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias Incidencia de hipoglucemia 1 Porcentaje de pacientes Grupo tratado 2 Medias ajustadas 3 para el cambio del peso corporal desde el inicio ± SE kg Grupo de análisis completo (OC) * p < 0, semanas 2,0 1,5 1,0 Linagliptina Glimepirida +1, x4,8 0,5 0-0, semanas 10 0 Linagliptina Glimepirida -1,0-1,5-2,0 p < 0,0001-1,5-2,9 1. Episodio hipoglucémico definido por una glucemia 70 mg/dl. 2. Grupo tratado: linagliptina n = 776, glimepirida n = 775. Gallwitz B et al. Lancet 2012; 380: Reducción HbA1c -0,16 (L) y -0,36 (G)

31 Inhibidores DPP-4 y eventos cardiovasculares Metanálisis de Ensayos clínicos en fases 2 y 3 Ensayos clínicos Pacientes HR IC95% SITAGLIPTINA ,68 0,41-1,12 VILDAGLIPTINA ,84 0,62-1,14 SAXAGLIPTINA ,43 0,23-0,80 LINAGLIPTINA ,34 0,16-0,70 1. Williams-Herman D et al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7 doi: / Schweizer A et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2010; 12: Frederich R et al. Postgraduate Medicine 2010; 122, Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol Jan 10;11:3.

32 Análegs del GLP-1

33 Reducción de la HbA 1c, % Eficacia de exenatida añadida a antidiabéticos orales 0,0 Añadida a metformina 1 (vs placebo) n=336 Añadida a sulfonilurea 2 (vs placebo) n=377 Añadida a Pioglitazona ±Met 3 (vs placebo) n=233 Añadida a SU+Met 4 (vs placebo) n=733-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-0, ,2 Cambios en el peso (kg) vs placebo -2,5-1,5-1,5-0,7 1. De Fronzo R. Diabetes Care 2005; 28: Buse JB, Diabetes Care 2004; 27: Zinman B. Ann Intern Med 2007; 146: Kendall D. Diabetes Care 2005; 28:

34 HbA Variación en la HbA 1c y en el peso a lo largo de 3 años de tratamiento con Exenatida 10 9 HbA1c inicial 8,2 0,1 % - 1.0% (IC95% -1,1 a -0,8%) Variación del peso (kg) Pacientes tratados con Metformina o Sulfonilurea +Metformina (N=217) 0 Peso inicial kg kg (IC95% -6,0 a -4,5 kg) 1c (%) Tratamiento (semanas) Tratamiento (semanas) Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

35 Cambio en la HbA 1c (%) Efecto de liraglutida sobre la HbA 1c (estudios LEAD) HbA 1c basal % 0,2 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,6 LEAD-3 Monoterapia -0,8 ** -1,1-0,5 LEAD-2 Combinación con Met -1,0-1,0-1,0 0,1 LEAD-1 Combinación con SU -1,1-1,1 *** *** *** -0,4 0,2 LEAD-4 Combinación con Met+TZD -1,5-1,5 *** *** -0,5 LEAD-5 Combinación con Met+SU 8,4 8,6 8,6 8,4 8,2 8,2 8,4 8,5 8,6 8,3 8,5 8,5 8,6 8,4 8,3 8,1 8,3 Lira vs Glim Lira vs Rosi -1,3 ** -1,1-0,2 LEAD-6 Combinación con Met SU 8,2 8,1-1,1 *** -0,8 Lira vs Exe Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Glimepirida Rosiglitazona Placebo Glargina Exenatida **p<0,01, ***p 0,0001 frente a fármaco de comparación activo. Marre. Diabetic Med 2009;26; (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373: (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32: (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52: (LEAD-5); Buse. Lancet 2009; 374:39 47 (LEAD-6).

36 Cambio en la HbA1c Cambio peso (kg) Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina Cambios en la HbA1c y el peso a las 52 semanas Basal: 8,4% 8,4% 8,5% 0,0-0,5 (%) 1c - 1,0-1,5-2,0-0,88-1,29-1,51 p=0,0179 p<0,0001 p<0,0001 Basal: 93,7 kg 94,6 kg 93,1 kg 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-4 -1,16-2,78-3,68 Ambas p<0,0001 Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Sitagliptina 100 mg Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Sitagliptina 100 mg Pratley et al. Lancet 2010:375; ; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:

37 Cambio peso (kg) Cambio en la HbA1c Exenatida semanal vs Metformina, Pioglitazona o Sitagliptina Duration-4 study: Monoterapia durante 26 semanas 0,0 HbA1c basal: 8,4% a 8,6% HbA1c - 0,5-1,0-1,5-2,0 2 1,5 1 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-1,53-1,48-1,63-1,15* Exenatida semanal Metformina Sitagliptina Pioglitazona ,5* *P<0,001-0,8* Efectos adversos Exe Met Pio Sita Hipos 5,2 4,1 3,7 3,1 Náuseas 11,3 6,9 4,3 3,7 Diarrea 10,9 12,6 3,7 5,5 Edemas 0 0,4 7,4 0,6 Peso Russell-Jones D et al. Diabetes Care. 2012;35:252-8

38 Insulina vs ADOs

39 Reducción de HbA1c (%) Estudio DIAMOND Reducción de la HbA1c al año del cambio de monoterapia a biterapia n= HbA 1c basal 8,1% 8,0% 8,0% 8,2% 7,9% 8,0% 8,5% 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-0,9-1, ,1-1,4-1 -1,6-1,5-1,8 p<0,001-2,0 MET SU GTZ MET=metformina; SU=sulfonilurea; GTZ=glitazona; GLI=glinidas IAG=inhibidores de la alfa-glucosidasa GLI IAG orales insulina Conthe P, Mata M et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011; 91:108-

40 ESTUDIO EASIE: INSULINA GLARGINA vs. SITAGLIPTINA cuando fracasa la monoterapia con metformina Reducción HbA1c Sitagliptina 1,13 Glargina 1,72 HbA1c <7% Sitagliptina 42% Glargina 68% Edad media 53,9 años Duración DM2 4,5 años IMC 31,1 Dosis insulina: 36 UI/día Dosis Sitagliptina 100mg/d Aschner P et al. Lancet 2012; 379:

41 Estudio EASIE Hipoglucemia y peso Sintomáticas 1 o más episodios Glargina (N=237) Sitagliptina (N=264) N (%) /100p-a N (%) /100p-a 108 (46) 4,2 35 (13) P 0,5 <0,001 Graves 1 o más episodios 3 (1) 0,03 1 (0.3) 0,01 0,29 Cambio en el peso desde aleatorización Glargina Sitagliptina P + 0,44 kg -1,08 kg <0,001 Aschner P et al. Lancet. 2012; 379:

42 Triple terapia oral (metformina + sulfonilurea + rosiglitazona) vs insulina glargina + metformina ,7 8,8-1,7-1,5 N= años IMC 34 6 meses ,3 4 Insulina+ Metformina Triple oral Dosis de insulina 38 UI/día Peso: + 1,6 kg + 3,0 kg (p=0,02) Edemas 0% 12,5% (p<0,01) Hipos (tasa pac-año): 7,7 3,4 (p<0,01) Hipos graves (n) 3 6 Rosenstock J et al. Diabetes Care 2006; 29: 554-9

43 Triple terapia oral (metformina + sulfonilurea + rosiglitazona) vs insulina glargina + metformina N= años IMC 34 6 meses Mayor reducción de la HbA1c con insulina nocturna cuando la HbA1c inicial es superior a 9,5 Insulin glargine Rosenstock J et al. Diabetes care 2006; 29: 554-9

44 Insulina vs Anàlegs del GLP1

45 N=415, 84 semanas HbA1c Gla -1,0 ExeSem Glargina* Exe -1,2 Hipos** 12% 40% Hipos*** 36% 56% Diarrea 12% 6% Náuseas 15% 1% * Dosis media: 35 UI/día ** Sintomáticas en pacientes con Met *** Sintomáticas en Pacientes con SU+Met Peso Gla +2,4 Exe -2,1 Diamant M et a. Diabetes Care. 2012; 35(4):683-9.

46 Mensajes para llevar a casa 1. No tenemos suficientes evidencias que muestren la superioridad de un fármaco oral respecto de los demás 2. La insulinización basal y los análogos del GLP1 comportan reducciones mayores de la HbA1c que los fármacos orales 3. Además de las razones de coste y seguridad se deberían tener en cuenta las características y preferencias de los pacientes 4. Ante una hiperglucemia severa siempre debe considerarse la necesidad de insulinización

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48 Moltes gràcies