El Ciclo Celular. Víctor Hugo Casco Labor Improbus Omnia Vincit (El Trabajo Tenaz Todo lo Puede)

Transcripción

1 El Ciclo Celular Víctor Hugo Casco 2012 Labor Improbus Omnia Vincit (El Trabajo Tenaz Todo lo Puede)

2 Fases del ciclo celular. Regulación Mitosis Meiosis: ovulogénesis espermatogénesis

3 Un poco de historia previa. Comenzando por el desarrollo de la teoría celular en C. Schleiden ( ) Este botánico estudió las plantas al microscopio y concibió la idea de que estaban compuestas por unidades reconocibles o células. Describió el núcleo como un componente sub - celular D. Schwann ( ) Un año después de que Schleiden publicara su teoría celular de las plantas, Schwann la hizo extensiva a los animales, unificando así la botánica y la zoología bajo una teoría común. E. Virchow (1858) "Omnis cellula e cellula": Todas las células provienen de otras células. Virchow fue el primero en demostrar que la teoría celular se aplica tanto a los tejidos enfermos como a los sanos, es decir que las células enfermas derivan de las células sanas de tejidos normales. Pasteur: 1860 amplía el aforismo: "Omne vivum e vivo" (todo lo vivo proviene de lo vivo) y refuta definitivamente la idea de la generación espontánea. 2001: Premio Nobel de Fisiología y Medicina al investigador norteamericano Leland H. Hartwell y a los británicos R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse por sus descubrimientos de los reguladores claves del ciclo celular.

4 Las fases del ciclo celular La duración del ciclo celular varía según los tipos celulares en una célula de proliferación rápida Humana típica, con una duración total del ciclo de 24 hs., la fase G1 dura unas 11 hs., la fase S unas 8 hs., G2 cerca de 4 hs. y M aproximadamente 1 h.

5 Ciclo de células embrionarias

6 Número de células Determinación del contenido de ADN celular Cantidad de ADN

7 Identificación de células en fase S mediante la incorporación de timidina tritiada De: D.W. Stacey et al Mol. Cell Biol. 11: 4

8 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR EL CRECIMIENTO Y POR SEÑALES EXTRACELULARES

9 Regulación del ciclo celular de levaduras gemantes Células hijas Células madre Nutrientes Factores de acoplamiento Tamaño celular

10 Regulación del ciclo celular animal por factores de crecimiento Punto de restricción Factores de crecimiento

11 Ciclo celular de una levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe

12 PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

13 Chequeo del ciclo celular ADN no replicado o dañando Desalineamiento cromosómico ADN dañado

14 Detención del ciclo celular en los puntos de control de G1, S y G2

15 El rol de p53 en el arresto G1 por daño del ADN

16 Dependencia de la fase S sobre la M Célula en Fase S replicante Célula en Fase G1 No replicante Célula en Fase S replicante Célula en Fase G2 no replicante

17 Restricción de la replicación del ADN

18 ORC Complejo de reconocimiento del origen ADN Sitio de unión de ORC Complejo de pre-replicación S-Cdk dispara la fase S Degradación de Cdk6 fosforilado Fosforilación de ORC Ensamble de la horquilla de replicación Finalización de la replicación del ADN

19 REGULADORES DE LA PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR

20 Identificación del MPF Microinyección de citoplasma Progesterona Y. Masui & C. Markert (1971) y D. Smith & R. Eckert, (1971)

21 Propiedades de los mutantes cdc28 de S. cerevisiae Mutante cdc28 sensible a la temperatura (cell division cycle mutants) Temperatura permisiva Célula hija Temperatura no permisiva Célula madre 70 L. Hartwell y colaboradores

22 Niveles de ciclina Acumulación y degradación de ciclinas en embriones de erizo de mar Interfase Mitosis Interfase Mitosis Interfase Mitosis Tiempo T. Hunt y colaboradores, 1983 En 1988, el MPF purificado y caracterizado de huevos de Rana por James Maller y colaboradores

23 Regulación del MPF G 2 Wee-1 CAK Fosforilación Ø Cdc25 M Defosforilación 14 y 15 S T MPF Activo Ciclina B Síntesis de Ciclina B G 1 Degradación de la Ciclina B Defosforilación

24 Mecanismos de regulación de Cdk Asociación con ciclinas Ciclina Asociación con Cdk Inhibidores Fosforilación activante de Treonina 160 Fosforilación inhibitoria de Treonina 14 tirosina 15 CAK

25 Levaduras Complejos de ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas Células animales Punto de Restricción

26 Inhibidor Complejo Cdk/ciclina Fase del ciclo celular afectada Células Animales familia Cip/Kip (p21, p27, p57) Cdk4/ciclina D G 1 Cdk6/ciclina D G 1 Cdk2/ciclina E G 1 /S Cdk2/ciclina A S familia Ink4 (p15, p16, p18, p19) Cdk4/ciclina D G 1 Cdk6/ciclina D G 1 Levadura (S. cerevisiae) Far1 Cdc2/Cln G 1 Sic1 Cdc2/Clb5 S Cdc2/Clb6 S

27 Inducción de ciclinas tipo D Factores de Crecimiento Síntesis de Ciclinas tipo D Punto de restricción

28 Regulación del ciclo celular de Rb y E2F Cdk4, 6/ ciclina D ARN Transcripción reprimida Transcripción de genes de la fase S

29 Daño del ADN Incremento en los niveles de p53 p53 ARNm del p21 Inducción de p21 por daño del ADN p21 Inhibición del ciclo celular Inhibición de la Replicación del ADN

30 Control del chequeo de G2 Replicación completada No replicación o ADN dañado Proteínas de chequeo Proteínas de chequeo Activo inactivo Ciclina B Ciclina B Ciclina B MPF inactivo MPF inactivo Progresión hacia la mitosis Arresto en G 2