ANTIVIRAL MECANISMOS DE ACCIÓN

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1 ANTIVIRAL Los antivirales son aquellos compuestos capaces de inhibir una o varias etapas del ciclo de multiplicación viral dentro de la célula huésped. En la práctica se procura, para una quimioterapia selectiva, que una droga inhiba la replicación viral a concentraciones no tóxicas para el huésped. Sin embargo, el desarrollo de este tipo de drogas se encuentra obstaculizado por la dificultad que presenta el virus al utilizar la maquinaria intracelular para su replicación. La clave para una quimioterapia exitosa, sería entonces, la inhibición de la replicación viral sin afectar el funcionamiento de la célula huésped. Y de esta forma minimizar la aparición de efectos adversos. (2,4) VIRUS. Se puede definir a un virus como un agente infeccioso cuyo genoma está constituido por uno de los ácidos nucleicos y que para producir nuevas partículas virales, debe replicarse en el interior de células vivas utilizando para ello la producción energética y capacidad de síntesis del soporte celular. Los virus están compuestos mínimamente de ácido nucleico y proteínas organizados estructuralmente en varias partes. Cuando una partícula viral tiene todos los elementos para infectar a una célula, se le denomina virión, compuesto de un genoma y una cubierta de carácter proteico denominada cápside, siendo este el ejemplo más simple. Otros virus presentan su genoma dentro de una membrana llamada envuelta, que deriva de la membrana de la célula infectada, formando un conjunto denominado porción central del virus. El genoma de los virus, puede ser RNA o DNA pero nunca ambos en la misma partícula viral, y puede ser mono o bicatenario, lineal o circular, grande o pequeño. Habitualmente los virus sólo llevan una copia del ácido nucleico aunque existen excepciones como es el caso de los retrovirus, uno de los cuales es el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), que presenta dos copias en su interior o como en el caso de los virus gripales que presentan un genoma segmentado en ocho piezas de RNA con diferente información genética cada uno de ellos, aunque todos son necesarios para completar un infección productiva. (3,7) MECANISMOS DE ACCIÓN Los virus pueden ser divididos en 2 grandes grupos sobre la base de si contienen DNA o RNA en sus ácidos nucleicos. El análisis de estos ácidos nucleicos virales y las proteínas por ellos codificadas han proporcionado a los científicos un sitio potencial para blanco de las drogas antivirales. Muchas de las proteínas diana son componentes no estructurales del virus. Ej. Enzimas involucradas en la multiplicación. Para comprender el mecanismo de acción de las drogas, es necesario considerar el ciclo vital completo de un virus típico, que puede ser desglosado en 5 pasos o etapas: (1,4) 1. Adhesión. 2. Penetración. Pérdida del revestimiento. 3. Duplicación del genoma viral. Duplicación de las proteínas virales. 4. Ensamblaje o armadura. 5. Liberación.

2 ESQUEMA DEL CICLO REPLICATIVO DEL VIRUS.(4) ANTIVIRALES. (1,7,10) La clasificación de los antivirales se puede realizar por su mecanismo de acción o su perfil de actividad. Todos interfieren en distintas etapas de la replicación viral: Son análogos de los ácidos nucleicos: zidovudina, ganciclovir, vidaravina, aciclovir. Bloqueo de la adhesión y penetración: amantadina, oseltamivir. Inhibición de la síntesis de ADN: aciclovir, foscarnet. Inhibición de la síntesis proteica: interferones. Alteración de la fase de maduración proteica: inhibidores de proteasa, inhibidores de glucosilación. MECANISMO DE ACCIÓN Y ACTIVIDAD DE DISTINTOS ANTIVIRALES SOBRE LA INFECCIÓN VIRICA ANTIVIRAL MECANISMO DE VIRUS AFECTADO PROPIEDADES FARMACOLOGICAS ACCIÓN Ribavirina Interferencia con RNA Fiebre lassa, hantavirus Biodisponibilidad oral, 32%, vida media viral mensajero (síndrome renal de plasmática, 3060h, alguna absorción de fiebre hemorrágica), preparación aerolizado hepatitis C (en casos crónicos en combinación con interferón alfa) Lamivudina Inhibición del DNA Hepatitis B (casos Biodisponibilidad oral 86%; vida media viral y crónicos), VIH1 plasmática, 57h transcriptasa inversa Rimantadina/ Obstrucción del Influenza A Biodisponibilidad oral>90% Amantadina conducto de la proteína M2 y su habilidad para variar el ph intracelular. Zanamivir Inhibe la función de Virus influenza A y B Inhalación directa al sistema respiratorio neuroaminidasa Interferón Inducción de enzimas Hepatitis B y C, Biodisponibilidad oral, 0%; vida media alfa celulares que heresvirus humano 8, plasmática 23h. interfieren en la papilomavirus síntesis proteica Aciclovir Metabolizado a Herpes simple, varicela Biodisponibilidad oral 1020%, vida aciclovir trifosfato, que zoster, CMV media plasmática 23 h, vida media

3 Valaciclovir inhibe el DNA viral Igual que aciclovir intracelular de aciclovir trifosfato, 12 h. Herpes simple, CMV Biodisponibilidad oral 54%, vida media plasmática, 23h, vida media intracelular, 12 h. Biodisponibilidad, 89%, vida media plasmática, 25h; vida media intracelular de ganciclovir trifosfato 12 h. Ganciclovir Metabolizado a ganciclovir trifosfato, que inhibe el DNA viral CMV Penciclovir Metaboliizado a penciclovir trifosfato, que inhibe el DNA viral Igual que penciclovir Herpes simple Solo tópicamente disponible, sin absorción sistémica apreciable; preparado IV por desarrollo. Herpes simple, varicela zoster Inhibición del DNA viral y transcriptasa inversa en la unión a pirofosfato. CMV, Herpes simple ressitente a aciclovir, varicela zoster resistente a aciclovir. Biodisponibilidad oral 77%; vida media plamática, 2h; vida media intracelular de penciclovir trifosfato, 720h. Biodisponibilidad oral 9%, vida media plasmática, 6; eliminación de trifosfato debido a destitución ósea de la matriz. Famciclovir Foscarnet Interferón. Los interferones, descubiertos en 1957 por Isaacs y Lindemman, son productos celulares naturales de la infección viral y tienen amplio espectro contra todos los virus. El interferón impide la síntesis de proteínas virales. Según su orígenes pueden ser Interferón alfa (interferón leucocitario tipo 1), beta (interferón fibroblástico tipo 1), gama (interferón de leucocitos T).Esta indicado en el tratamiento de Hepatitis B y C, leucemias y linfomas, infecciones por CMV, HVS. Los interferones son administrables por vía intramuscular. Se observan efectos adversos tóxicos tales como fiebre, fatiga, mialgia, náuseas, vómitos, pérdida de peso, alopecia, sequedad bucal, neuropatía sensorial periférica reversible, mielosupresión y función hepática anormal en altas concentraciones durante períodos prolongados. Inhibidores de la proteasa viral. Las proteasas, codificadas por los virus, cumplen la función de clivar proteínas para activación de enzimas, fusión de glicoproteínas de envoltura, maduración de viriones, etc. En la teoría, pequeños oligodeoxinucleótidos sintéticos complementarios con la secuencia del ARN viral deberían inhibir la expresión de los genes virales. Cortas secuencias de ADN de una sola hebra demostraron actividad antiviral contra HIV, HSV e influenza virus en cultivos celulares. Pero en la práctica, aún se describen problemas de estabilidad y especificidad de los oligodeoxinucleótidos. Los inhibidores de proteasas son Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir.

4 Características de un antiviral ideal. Para que una droga sea considerada para el tratamiento de una infección viral debe cumplir ciertos requisitos. La droga debe ser específicamente activa contra el virus target (blanco), inhibiendo algún paso esencial de su metabolismo y debe poder debilitar a las cepas resistentes que puedan surgir. Además, debe tener ciertos parámetros que permitan a la droga ser de alta biodisponibilidad oral, rápida penetración en los tejidos infectados y atóxicos para las células normales y el organismo en general a corto y largo plazo. La droga debe ser transformada a su forma activa solamente en células infectadas, debe ser excretada sin ser metabolizada o sin generar metabolitos tóxicos, y tener baja frecuencia de administración. Por último, la droga debe tener bajo costo para que pueda estar disponible para toda la población. Todas estas características, entre otras, dificultan el descubrimiento de nuevas drogas efectivas para el tratamiento de las enfermedades virales. AGENTES VIRICIDAS: (1214) Estos fármacos que directamente inactivan los virus intactos, como son: Detergentes, disolventes orgánicos: éter, cloroformo. Soluciones de superoxidación con ph neutro, Podofilinas, las cuales destruyen además tejidos del huésped. Se definen en tres niveles de desinfección: Alto, intermedio y bajo. DESINFECCIÓN DE ALTO NIVEL (DAN): Es un proceso por medio del cual se eliminan todos los microorganismos, excepto gran cantidad de esporas, incluyendo los virus lipofílicos, hidrofílicos y M. Tuberculosis. Dentro de este grupo se encuentran: Oxido de etileno, formaldehído al 8% en alcohol 70%, glutaraldehído al 2%, peróxido de Hidrogeno y se incluyen las soluciones electrolizadas de superoxidación (SES) con ph neutro; Las soluciones de superoxidación (SSO) denominadas soluciones de Soluciones Electrolizadas de Selectividad Iónica (SESI), las cuales son más estables y con una composición y ph más apropiados, son soluciones con efecto desinfectante, esterilizante y antiséptico que han demostrado ser efectivas en la disminución de la replicación del virus de la influenza en 96.91%, además tiene un efecto inhibidor y preventivo en los lugares que puedan estar de forma potencial, expuestos a una contaminación por éste. Por lo que se recomienda ampliamente su uso, al no ser toxico para el ser humano.(11) DESINFECCIÓN DE NIVEL INTERMEDIO (DNI)): Proceso por medio del cual se eliminan formas vegetativas de bacterias, incluyendo M. tuberculosis, hongos y virus, pero no necesariamente las esporas bacterianas. Suelen denominarse tuberculicidas. Algunos agentes son:

5 Compuestos clorados (por ejemplo: Hipoclorito de sodio), compuestos iodados (iodóforos y alcohol iodado), compuestos fenólicos, alcoholes, clorhexidina. DESINFECCIÓN DE BAJO NIVEL (DBN): Proceso por medio del cual se elimina la mayoría de las bacterias, algunos virus y algunos hongos, pero no necesariamente microorganismos resistentes como el bacilo de la tuberculosis o esporas bacterianas, por ejemplo: Compuestos de amonio cuaternario, compuestos mecuriales. EFICACIA CONTRA (14) NIVEL DE ACCIÓN MICROBICIDA VEGETATIVAS ALTO INTERMEDIO BAJO a b BACTERIAS BACILO TUBERCULOSIS ESPORAS HONGOS VIRUS LIPOFÍLICOS Y MEDIOS d / VIRUS NO LIPOFILICOS Y PEQUEÑOS / c (a). Incluye esporas asexuales pero no necesariamente clamidiosporas sexuales. (b). Formas comunes de células bacterianas (Staphylococcus). Efecto letal, que puede esperarse cuando se emplean correctamente las concentraciones de uso normal de desinfectantes químicos o la pasteurización; poco o ningún efecto letal. (c). Los microbicidas de alto nivel tienen capacidad de esterilización real sólo con tiempos prolongados de exposición. (d). Algunos microbicidas de nivel intermedio, por ejemplo yodóforos, tintura de yodo y compuestos clorados, puede esperarse que presenten alguna acción esporicida. (e). Algunos microbicidas de nivel intermedio, por ejemplo, alcoholes y compuestos fenólicos, pueden tener actividad viricida limitada

6 REFERENCIAS. 1.Barreto PJ, et al. Medicamentos antivirales. Acta medica (1): Rosemberg YL. Descripción de la actividad antiviral de Microcina J25 y Fragarina contra virus de importancia sanitaria. Universidad de Belgrano. Buenos Aires García GF, et al. Futuro de los medicamentos antivirales del Castillo MF, et al. Antivíricos y otros antimicrobianos. Enfermedades Infecciosas. Madrid Mateos S. Antivirales.Temas de bacteriología y virología medica Hardman J, Limbird L, Molinoff P, et al. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ªed. México. Mc GrawHill Interamericana Vives EA, et al. Fármacos antivirales. Farmacología II. 2006: Antiviral medications: Pandemic preparedness. International SOS Assistance Lucio L, Blanco MT, Morales JJ, et al. Adherencia a células bucales epiteliales de Candida albicans ATCC pretratadas con ritonavir. 10.Torrelo A, Zambrano E. Antibióticos y antivirales tópicos. Servicio de Dermatología. Madrid Cabello C, et al. Efecto de una solución electrolizada de superoxidación con ph neutro sobre a infección del virus de influenza A en células MDCK. Revista instituto nacional de enfermedades respiratorias Mex (4): Piédrola G. Medicina Preventiva y salud pública. 10a ed. España. Masson. 2002: Vignoli R. Esterilización y Desinfección. Temas de bacteriología y virología médica. 2a ed. Uruguay Femur. 2006: Secretaría Distrital de Salud de Bogotá: Garzón LE, Vega RR, Et al. Guía para la prevención, control y vigilancia epidemiológica de infecciones intrahospitalarias: uso de desinfectantes. 1a. ed. Colombia.2004.

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