Antivirales. Carmine Pascuzzo Lima

Transcripción

1 Antivirales Carmine Pascuzzo Lima Los avances en la quimioterapia de las enfermedades virales son mucho menores que los alcanzados al tratar las infecciones bacterianas y de hecho existen relativamente pocos antivirales de valor demostrado. Las razones básicas de esta carencia son las siguientes: - Los virus son parásitos intracelulares obligados que utilizan muchas vías bioquímicas y metabólicas de las células hospederas infectadas. - Ha resultado difícil alcanzar una actividad antiviral útil sin afectar el metabolismo normal de la célula infectada, causando también efectos tóxicos en células no infectadas. - El diagnóstico temprano de la infección viral es crucial para garantizar una terapia antiviral efectiva, debido a que una vez que los síntomas aparecen, numerosos ciclos de multiplicación viral ya han ocurrido y la duplicación comienza a disminuir. Por esto, un tratamiento efectivo depende de medios diagnósticos rápidos, sensibles, específicos y prácticos. - Ya que la mayoría de las enfermedades virales suelen ser comunes, bastante benignas y autolimitadas, el índice terapéutico (relación eficacia/toxicidad) debe ser elevado para que el tratamiento sea aceptable (naturalmente, hay ciertas entidades virales que son muy graves, pero son una fracción relativamente pequeña en el espectro de los trastornos que los virus pueden ocasionar). Algunos de estos problemas tal vez puedan ser resueltos gracias los avances recientes en Biología Molecular, que no solo ha generado grandes avances diagnósticos, sino que está permitiendo la delimitación de aspectos únicos del metabolismo viral que podrían permitir una mejor distinción entre las funciones del virus y de la célula huésped. La terapia antiviral eficaz es importante sobre todo para los inmunocomprometidos, pero el tratamiento de infecciones virales comunes adquiridas en la comunidad puede ser también deseable; aunque algunos antivirales pueden ser prescritos por médicos generales, otros deben restringirse a unidades especializadas de grandes hospitales.

2 Aparte de la introducción de nuevos agentes, los avances en antivirales de los últimos años bien pueden resultar en un uso más racional de los ya existentes, bien sea en el tratamiento de enfermedades diferentes o en esquemas novedosos, que pueden incluir nuevas combinaciones sinérgicas más eficaces y/o menos tóxicas. MECANISMOS DE ACCIÓN Los virus pueden ser divididos en 2 grandes grupos sobre la base de su contenido de ácidos nucleicos, pues cada tipo de virus en particular presenta su material genético bajo la forma de ADN o ARN, pero no de ambos a la vez. El análisis de estos ácidos nucleicos virales y las proteínas por ellos codificadas ha proporcionado a los científicos un sitio potencial para blanco de las drogas antivirales. Debe destacarse que entre estas proteínas-diana se tienen dos tipos básicos, según que las mismas sean estructurales o no estructurales (como por ejemplo las enzimas que están involucradas en la multiplicación). Para comprender el mecanismo de acción de las drogas, es necesario considerar el ciclo vital completo de un virus típico, que puede desglosarse en 5 pasos o etapas (ver esquema): 1. Adhesión 2. Penetración - Pérdida del revestimiento 3. Duplicación del genoma y de las proteínas virales 4. Ensamblaje o armadura 5. Liberación Es de destacar que los mecanismos de resistencia a los antivirales se conocen incluso mejor que los mecanismos de resistencia bacteriana, pues se conocen las estructuras cristalográficas a los rayos X para numerosas proteínas virales. Usualmente la resistencia viral implica sustituciones aminoacílicas de las proteínas blanco (esto genera disminución de la unión a la droga y/o prevención de interacciones de tipo enzima-sustrato). La siguiente tabla muestra ejemplos de drogas con acción en cada uno de los pasos del ciclo vital de los virus:

3 CICLO VITAL DEL VIRUS DROGA(S) INHIBICIÓN DE LA ADSORCIÓN-PENETRACIÓN DEL VIRUS A LA CÉLULA SUSCEPTIBLE - Ataque/Adhesión Polisacáridos sulfatados (sulfato de dextrán), CD 4 recombinante soluble, pleconaril - Penetración Amantadina/Rimantadina - Pérdida del revestimiento Arildona INHIBICIÓN DE LA REPLICACIÓN INTRACELULAR PROPIAMENTE DICHA: - Duplicación del genoma viral Aciclovir y agentes relacionados, zidovudina, foscarnet, - Duplicación de proteínas virales Interferones, ribavirina - Ensamblaje Interferones, inhibidores de proteasas - Liberación Interferones Todos estos procesos son susceptibles de intervención con drogas antivirales, lográndose sinergismo con ciertos usos conjuntos (por ejemplo, análogos de nucleósidos diferentes o análogos de nucleósidos con interferones), en combinaciones que también suelen ser de menor toxicidad. A continuación se presentarán detalles acerca de la terapia antiviral basada en la acción en uno u otro de los pasos vitales del ciclo viral, ofreciendo un resumen posterior acerca de la farmacología de agentes seleccionados. Adhesión a la célula por interacción con receptor específico de la membrana celular Los virus inician la infección por medio de su unión a receptores específicos, que se sitúan en la superficie de las células del huésped susceptible. Esta unión prepara el camino para la entrada del virus, en la cual ocasiones el mismo receptor aporta un papel activo (y no solo una unión pasiva). Debe destacarse que puede haber más de un receptor celular para un virus dado. Entre los agentes cuyo mecanismo de acción se relaciona con este paso del ciclo viral pueden citarse dos que alteran la unión del virus de la inmunodeficiencia humana, cuyo receptor es la proteína CD4: Por un lado, están los polisacáridos sulfatados como el sulfato de dextrán, que inhiben el transporte al receptor y por otro está el CD4 recombinante soluble, que al unirse al virus impide que el mismo se una al CD4 celular (se trata hasta cierto punto de una forma especial de antagonismo competitivo).

4 Penetración y pérdida del revestimiento o envoltura viral con liberación y activación del genoma viral Este proceso varía notablemente según el tipo de virus, por lo que no es fácil la modificación farmacológica a este nivel. Entre los agentes más conocidos con respecto a este mecanismo de acción se encuentran la amantadina y sus análogos, así como la arildona. Duplicación del genoma viral Independientemente de que los ácidos nucleicos implicados sean de tipo ADN o ARN, la duplicación genómica depende de enzimas codificadas por el virus, tanto desde el punto de vista de la extensión del ácido nucleico, como de la fosforilación de nucleótidos. Gran parte de los antivirales con acción a este nivel son análogos de los nucleósidos requeridos para la síntesis de ácidos nucleicos. Estos agentes pueden ser selectivos o no selectivos, dependiendo de su capacidad de afectar los pasos guiados respectivamente por el virus o por la célula huésped. Ejemplos de estos dos casos se encuentran en el aciclovir (selectivo) y en la zidovudina (no selectivo). En general, los análogos de nucleósidos, selectivos o no, tienen dos mecanismos de acción: Inhiben la duplicación del ADN viral (terminación prematura) y/o compiten (como trifosfatos) con las bases naturales por las polimerasas virales. Existen agentes que actúan en otros sitios de las polimerasas virales, como por ejemplo el foscarnet (fosfonoformato), que inhibe el transporte de pirofosfatos necesario para la duplicación del ADN. Síntesis de proteínas virales (estructurales y no-estructurales) Este proceso ocurre en el citoplasma de las células infectadas, merced al uso de sus mecanismos habituales de síntesis proteica. Básicamente, las proteínas virales son estructurales (núcleo y cubierta) o no estructurales (enzimas como las polimerasas). Los interferones son los agentes más importantes en cuanto a su capacidad para actuar en este paso del ciclo viral, pero existen otros, como la ribavirina. Montaje y acoplamiento de componentes virales dentro de un virus descendiente y liberación de partículas virales completas en el entorno extracelular Una vez que aumenta la disponibilidad intracelular de copias del genoma viral, las mismas interactúan con los elementos estructurales sintetizados, formando nucleocápsides del virus hijo, quien madura después por germinación (usualmente la envoltura se obtiene a través de la membrana celular). Los interferones pueden bloquear este paso de la duplicación viral. En algunos casos (VIH) se conoce la presencia de proteasas virales que procesan poliproteínas precursoras virales en los componentes estructural y no estructural, por lo que la inhibición de estas enzimas es un mecanismo de interés.

5 Aciclovir El aciclovir es un análogo acíclico de guanosina que interfiere con la replicación del genoma de distintos virus ADN, especialmente en el caso de los herpes virus. Este nucléosido se transforma en nucleótido (monofosfato de aciclovir), que luego, gracias a las enzimas del huésped, se convierte en la forma trifosfatada, que detiene la vía biosintética del ADN por su carencia de un grupo 3 -hidroxilo (el trifosfato de aciclovir inhibe irreversiblemente a la ADN polimerasa viral, en grado muchísimo mayor que a la polimerasa celular). La conversión del aciclovir en el respectivo nucleótido ocurre gracias a la acción de la timidina cinasa viral, que de manera natural solo fosforila nucleósidos de guanina, por lo que hay posibilidad de resistencia ante mutaciones relacionadas con esta enzima (la afinidad del aciclovir por la enzima viral es 200 veces mayor que por la forma de los mamíferos). En el siguiente esquema se muestra de manera resumida el proceso descrito: El aciclovir también está disponible como prodroga, cuyo nombre es Valaciclovir (derivado L-valil éster, transformado en aciclovir en primer paso hepático). Otros agentes relacionados química y funcionalmente con el aciclovir son el Penciclovir (forma oral = Famciclovir) y el Ganciclovir. El espectro antiviral del aciclovir está dado básicamente contra los herpes virus I y II, el virus de la varicela-zóster y el virus de Epstein-Barr. Por esta razón, sus indicaciones básicas son las siguientes: - Infecciones diversas por herpes-virus: o Genitales (primarias o recurrentes) por herpes virus genital. o Infecciones oro-labiales. o Encefalitis. - Infecciones por virus de varicela-zóster

6 - Otros usos: o Profilaxis en pacientes con trasplante de médula ósea con anticuerpos positivos para herpes virus en el período inmediato o Reducción de la gravedad de infecciones por citomegalovirus en receptores de órganos sólidos. Aunque el aciclovir no se muestra particularmente eficaz para esta indicación, la eficacia de uno de congéneres, el ganciclovir, es clínicamente significativa (de hecho, el ganciclovir sería de elección para infecciones por citomegalovirus, pese a que es más tóxico que el aciclovir). - Usos tópicos: o Ciertas infecciones oculares Reacciones Adversas: El aciclovir es un antiviral bastante seguro para su uso oral, aunque pueden aparecer náuseas y cefalea con dosis altas; sin embargo, su administración intravenosa puede asociarse a deterioro funcional renal clínicamente significativo, por su precipitación en los túbulos renales (su eliminación es renal en 90 %). Cuando se administra por vía intravenosa sin ajuste de dosis, pueden aparecer efectos neurológicos (vértigos, confusión, letargo, delirio). Tanto por vía oral como por vía intravenosa pueden parecer ciertas alteraciones hepáticas (aumento de niveles de bilirrubina, enzimas hepáticas, etc.). La vía tópica rara vez se asocia a efectos importantes. Dada su naturaleza nucleosídica, no se recomienda el uso del aciclovir o compuestos relacionados durante el embarazo (ni durante la lactancia), si bien no hay reportes acerca de su posible embriotoxicidad o teratogenicidad. Amantadina/Rimantadina Básicamente, estos agentes actúan sobre la proteína viral M2, propia del virus de influenza y que tiene función de canal iónico. Normalmente la acción de la proteína M2 permite que ocurra la disociación ácida del complejo ribonucleoproteína. Aparentemente, estos fármacos también tienen acción sobre el ensamblaje viral. Naturalmente, tanto la amantadina como la rimantadina tienen acción fundamental contra el virus de influenza, aunque la rimantadina es un poco más potente y menos tóxica (alcanza niveles plasmáticos menores). Ambas acortan el curso de la influenza si se administran al comienzo de la enfermedad, haciendo además que las manifestaciones sean menos graves; pueden usarse profilácticamente en grupos de riesgo no vacunados. Estos agentes son poco tóxicos, aunque pueden causar trastornos neurológicos como ansiedad, insomnio, confusión e incluso alucinaciones, sobre todo en ancianos. Se han reportado también náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, neutropenia y casos raros de insuficiencia cardíaca.

7 Zidovudina La zidovudina o AZT es un nucléosido de timidita capaz de inhibir la replicación retroviral. Su mecanismo de acción en parte se asemeja al del aciclovir, pues se fosforila de manera secuencial a mono y trifosfato, generando la terminación prematura de la síntesis de ADN. El trifosfato de zidovudina inhibe la transcriptasa reversa del VIH, así como el crecimiento de la cadena de ADN viral. Ya que la zidovudina se activa por enzimas de las células huésped, puede haber efectos indeseados en células no infectadas, por lo que su empleo se asocia con efectos adversos importantes, como mielodepresión (anemia y granulocitopenia), hiperpigmentación ungueal, hepatotoxicidad (rara), etc. Foscarnet El foscarnet es el fosfonoformato trisódico, un pirodosfato inorgánico dotado de un amplio espectro de actividad, de modo que inhibe a todos los herpes virus humanos conocidos. El foscarnet inhibe la síntesis de ácidos nucleicos por interacción directa con ADN polimerasas o transcriptasas reversas. La toxicidad del foscarnet es importante, incluyendo alteraciones de la función renal, trastornos electrolíticos, trastornos neurológicos y toxicidad cardiovascular. Otras reacciones adversas que han sido reportadas son: Fiebre, astenia, fatiga, náuseas, vómitos, diarreas, dispepsia, edemas en miembros inferiores, leucopenia, anemia, plaquetopenia, hemorragia, úlceras genitales, hepatotoxicidad, etc. Ribavirina Es un análogo purínico capaz de inhibir la replicación de muchos tipos de virus: ortomixovirus, flavivirus, influenza, parainfluenza, sincitial respiratorio, parotiditis, sarampión, herpes, etc. Su mecanismo de acción implica la depleción de los depósitos intracelulares de guanidina, así como la inhibición en la terminación o punto final del RNA mensajero viral ( menor producción de proteínas virales). Su amplio espectro in vitro no se correlaciona del todo con su espectro in vivo por lo que las indicaciones son limitadas. Entre ellas se tienen las siguientes: Infecciones graves del tracto respiratorio inferior por el virus sincitial respiratorio en pacientes de alto riesgo, influenza y parainfluenza, hepatitis crónica por virus C Entre las manifestaciones de toxicidad se encuentran trastornos respiratorios, cardiovasculares y hematológicos.

8 Interferones Los interferones son una familia de glucoproteínas producidas por células ante una infección viral o por estimulación con ARN de doble cadena, antígenos o mitógenos. Pueden interferir la acción viral y tienen efectos inmunomodulatorios y antiproliferativos. Estas moléculas son producidas por el huésped, como parte de su defensa natural contra las infecciones y cada tipo de interferón puede obtenerse por técnicas de ADN recombinante. Ellos inhiben los virus indirectamente, primero por unión a receptores celulares y luego, al inducir la producción de enzimas intercelulares. Esto interrumpe la multiplicación viral por bloqueo total de la síntesis de proteínas y el recambio de RNA. En su carácter de inmunorreguladores, los interferones activan la inmunidad mediada por células, especialmente las células asesinas naturales, linfocitos T citotóxicos y macrófagos. Aparte de las citadas, los interferones tienen otras acciones biológicas, participando en la proliferación celular, la angiogénesis, la regulación de la diferenciación y la expresión de antígenos de superficie. Entre las manifestaciones más importantes de la toxicidad por interferones están los síntomas tipo influenza, las alteraciones digestivas, los trastornos hepáticos, la nefrotoxicidad, la hematotoxicidad, y ciertos síntomas neuropsiquiátricos. La indicación más importante de los interferones es el tratamiento de la Hepatitis de tipos B o C, pero también se utilizan para tratar la papilomatosis laringo-traqueal y el condiloma acuminado. Inmunoglobulinas Se trata de moléculas que funcionan como inmunomoduladores, lo cual es una característica también de los interferones, como se ha explicado ya. Estas moléculas proporcionan inmunidad pasiva al paciente, lo cual es especialmente deseable si el mismo no es inmunocompetente. Aunque no todos estos aspectos son de utilidad muy importante en la terapia antiviral, las inmunoglobulinas son capaces de: Unirse a cuerpos antigénicos, neutralizar toxinas, aumentar la fagocitosis y desencadenar la liberación de otros factores humorales. Las inmunogloblinas pueden ser específicas o no. El uso de las inmunoglobulinas puede ser profiláctico desde dos puntos de vista: Prevención propiamente dicha de una enfermedad viral en un individuo en riesgo y/o disminución de la gravedad esperada de la infección. Independientemente de que se consideren como vacunas o como tratamientos antivirales, las inmunoglobulinas pueden emplearse en entidades causadas por múltiples agentes: Citomegalovirus, Virus Sincitial Respiratorio, Varicela-zóster, Hepatitis B, Poliomielitis, Rabia, Sarampión, etc. las globulinas suelen administrarse en combinación con otros antivirales, como el ganciclovir.

9 Pleconaril Este es un antiviral que interacciona con las proteínas de la cápside, por lo que previene la adhesión celular y la pérdida del revestimiento viral. Tiene actividad sobre todo contra picornavirus (rinovirus y enterovirus), por lo que tendría buen efecto en infecciones respiratorias. BIBLIOGRAFÍA Barreto-Penié J, González-Piñera JG, Rodríguez-Rodríguez MA, Pino-Alfonso PP Medicamentos Antivirales. Acta Médica; 8(1): Bean B Antiviral therapy: current concepts and practices. Clin Microbiol Rev; 5(2): Colgan R, Michocki R, Greisman L, Wolff Moore Ta Antiviral Drugs in the Immunocompetent Host: Part II. Treatment of Influenza and Respiratory Syncytial Virus Infections. Am Fam Physician;67(4): Colgan R, Michocki R, Greisman L, Wolff TA Antiviral Drugs in the Immunocompetent Host: Part I. Treatment of Hepatitis, Cytomegalovirus, and Herpes Infections. Am Fam Physician;67(4): De Clercq E In Search of a Selective Antiviral Chemotherapy. Clin Microbiol Rev; 10(4): Flexner C Antiretroviral Agents and Treatment of HIV Infection. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, Buxton ILO, Blumenthal D, Eds. Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 th Edition. McGraw-Hill. New York. [ Hayden FG Antiviral Agents (Nonretroviral). In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, Buxton ILO, Blumenthal D, Eds. Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 th Edition. McGraw-Hill. New York. [ Lomaestro BM Promising New Antimicrobials and Antivirals. 41 st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. [ Malgor LA, Valsecia ME Agentes Antivirales y Drogas para el Tratamiento del Sida. En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacología Médica, p Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste. Norkin LC Virus Receptors: Implications for Pathogenesis and the Design of Antiviral Agents. Clin Microbiol Rev; 8(2): Tuset M, Martón-Conde MT, Miró JM, Del Caho E, Alberdi A, Codina C, Ribas J Características de los Fármacos Antivirales. Enferm Infecc Microbiol Clin; 21(8): Cuántos [Cazadores de Microbios] murieron prematuramente en manos de los asesinos invisibles y sin que la Humanidad llegara a saber nada de de esos luchadores callados! Paul de Kruif ( Cazadores de Microbios ) Los milagros son instantáneos. No es posible llamarlos; suelen presentarse por sí mismos en el momento más insospechado y a las personas que menos los esperan Katherine Anne Porter