-Partículas de 10 a 300 nm. -Núcleo central de material genético (DNA o RNA) -Cubierta o Cápside (int o capside N y ext)

Transcripción

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2 -Partículas de 10 a 300 nm. -Núcleo central de material genético (DNA o RNA) -Cubierta o Cápside (int o capside N y ext) -Enzimas virales: transcriptasas, proteasas, polimerasas, nucleasas.

3 MECANISMOS DE DEFENSA CONTRA LOS VIRUS: piel y mucosas, resp inmune innata y r.i. adaptativa.

4 MECANISMOS DE LOS MEDICAMENTOS ANTIVIRALES. Ac

5 1. Análogos de los nucleósidos (Aciclovir y deriv Cidofovir y Adefovir Vidaravina Idoxuridina y trifluridina Ribavirina). 2. Adamantanos (amantadina y rimantadina) 3. Análogo de pirofosfatos (Foscarnet) 4. Inhibidores de Neurominidasa (Oseltamivir y Zanamivir) 5. Oligonúcleotidos antisentido (Fomivirsen) 6. Interferones alfa (intron-a), beta y gamma

6 ANTIVIRALES 1. Analogos de nucleosidos: (inh sintesis del Ac nucleico viral x ser analogos sinteticos de las purinas). - Aciclovir y derivados (fam, gan, vala y valgan) guanosina - Vidarabina Adenina - Idoxuridina y Trifluridina.. timidina. - Ribavirina Adenina y Guanosina. Adefovir y Cidofovir inactivan polimerasa (CMV)

7 I. ANALOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS 1. ACICLOVIR Mecanismo de acción ACICLOVIR Timidinquinasa (fosforilacion) ACICLOVIR MONOFOSFATO Enzimas del huésped ACICLOVIR TRIFOSFATO Incorpora al DNA viral Inhibe (inh sintesis del Ac nucleico viral x ser analogos sinteticos de las purinas (guanosina)

8 Farmacocinética v.o. absorbe 15-30% Vía transcutánea no se absorbe (ungto). Atraviesa placenta y Elimina por la leche materna Distribuye por todos los tejidos, pero, LCR y humor acuoso 30%. Elimina por vía renal (filtr y secrec

9 Fármacopatología CEFALEA NAUSEAS Diaforesis IRRITACION LOCAL i.v.: Hipotensión Flebitis Rash i.v. encefalopatia (1%) en IR Nefropatia obstructiva

10 ACICLOVIR USOS CLINICOS: Herpes simple 1 y 2 (v.o. 200mg c/4h x 10d). Herpes mucocutaneo cronico y recurrente Encefalitis herpetica (i.v.:10mg/kg/ dosis, c/8h en 1 h x 10d). Varicella zoster (v.o: 200mg c/6-8h x 6m). Topico: c/3h x 7d. No en mucosas.

11 DERIVADOS DEL ACICLOVIR (valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, valganciclovir) VENTAJAS: 1. Conc intracel + altas 2. Espectro de acción + CMV

12 Actúan como Pro fármacos Pro fármacos Hígado Famciclovir Valganciclor Valaciclovir Penciclovir Ganciclovir Aciclovir

13 Derivados: Reacciones Indeseables Encefalopatía (5-10%) Cefalea, alt comportamiento, convulsiones, coma. N-v. -Disfunción hepatica, Depresión Medular (reversible) -Disfunción Renal USOS. -Inf graves x CMV (retinitis). -Px. -Herpes recurrente (valaciclovir)

14 CIDOFOVIR Y ADEFOVIR Derivados nucleótidos Amplio espectro pero Selectivos contra CMV. No requiere timidincinasa viral para fosforilarse (aciclovir). Inactivan la polimerasa vírica a concentraciones v q` xa la polimerasa humana.

15 CIDOFOVIR i.v. Retinitis por citomegalovirus Tópicamente en: Papilomatosis humana Condiloma acuminado Verrugas vulgares

16 ADEFOVIR v. oral Hepatitis B crónica.

17 VIDARABINA Semejante a Adenina, se incorpora al ADN viral después de ser fosforilada a vidarabina trifosfato. Produce: 1-Inh de la ADN polimerasa viral 2-Interferencia xa agregación de nuevos nucleósidos a la cadena de ADN Farmacocinética Administrar por venoclisis (no abs v.o.) Arabinósido de hipoxantina (metab activo) Eliminación urinaria Distribuye por todos los tejidos, too SNC.

18 VIDARAVINA. Reacciones indeseables SNC: temblor, ataxia, psicosis, vértigo. Hematológicas: leucopenia, plaquetopenia, anemia magaloblastica. Metabólicas: hipok, Sd sec inad de ADH. Locales: flebitis, rash. Mutagenicidad y teratogenicidad.

19 VIDARAVINA. Usos clínicos 1. Encefalitis herpética NO es efectiva xa herpes genital ni infecc x CMV. 2.Queratoconjuntivitis herpética 3. Herpes mucocutáneo 4. Varicela - zóster 5. Herpes neonatal 6. Hepatitis B crónica.

20 IDOXURIDINA y TRIFLURIDINA Mecanismo de acción Analogo a Timidina, se fosforila intracelul hasta convertirse en trifosfatos. Usos clínicos Queratitis y queratoconjuntivitis por Herpes I y II o por CMV. (localmente en conjuntivas). Farmacopatología Muy tóxicas por vía sistémica Puede inducir reactivación de infección por CMV.

21 RIBAVIRINA Estruct quimica = a purinas Adenina y Guanina rivabirin-trifosfato 1. Impide la síntesis de guanosina. 2. Impide la síntesis de ARNm, inhibiendo la ARN polimerasa viral. Administrada v.o. Vida ½ de 2 h, se acumula en glóbulos rojos donde logra concentraciones 100 v y puede permanecer x 40 d.

22 RIVABIRINA Reacciones indeseables Hematológicas Locales. Metabólicas: hiperbilirrubinemia, hiperuricemia USOS: En forma de aerosol 1. Neumonía y/o bronquiolitis x virus sincitial resp. 2. Influenza A o B. 3. SIDA 4. Fiebre de Lassa, fiebre hemorrágica argentina.

23 2. ADAMANTANOS AMANTADINA Antiviral que inhibe la decapcidacion y su salida, impidiendo el acoplamiento acido nucleico y proteína virales. Activo contra el virus de la influenza tipo A Adm v.o. y se elimina por orina

24 AMANTADINA Reacciones indeseables: Neurotoxicidad *Insomnio Ansiedad *Convulsiones Coma Sd confusional

25 AMANTADINA USOS Profilaxis de la influenza tipo A Enfermedad de Parkinson

26 Rimantadina Se diferencia de Amantadina x 3: 1. Se concentra en el epitelio respiratorio 2. Se metaboliza en el organismo, solo 15% se excreta x orina 3. La neurotoxicidad es mínima

27 3. Análogos de los pirofosfatos FOSCARNET - + efectivo CMV Administración i.v. Metabolismo hepático casi nulo Se elimina casi totalmente por la orina

28 FOSCARNET -Nefrotoxicidad -Ulceras mucosas necrosis tubular deposito de cristales en los glomérulos y capilares renales Forma complejos insolubles de Ca = concent ionica de Ca: parestesias, temblores y arritmias.

29 FOSCARNET USOS Tx de infecciones x CMV: Retinitis x CMV en SIDA Infecciones virales resistentes al aciclovir Potencia el efecto de ganciclovir EVITAR +: + = TOXICIDAD RENAL

30 4. INHIBIDORES DE LA NEUROAMINIDASA OSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR Inhiben competitivamente la neurominidasa de los virus A y B de la influenza Son útiles en Px y Tx de la gripe.

31 Oseltamivir Administración oral En el hígado se transforma en CARBOXILATO Se excreta casi totalmente por el riñon. Bien tolerado: n-v

32 Zanamivir Administración i.v., intranasal o inhalada Inhalado el 78% se concentra en la orofaringe No es metabolizado. Integro se elimina por el riñón. Bien tolerado: n-v, artralgia, mialgia, fiebre, fatiga.

33 El más importante y el que esta en el mercado es: FOMIVIRSEN

34 5. OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO FOMIVIRSEN Es 21 nucleotidos en sentido inverso q` Inh replicacion, uniendose al ARNm del CMV impide la expresion genica q` codifica la sintesis proteica.

35 FOMIVIRSEN. USOS RENINOPATIAS por CMV (INYECCION INTRAVITREA) PRODUCE IRITIS -No cura pero retrasa la ceguera. -Adm + prednisona x` presion intraocular e iritis.

36 6. INTERFERONES HUMANOS alfa (α), beta (β) y gamma (γ) Glicoproteinas Sintesis: α y β en monocitos y otras c, γ exclusivo en linf T. Los comerciales producidos en colonias de E. coli: alfa2a y alfa2b. Mecanismo de defensa natural

37 MECANISMO de ACCION del INTERFERON HUMANO 1. IMPEDIR LA SINTESIS DE PROTEINAS VIRALES X: a. Activación de Ribonucleasa que degrada ARNm b. Activación de proteinkinasa q` DESTRUYE LAS PROTEINAS VIRALES EN FORMACION 2. Compiten con virus x R en m.c. * la penetracion. 3. IMPIDEN LA SALIDA de PARTICULAS VIRALES.

38 6. INTERFERONES HUMANO alfa (α); beta (β) y gamma (γ) FCOCINETICA Interferon no se absorben en GI. Interf β y γ tienen vida ½ cortisima. α 2-a y α 2-b i.m. o s.c. vida ½ de 5h. Se metabolizan x enzimas plasmaticas.

39 INTERFERONES HUMANOS FARMACOPATOLOGIA 1. Sd seudo-influenza: fiebre, escalofrio, cefalea, vomito, diarrea, mialgias. Control con antipireticos. 2. Depresion medular: leucopenia, plaqetopenia. 3. Neurotx: somnolencia, trastornos del comportamiento, convulsiones. 4. Molestias especificas: inflamacion local, astenia, anorexia, baja de peso. 5. Ocasionalmente: IR, cardio y Htx.

40 INTERFERONES HUMANOS USOS CLINICOS: (α-2a) Intron-A Sarcoma de kaposi, Leucemia de celulas vellosas. Condilomas acuminados Herpes zoster Varicela

41 USOS CLINICOS: (α-2a) Intron-A QUERATOCONJUVITIS HERPETICA HEPATITIS CRONICA Px infecciones x rinovirus/ La hepatitis C es una enfermedad progresiva que puede conducir a la cirrosis o el cáncer de hígado. La terapia actual utiliza los antivirales interferon y ribavirin por un período de 24 a 48 semanas.

42 Varapalo al prometedor gel vaginal contra el VIH Un ensayo que evaluaba su utilidad ha sido suspendido 'por falta de eficacia' Los investigadores están 'sorprendidos y decepcionados' por la noticia ELMUNDO.es Afp Madrid Actualizado lunes 28/11/ :00 horas De nuevo malas noticias para la lucha contra el sida. El gel vaginal que había mostrado resultados prometedores a la hora de evitar nuevos contagios de VIH y herpes genital podría no ser tan efectivo como en un principio se pensaba. Un ensayo clínico que se estaba llevando a cabo en tres países africanos para comprobar su validez ha sido suspendido debido a una ineficacia detectada en el producto. Este fracaso, cuyas causas no se han esclarecido, ha sido calificado como "muy decepcionante y sorprendente", por los investigadores que llevaban a cabo en ensayo, ya que un trabajo previo con el mismo gel microbicida (cuya formulación contiene el antirretroviral tenofivir) había arrojado resultados esperanzadores. El estudio anterior, denominado CAPRISA, demostró que el gel vaginal protegía al 39% de las mujeres que lo utilizaban de forma previa a un encuentro sexual. Es más, entre aquellas que lo usaban de forma regular, el riesgo de infección por VIH se reducía en un 54%.

43 Mayo 2010 La hepatitis C es una enfermedad progresiva que puede conducir a la cirrosis o el cáncer de hígado. La terapia actual utiliza los antivirales interferon y ribavirin por un período de 24 a 48 semanas. Los científicos, sin embargo, recuerdan que ese régimen es demasiado largo y oneroso, tiene efectos secundarios serios y sólo tiene éxito en la mitad de los pacientes. Una razón es que el virus es genéticamente diverso y muestra una tendencia particular a desarrollar resistencia a los medicamentos, indicó Harel Dahari, profesor de hepatología de la Universidad de Illinois y uno de los autores del estudio. Una forma de combatir esa resistencia sería la aplicación de fármacos múltiples, cada uno con un mecanismo diferente para inhibir al virus, señaló. Dahari explicó que el grupo científico descubrió que el rápido desarrollo de la resistencia se debe a que los virus más fuertes son los que se convierten en la cepa dominante. Según los científicos, la combinación de los medicamentos antivirales combatiría a todas las cepas resistentes y así tendría mayor éxito en los esfuerzos por curar la enfermedad. Además, con esas medicinas se podría adaptar el tratamiento de acuerdo a las necesidades de cada paciente. "Estamos entrando en una era en la que podemos tratar a los pacientes con agentes directos contra los virus y enfocar su acción en todo su ciclo de vida", manifestó Dahari. Scott Coler, profesor de medicina de la Universidad de Illinois, señaló que la combinación deberá contar con al menos cuatro antivirales.

44 FDA Videx/Videx EC (didanosine): Labeling Revision - Risk of Non-Cirrhotic Portal Hypertension Audience - HIV/AIDS, Infectious Disease healthcare professionals FDA notified healthcare professionals and patients about a rare, but serious, complication in the liver known as non-cirrhotic portal hypertension in patients using Videx or Videx EC (didanosine), a medication used to treat human immunodeficiency virus (HIV) infection. FDA became aware of cases of non-cirrhotic portal hypertension through adverse event reports submitted to FDA's Adverse Event Reporting System. Based on the number of well-documented cases and exclusion of other causes of portal hypertension such as alcohol-related cirrhosis or hepatitis C, FDA concludes there is an association between use of didanosine and development of non-cirrhotic portal hypertension. Because of the potential severity of portal hypertension, including death from hemorrhaging esophageal varices, FDA has revised the Warning and Precautions section of the didanosine drug label to assure safe use of the medication. FDA believes the clinical benefits of didanosine for certain patients with HIV continue to outweigh its potential risks. The decision to use this drug, however, must be made on an individual basis between the treating physician and the patient

45 DROGAS ANTIVIRALES NO VIH Drogas utiles xa: Herpes, citomegalovirus, hepatitis, Influenza Infecciones +comunes pero + dificiles Dg y Tx. >son autolimitadas. Mortales: HIV, encefalitis x CMV. Graves: pctes imunosuprimidos (herpes, CMV, sarampion). Cronicas: Hepatitis B y C, panencefalitis esclerosante, queratoconjuntivitis herpetica.

46 Topical Imiquimod Treatment of Aciclovir-resistant Herpes Simplex Disease Nicky Perkins; Mitzi Nisbet; Mark Thomas Authors and Disclosures Posted: 07/01/2011; Sex Transm Infect. 2011;87(4): Abstract Infection with herpes simplex virus (HSV) is extremely common worldwide. In immunocompromised patients anogenital HSV disease may have atypical features and may be very severe. Treatment of aciclovir-resistant anogenital HSV disease is challenging, as resistance to alternative treatments may occur, and effective treatment generally involves intravenous therapy with relatively toxic agents such as foscarnet. This case report presents three immunocompromised patients with presumed aciclovir-resistant anogenital HSV disease who were successfully treated with topical imiquimod. Imiquimod promotes local immune activation, which results in resolution of viral lesions such as anogenital warts and HSV disease. It is convenient to use and avoids the necessity for intravenous treatment with substantial systemic toxicity. In addition, as the mode of action of imiquimod is related to immune stimulation rather than direct antiviral activity, it may be used repeatedly without resistance developing.