Fracaso hepático agudo sobre crónico. Barcelona, 30 de octubre de 2015

Transcripción

1 Fracaso hepático agudo sobre crónico Barcelona, 30 de octubre de 2015

2 Por qué surge el concepto? Hay diferentes formas de descompensarse Descompensación aguda: 70% de los pacientes ingresados con cirrosis. Desarrollo agudo de ascitis, hemorragia, EH, infección bacteriana: empeoramiento de la supervivencia (<3 años) Descompensación aguda con: Fracaso de órganos Alta mortalidad Potencial de reversibilidad Más de un millón de ingresos anuales de cirrosis en UCI en USA 18 % ACLF

3 Definición de trabajo Pathophysiological changes Inflammation and immune dysfunction Oxidative stress Hemodynamic changes Stable clinical condition Liver Failure Sepsis Bleeding Alcohol DILI Circulatory failure HRS Encephalopathy Precipitating event

4 Agenda Definición actual de ACLF Canonic study Características clínicas Aspectos patogénicos Pronóstico Tratamiento Trasplante Futilidad

5 Desde cuando existe este concepto?

6 ACUTE-ON CHRONIC LIVER FAILURE CANONIC Study 1.- Paciente cirrótico que desarrolla una descompensación aguda 2.- Fracaso de al menos 1 órgano 3.- Mortalidad elevada (> 15%)

7 Definición de fracaso de órganos en ACLF Órgano/Sistema Hígado (bilirrubina, mg/dl) < >12 Riñón (creatinina, mg/dl) < ó diálisis >5 Cerebro (EH, West Haven) No I II III IV Coagulación (INR) < >2.5/ < plaq Circulación (PAM, mmhg) >70 <70 Dopamina<5/ dobutamina o terlipresina Dopa>5/ Ad <0.1/ Nad<0.1 Dopa>15/ A>0.1/ Nad>0.1 Pulmón PaO2/FiO2 > <100 SpO2/FiO2 > <89

8 Bajaj JS, Hepatology, May 2014

9 Diagnóstico y gradación del ACLF Pacientes (N=1287) Muerte a los 28 días Grado Sin fracaso de órganos 879 (68.3%) 39/879 (4.4%) Fracaso de un órgano (no riñón) Creatinina <1.5 mg/dl, no EH 128 (9.9%) 8/128 (6.3%) No ACLF Fracaso renal aislado Fracaso de un órgano (no riñón) Creatinina mg/dl y/o EH grado I-II. 86 (6.68%) 54 (4.1%) 16/86 (18.6%) 15/54 (27.7%) ACLF-1 2 Fracaso de órganos 97 (7.5%) 31/97 (32.0%) ACLF-2 3 Fracaso de órganos 4-6 Fracaso de órganos 25 (1.9%) 18 (1,4%) 17/25 (68.0%) 12/18 (88.9%) ACLF-3

10 Características clínicas de los pacientes con ACLF Prevalencia de ACLF: 415/1343: (32%; 22% al ingreso; 10% durante la hospitalización) Distribución de gravedad: ACLF-1: 51%; ACLF-2: 35%; ACLF-3: 14% Edad : 56 años Etiología de la cirrosis: alcohólica 56%, hepatitis C 15%, alcohol + hepatitis C 9%

11 Características clínicas de los pacientes con ACLF Intervalo desde la primera descompensación: Sin descompensación previa 26.5%; <3 meses 15.5% Eventos precipitantes*: Infección bacteriana 31%, Ingesta excesiva de alcohol 23%, otros 8%; Sin factor desencadenante (45.6%) *La hemorragia digestiva fue menos frecuente en pacientes con ACLF

12 Es distinta la hemodinámica en ACLF? ,9 20,5 19,8 HVPG l/min Etoh Cirrhosis ,4 8 7,5 AAH CO 100 din.seg.cm SVR HCV Cirrhosis Rincón et al. APT 2007; Mookerjee et al. Hepatology 2007

13 Sensibilidad Influencia pronóstica del GPVH en la Hepatitis Aguda Alcohólica GPVH frente a mortalidad hospitalaria 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Variable OR (IC 1-95%) Especificidad GPVH> ( ) MELD> ( ) E. Hepática 9.4 ( ) Edad > ( ) Rincón et al. APT 2007 Mookerjee et al. Hepatology 2007

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15 Es distinta la EH de la cirrosis descompensada de la EH del ACLF? EH aislada Edad avanzada No ingesta enólica relevante Poco deterioro de la función hepática Uso crónico de diuréticos Ausencia de reacción inflamatoria Baja prevalencia de fracaso de órganos Buen pronóstico EH asociada a ACLF Pacientes jóvenes Alcohólicos/infección bacteriana Enolismo activo Hiponatremia dilucional Respuesta inflamatoria exagerada Fracaso de órganos Muy mal pronóstico Cordoba et al. J Hepatol 2014

16 Cordoba et al. J Hepatol 2014

17 Agenda Definición actual de ACLF Canonic study Características clínicas Aspectos patogénicos Pronóstico Tratamiento Trasplante Futilidad

18 La ausencia de descompensación previa se asocia a una mayor mortalidad

19 x10^9 cells mg/l Marcadores de inflamación y desarrollo de ACLF en la inclusión o durante la hospitalización Leucocitos PCR ** ** ** 10 8 ** * ** NO ACLF ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3 0 NO ACLF ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3 * p<0.05 con respecto a No ACLF ** p<0.001 con respecto a No ACLF

20 Tolerancia y daño tisular asociado a patógenos y otros agentes Medzhitov R Science 2012

21 Tolerancia y daño tisular asociado a patógenos Medzhitov R Science 2012

22 Aún más difícil en la cirrosis Albillos et al J Hepatol 2015

23 Cirrosis e hipertensión portal permeabilidad intestinal Disbiosis bacteriana intestinal Traslocación bacteriana PAMPs del SRE hepático Lesión hepatocelular Inflamación DAMPs Lesión Tisular Receptores de reconocimiento de patrones: TLR, NLR Sensibilización de células inmunes Monocitos, Linfocitos T y B, neutrófilos Activación del tejido linfoide asociado al intestino y ganglios linfáticos Inflamación Intestinal Activación de células inmunes circulantes Inflamación Sistémica

24 ACLF Liberación aguda de PAMPS (sepsis) Liberación aguda de DAMPS (ACL injury) en cirrosis compensada o descompensada Reacción inflamatoria excesiva Vasodilatación arterial Disfunción ventricular izquierda Descenso del gasto cardiaco Inflamación sistémica grave Estrés oxidativo Extensión del estado inflamatorio y del estrés oxidativo a los órganos; Descenso de la tolerancia orgánica Arroyo et al. J Hepatol Hipoperfusión de órganos Disfunción celular Fracaso de órganos ACLF I Renal Fracaso cerebral Fracaso circulatorio Fracaso respiratorio Coagulopatía

25 Alteraciones del metabolismo del hierro en ACLF Maras et al Hepatology 2015

26 Agenda Definición actual de ACLF Canonic study Características clínicas Aspectos patogénicos Pronóstico Tratamiento Trasplante Futilidad

27 La adición de parámetros inflamatorios (leucocitos) mejora la capacidad pronóstica en ACLF Mortalidad a los 30 días Jalan et al. J Hepatol 2014 Mortalidad a los 90 días

28 La evolución de los parámetros inflamatorios se asocia al pronóstico en ACLF Jalan et al. Critical Care 2012

29 El ACLF es una entidad dinámica: Importancia pronóstica

30 El ACLF es una entidad dinámica: Importancia pronóstica a medio plazo Probability of transplant-free survival 89.6% 78.7% 42.9% 12.8% 76% 58.4% 26.2% No d3-7 ACLF (n=135) d3-7 ACLF-1 (n=61) d3-7 ACLF-2 (n=42) 62% 53% 21.4% 5.1% d3-7 ACLF-3 (n=78) 3.8% 28 Gustot T et al Hepatology 2015 Time (Days)

31 Agenda Definición actual de ACLF Canonic study Características clínicas Aspectos patogénicos Pronóstico Tratamiento Trasplante Futilidad

32 Liver function Base racional del soporte artificial en ACLF 100 % Triggering event Recovery of previous liver function Bridging to LT Threshold for target organ failure 0 Too Late? Time (Months)

33 HELIOS study ACLF patients N=145 Mean MELD 27 Mean CPS 12 Cirrhotic patients Acute decompensation HRS/EH/Severe Jaundice SMT + FPSA N=77 28 days therapy SMT N=68 30 days survival: 66% P= days survival: 63% 90 days survival: 47 % P= days survival: 38 % Liver transplantation: 19.5 % Liver transplantation: 19.1 % Rifai, K et al. Gastro 2012 Subgroup analysis 90 days survival benefit under FPSA therapy in Hepatorenal syndrome type I (p = 0.04) MELD score >30 (p = 0.02)

34 RELIEF: Study flow N=208 Patients not eligible for the trial Main reasons for no inclusion No inclusion criteria n=68 INR>2.3 n=43 Platelet count< 50000/mm 3 n=34 No consent n=23 SMT Day -2 Day -1 Day 0 N=189 Day 4 Day 7 Day 14 Day 21 Day 28 Pre-Rx phase Check for elegibility Check for inclusion and exclusion criteria Screened patients N=397 (19 centers) SMT+MARS Duration of MARS sessions: 6-8 h Mean (SD) number of sessions: Cirrhotic patients 6.5 (3.1) sessions/patient Acute decompensation HRS/EH/Severe Jaundice Bañares R et al. Hepatology 2013

35 Effects on renal function in patients with HRS (PP population) at day 4; n= / % 16/ % Proportion of patients with Creatinine value < 1.5 mg/dl SMT SMT+ MARS OR: 2.49; IC 95 %: ; p=0.06

36 % decrease Effects on Hepatic Encephalopathy (PP population) at day 4; n= / % 15/ % SMT SMT+ MARS 10 0 Proportion of patients with HE grade 0-1 at day 4 OR 2.69 IC 95 %: ; p=0.07

37 Effect of MARS on 28 days transplant-free survival 1.0 ITT population 1.0 PP population SMT SMT +MARS 0.4 SMT SMT +MARS Days Days ITT population Overall 28 days mortality: SMT: 39.3 % SMT + MARS: 41.4 % Log-rank test: P=0.79 PP population Overall 28 days mortality: SMT: 40 % SMT + MARS: 41.2 % Log-rank test: P=0.88

38 ELAD system fails to show survival improvement in poorly defined ACLF Vital therapies Press release August 2015

39 Probability of Survival Sería necesario priorizar a los pacientes con ACLF para trasplante? 95.2% (95%CI: ) Early transplanted d3-7 ACLF-2 or 3 patients (n=21) 90.5% (95%CI: ) 80.9% (95%CI: ) p< % (95%CI: ) Non- transplanted d3-7 ACLF-2 or 3 patients (n=120) % (95%CI: ) 10% (95%CI: ) Gustot T et al Hepatology 2015 Time (Days)

40 Sería posible establecer criterios de futilidad en pacientes con ACLF? Number of organ failures 28-day Tx free 90-day Tx free 3-7 days after diagnosis mortality mortality 0-1 (n=14) 1 (7%) 2 (14%) 2-3 (n=29) 16 (55%) 22 (75%) 4-6 (n=25) 24 (96%) 25 (100%) Gustot T et al Hepatology 2015

41 Retos futuros Validación y estandarización del concepto Identificación de nuevos biomarcadores para la definición precoz del pronóstico Delimitación de nuevos escenarios terapéuticos Sistemas de soporte hepático artificial Otras terapias patogénicas Establecimiento de nuevas políticas de asignación de órganos para trasplante