DE LA INFORMACIÓN A LA INTELIGENCIA. COMPENDIO INFORMATIVO Y ANÁLISIS DE TENDENCIAS DE LOS TRATAMIENTOS DE LAS HEPATITIS VIRALES.

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1 DE LA INFORMACIÓN A LA INTELIGENCIA. COMPENDIO INFORMATIVO Y ANÁLISIS DE TENDENCIAS DE LOS TRATAMIENTOS DE LAS HEPATITIS VIRALES. Autores: Lic. Sonally Sánchez Reyes. Dra. Mercedes Sánchez Sánchez. Resumen En el año 1989, se produjo uno de los hechos más trascendentales de la biotecnología cubana: es obtenida por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, la vacuna recombinante contra la Hepatitis B, la cual creó un nuevo paradigma con relación a la enfermedad en nuestro país, ya que rápidamente fue incluida en el Programa de Inmunización Nacional. A partir de entonces se alcanzaron grandes coberturas de inmunización. Hoy en Cuba, toda la población menor de 20 años y los grupos de riesgos, tienen el privilegio de estar inmunizados contra esta enfermedad y su incidencia decayó aceleradamente. Este valioso descubrimiento dio pautas a posteriores investigaciones relacionadas con: la epidemiología, la prevención, el tratamiento, los ensayos clínicos, la vigilancia postcomercialización, los nuevos esquemas de inmunización, el mejoramiento de sistemas de liberación, etcétera, de la Hepatitis B y otras como la A, C, E, D, donde actualmente convergen un grupo de centros e investigadores de reconocido prestigio nacional e internacional, agrupados en el llamado Grupo Nacional de Expertos de Panhepatitis Virales. Dentro de este grupo de centros se encuentra la Consultoría Biomundi, que durante todos estos años, se ha dedicado a recoger las más disímiles necesidades de información sobre el tema y ha desarrollado un grupo de productos de inteligencia, que han servido de apoyo a la toma de decisiones. Uno de los más recientes estudios realizados para este fin, es el Compendio Informativo, con análisis de tendencia, sobre los tratamientos de las hepatitis es, las compañías que lideran estas investigaciones, los acuerdos que existen al respecto, etcétera, producto de consulta obligada para investigadores y decisores del programa, así como de especialistas vinculados a los servicios de salud.

2 Introducción Las hepatitis es constituyen una de las áreas más investigadas por la comunidad científica internacional, de ahí que se genere gran cantidad de información referente al tema, la cual se encuentra muy dispersa en las diferentes fuentes. En nuestro país existen varias instituciones y especialista prestigiosos involucrados en la investigación de estas enfermedades, por lo que es de vital importancia mantener una estrecha vigilancia de las nuevas opciones terapéuticas, de las tendencias de Investigación-Desarrollo y de temas afines. La Consultoría BioMundi mantiene una estrecha colaboración con el Grupo Nacional de Expertos de Panhepatitis Virales, y ha creado diversos productos de inteligencia, entre los cuales se destacan: Estrategia global de comercialización de la vacuna cubana contra la Hepatitis B, HEBREBIOVAC HB Estudio de tendencia sobre vacunas de Hepatitis B combinadas con otros antígenos Estrategia de comercialización de la vacuna cubana contra de la Leptospirosis Recientemente, respondiendo a la necesidad de monitorear los últimos avances en cuanto a los tratamientos de las hepatitis es, especialistas de BioMundi realizaron un Compendio Informativo sobre esta temática. Como resultado se recuperó un gran volumen de información, que fue necesario procesar y analizar para obtener las principales tendencias de Investigación-Desarrollo (Véase Anexo 1), dando lugar a un nuevo producto Informativo y de Inteligencia de gran utilidad para investigadores y decidores del Grupo Nacional de Expertos de Panhepatitis Virales. Un Compendio Informativo es uno de los productos de Información de la Consultoría BioMundi, dirigido a la entrega de toda la información útil disponible en diferentes fuentes, relacionadas con la solicitud. Es una búsqueda abarcadora, que incluye tanto información referencial como a texto completo, en diversos formatos. Se entrega como producto multimedia, organizada por categorías en forma de sitio Web. Objetivo Desarrollar un producto informativo sobre los tratamientos de las hepatitis es y con la agregación de valor determinar las principales tendencias de Investigación- Desarrollo en esta temática, para su utilización por el Grupo Nacional de Expertos de Panhepatitis Virales. Metodología Se realizó un proceso de búsqueda de información de diversas fuentes en línea, entre las que se destacan: EBSCO Information Services (EBSCO) Base de datos MEDLINE Cochrane Findarticles.com ClinicalTrial.org. Clinical Pharmacology La información recuperada se organizó en un sitio Web, que consta de las siguientes secciones:

3 Artículos de revisión y editoriales Artículos originales Ensayos clínicos, seguridad y efectividad Noticias de Investigación-Desarrollo Medicina Alternativa y Complementaria Resumen ejecutivo Las dos primeras contienen publicaciones a texto completo recuperadas fundamentalmente de EBSCO. La sección de ensayos clínicos, seguridad y efectividad está conformada por la información obtenida de las siguientes fuentes: sitio web ClinicalTrial. org del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos y las bases de datos: "Registros de ensayos clínicos controlados y "Resúmenes de revisiones sobre efectividad" (ambas de la biblioteca Cochrane). También incluye informaciones breves sobre eficacia, beneficios clínicos, toxicidad, tolerancia y reacciones adversas de los tratamientos de las hepatitis es, recuperadas a través de Findarticle.com. La cuarta sección contiene noticias relacionadas con medicamentos y vacunas terapéuticas en Investigación-Desarrollo, recuperadas a través del buscador Findarticle.com y de otros sitios libres de Internet. En Medicina Alternativa y Complementaria se incluyen las publicaciones obtenidas de diversas fuentes, sobre plantas medicinales con efecto hepatoprotector. A través de la sección: Información referativa, se accede a una lista de referencias de base de datos MEDLINE, en la cual se utilizó una estrategia de búsqueda que se limitó a los tópicos principales (major topic) del vocabulario controlado de esta base de datos (MeSH o Medical Subject Headings), así como a los últimos cinco años, en correspondencia con la cobertura temporal utilizada en el resto de las fuentes. En el resumen ejecutivo de este producto se incluyen los principales resultados obtenidos del análisis de tendencias de de Investigación Desarrollo (I+D). Para el análisis de tendencias se consultó la base de datos Medline. De esta se recuperaron 3453 registros, los cuales se procesaron mediante el empleo de las siguientes herramientas: Procite1, Toolinf2 y el programa estadístico XLStat. También se realizó el análisis cualitativo de los artículos de revisión y las noticias sobre el desarrollo de nuevos tratamientos. Como resultado de todo este proceso se determinaron los países, instituciones investigadores más productivos, las principales revistas que publicaron en el período, relación de la cantidad de publicaciones por año, las principales temáticas vinculadas con el desarrollo de nuevos tratamientos, así como los principales medicamentos y vacunas terapéuticas en I+D y las compañías que lideran estas investigaciones. Entre los principales hallazgos de este estudio se encuentran: 1. Existe una fuerte actividad de investigación y desarrollo relacionada con los tratamientos de las hepatitis es. 1 Software para la gestión de bases de datos 2 Herramienta para el procesamiento y análisis de información desarrollada en la consultoría BioMundi

4 2. La información está muy dispersa ya que se publica en un número elevado de revistas y existen muchas instituciones involucradas en el tema. 3. Los principales países por la cantidad de publicaciones sobre esta temática son Estados Unidos y Japón. 4. Las Instituciones con mayor cantidad de publicaciones son el Hospital Toranomon, Japón; Instituto Nacional de Salud e Investigaciones Médicas (INSERM), Francia y la Red de Universidades de California, Estados Unidos (EUA), mientras que l 5. Los tres autores más productivos, con más de 14 artículos, pertenecen al Hospital Universitario Valle de Hebrón, España, al Hospital Universitario de Saarland, Alemania y a la Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan, EUA, respectivamente. 6. Las principales líneas de desarrollo en el tratamiento son los medicamentos anties (análogos de glucósidos) para el tratamiento de las hepatitis crónicas 7. La mayor cantidad de publicaciones se refiere a las hepatitis C y B 8. La mayoría de las investigaciones sobre tratamientos de las hepatitis B Y C se encuentran en fase I y II Conclusiones 1. Se desarrolló un producto Informativo sobre los tratamientos de las hepatitis es, que abarca información referativa y a texto completo de artículos originales y de revisión, así como de ensayos clínicos y noticia sobre los productos en Investigación-Desarrollo, recopilada de diferentes fuentes. 2. El análisis cuantitativo y cualitativo, permitió conocer las principales tendencias de Investigación-Desarrollo, que dio lugar a un producto de Inteligencia de gran utilidad para investigadores y decisores del Grupo Nacional de Expertos de Panhepatitis Virales.

5 Anexo 1. Principales tendencias de I+D en el tratamiento de las hepatitis es Para el análisis de las tendencias de Investigación Desarrollo (I+D) se consultó la base de datos Medline. De esta se recuperaron 3453 registros, los cuales se procesaron mediante el empleo de las siguientes herramientas: Procite 3, Toolinf 4 y el programa estadístico XLStat. También se realizó el análisis cualitativo de los artículos de revisión y las noticias sobre el desarrollo de nuevos tratamientos. Entre los diez países con mayor cantidad de publicaciones se encuentran: Estados Unidos (EUA), Japón, Italia, Francia, Alemania, China, España, Reino Unido, Polonia y Países Bajos. Se destaca en primer lugar EUA con más del 20% de las publicaciones. Turquía 2,31% Australia 2,06% Canadá 2,06% Otros 15,29% Es tados Unidos 20,87% Taiwan 2,48% Países Bajos 2,56% Polonia 2,87% Reino Unido 3,12% España 5,71% China 5,89% Alemania 6,92% Francia 7,98% Japón 10,57% Italia 9,30% Figura 1 Distribución de artículos atendiendo al país de origen La siguiente figura muestra la generación de publicaciones por años, en el período de 2000 a 2005, y se representa la línea de tendencia. Se aprecia hasta el 2004 un comportamiento ascendente. 3 Software para la gestión de bases de datos 4 Herramienta para el procesamiento y análisis de información desarrollada en la consultoría BioMundi

6 Cantidad de publicaciones R 2 = 0, Año Figura 2 Distribución de los artículos por año Son diversas las revistas que publican sobre esta temáticas, pues se identificaron 545 con al menos una publicación. Las principales, por la cantidad de artículos, son fundamentalmente de los Estados Unidos y el Reino Unido. En la siguiente tabla se muestran estos resultados. Tabla 1 Principales revistas por la cantidad de publicaciones Revista Nombre abreviado País de Cantidad de procedencia artículos Hepatology (Baltimore, Md.) Hepatology Estados Unidos 194 Journal of hepatology J Hepatol Reino Unido 193 Journal of hepatitis J Viral Hepat Reino Unido 109 The American journal of gastroenterology Am J Gastroenterol Estados Unidos 86 Journal of gastroenterology and J Gastroenterol hepatology Hepatol Australia 74 Gastroenterology Gastroenterology Estados Unidos 62 Journal of gastroenterology J Gastroenterol Japón 58 Journal of medical virology J Med Virol Estados Unidos 57 AIDS AIDS Reino Unido 55 The New England journal of N Engl J Med Estados Unidos 53 medicine Alimentary pharmacology & therapeutics Aliment Pharmacol Ther Reino Unido 52 El comportamiento de la cantidad de publicaciones de cada una de estas revistas por año, se muestra en la siguiente figura

7 60 Cantidad de publicaciones Años Hepatology J Hepatol J Viral Hepat Am J Gastroenterol J Gastroenterol Hepatol Gastroenterology J Gastroenterol J Med Virol AIDS N Engl J Med Figura 3 Relación entre la cantidad de artículos por año y las principales revistas Las dos revistas con más publicaciones sobre esta temática, Hepatology de los Estados Unidos y Journal Hepatology del Reino Unido, se han mantenido con un comportamiento relativamente estable en el período, siempre a la vanguardia. Se destaca que en el 2003 la segunda publicó la mayor cantidad de artículos, con 48. Se identificaron 3378 autores principales (en 75 de los 3453 registros, no se definen los autores), de ellos el 77% tiene una sola publicación, el 16% dos o tres y el 7% restante cuatro o más publicaciones (como autores principales). Cantidad de autores ,97% 98,49% 99,60% 100,00% 77,28% a 3 4 a 6 7 a a ,00% 90,00% 70,00% 50,00% 30,00% 10,00% -10,00% Cantidad de publicaciones Frequency Cumulative % Figura 4 Histograma de frecuencia de los autores principales de publicaciones sobre los tratamientos de las hepatitis es

8 En la siguiente tabla, se muestran los autores principales que más publican, la institución a la cual pertenecen y su correo electrónico. Tabla 2 Autores principales Autor Afiliación/Correo electrónico Cantidad de artículos Buti M Hospital Universitario Valle de Hebrón, Barcelona, 19 España mbuti@vhebron.net Zeuzem S Hospital Universitario de Saarland, Hamburgo, 17 Alemania Zeuzem@uniklinik-saarland.de Fontana RJ Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan, 15 EUA rfontana@umich.edu Poynard T Hospital Pitié-Salpétrière, París, Francia 14 tpounard@teaser.fr Hadziyannis SJ Hospital Henry Dunant, Atenas, Grecia 13 hadziyannis@ath.forthnet.gr Akuta N Hospital Toranomon, Tokio, Japón. 12 akuta-gi@umin.ac.jp Ferenci P Universidad médica de Viena, Austria 11 peter.ferenci@akh-wien.ac.at Shiffman ML Centro Médico Universitario, Commonwealth, Virginia, 11 EUA mlshiffm@vcu.edu Yuen MF Universidad de Hong Kong, Hospital Queen Mary, 11 China mfyuen@hkucc.hku.hk Lok AS Centro medico de la Universidad de Michigan, EUA 10 aslok@umich.edu Núñez M Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España nunez_g@hotmail.com 10 También existe una gran cantidad de instituciones involucradas en estas investigaciones, aunque la mayoría tiene una sola publicación (el 68%), en contraste, menos del 1% publicó más de 10 artículos en el período (ver la figura 5). Se destacan entre las más productivas: el Hospital Toranomon de Tokio, Japón; el Instituto Nacional de Salud e Investigaciones Médicas (INSERM) de Francia y la Red de Universidades de California, EUA, fundamentalmente la de San Francisco. En la siguiente tabla aparecen las diez instituciones con mayor cantidad de publicaciones (entre 21 y 43) Tabla 3 Instituciones más productivas Instituciones Cantidad de artículos Hospital Toranomon, Japón 43 Instituto Nacional de Salud e Investigaciones Médicas (INSERM), Francia 41 Universidad de California, Estados Unidos 39 Erasmus Medical Center, Países Bajos 31 Queen Mary Hospital, Hong Kong, China 31 Grupo Hospitalario Pitie Salpetriere, Francia 29 Universidad of Michigan, Estados Unidos 25 Hospital Universitario Valle de Hebron, España 25 Escuela Medica de Hannover, Alemabia 23

9 Osaka City Universidad, Japón 21 Las publicaciones de los investigadores del Hospital Toranomon de Tokio, Japón, en 2005, se relacionan con: el efecto anticarcinogénico del interferón a largo plazo en pacientes con hepatitis C crónica, la respuesta de pacientes portadores de VHC del tipo 1b a la terapia combinada interferón-ribavirina, y la respuesta a la monoterapia con lamivudina en la hepatitis B. El Instituto Nacional de Salud y de Investigación Médica (INSERM) de Francia, es una organización pública de carácter científico y tecnológico subordinada al Ministerio de Investigación y Salud, que dispone de 250 instituciones de investigación. Varias de estas entidades publicaron en 2005, sobre las siguientes temáticas: riesgo de toxicidad mitocondrial sintomática en el tratamiento combinado interferón-ribavirina de pacientes coinfectados con VIH-Hepatitis C, combinación de anties análogos de nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B y efecto a largo plazo del fumarato de disoproxilo de tenofovir en pacientes coinfectados con VIH-Hepatitis B. La Universidad de California publicó sobre la utilidad clínica de la medición de la carga, sobre un ensayo clínico desarrollado en varios centros, en el que se utilizó el tratamiento combinado de interferón pegilado alfa 2a y ribavirina en pacientes coinfectados con VIH-Hepatitis C, y sobre la tolerancia y eficacia de la terapia anti preventiva en pacientes infectados con hepatitis C y sometidos a transplante hepático. Cantidad de instituciones ,11% 87,43% ,08% 92,35% 99,35% 100,00% 110,00% 90,00% 70,00% 50,00% 30,00% ,00% -10,00% Cantidad de publicaciones Frequency Cumulative % Figura 5 Histograma de frecuencia de las instituciones con publicaciones sobre los tratamientos de las hepatitis es Principales medicamentos en Investigación-Desarrollo La mayor actividad de Investigación-Desarrollo se concentra en el tratamiento con medicamentos anties de las hepatitis crónicas por virus C, en primer lugar y por virus B, en segundo. Se mantiene el estudio de las acciones terapéuticas, reacciones adversas y complicaciones de los tratamientos disponibles y la investigación de diferentes regímenes terapéuticos con Ribavirina y Lamivudina, solos o combinados con otros inhibidores es o con interferones.

10 El desarrollo nuevas opciones terapéuticas se dirige fundamentalmente a la obtención de medicamentos más potentes, con mejores perfiles de seguridad y con menores tasas de resistencia. Dentro de estos predominan los fármacos anties análogos de nucleósidos. A continuación se muestran las principales temáticas de los artículos publicados. Tabla 4 Principales temáticas de las publicaciones sobre el tratamiento de las hepatitis es Temáticas % Agentes Anties Administración y dosis Efectos adversos Genética Hepatitis C crónica Complicaciones Ribavirina Combinación de medicamentos Efectos de los Medicamentos Inmunología Hepatitis B crónica Interferón alfa Lamivudina En las siguientes tablas se muestran los principales productos farmacéuticos en Investigación-Desarrollo para el tratamiento de las hepatitis es crónicas B y C, las entidades que los desarrollan y la Fase de I+D en que se encuentran. Tipo de producto Anties Tabla 5 Medicamentos para la Hepatitis C en I+D Nombre del fármaco JTK-003 BILN 2061 Valopicitabina (NM-283) ITMN B Celgosivir Acido micofenólico Alinia (nitazoxanide) SCH-6 SCH Categoría farmacológico Inhibidores de polimerasa Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C Profármaco de un análogo de nucleósido Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C Inhibidores de la enzima alfa glicosidasa del virus de la hepatitis C deshidrogenasa de inopina Tiazolidas (supresores de la replicación ) serina proteasa serina proteasa Institución Akros Pharmaceuticals Boehringer Ingelheim Idenix Pharmaceutical Ltd. InterMune Inc. Migenix Inc. Roche Pharmaceuticals Romark Laboratories Schering-Plough Schering Fase b Preclínic a b

11 Viramidina VX-950 Profármaco de la ribavirina, análogo de glucósido Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C Valeant Pharmaceuticals Vertex Pharmaceutical Inc. I HCV-896 Inhibidor de polimerasa ViroPharma HCV-796 Inhibidor de polimerasa, no nucleósido ViroPharma Incorporated UT 231-B Molécula pequeña United Therapeutics Silver Spring, Interferón alfa Interferón oral Amarillo Biosciences oral Rebif Interferon beta-1a Ares Serono I Locteron Interferón alfa recombinante de liberación controlada Biolex Inc Omega Interferon Interferón omega Biomedicines Interferones Inmunomoduladores y anticuerpos monoclonale s Medusa Interferon Albuferon Infergen Peg-alfacon Multiferon Actilon Zadaxin (Timosina alfa-1; timalfasina) ANA245 (isatobirina) ANA971 Ceplene (dihidrocloruro de histamina) Tarvacin Rituximab Anti-CD20 XLT-6865 ID-6556 Interferón medusa Flamel Technologies Interferón fusionado con albúmina derivado del interferón Interferón alfa pegilado Interferon alfa humano multi-subtipo purificado Oligonucleótido sintético agonista selectivo de los receptores Toll Péptido derivado del Timo humano Human Genome Sciences InterMune InterMune Viragen Coley SciClone V I agonista selectivo de los receptores Toll Anadys Pharmaceuticals Inc Profármaco de Anadys isatoribina Pharmaceuticals Inc Inmunomodulador Maxim fase III Anticuerpo monoclonal Anticuerpo monoclonal Anticuerpo monoclonal Inhibidores de la Caspasa Peregrine Pharmaceuticals, Inc Genentech XTL Idun Pharmaceuticals* /II

12 ISIS Oligonucleótido antisentido Enbrel Antagonista del factor alfa de necrosis tumoral IP-501 Fosfolípido antifibrótico oral Antifibróticos Candesartán Bloqueador de receptores de angiotensina Isis Pharmaceuticals Wyeth-Ayerst Indevus Pharmaceuticals Universidad de Chicago I * Idun Pharmaceutical fue adquirida recientemente por Pfizer Inc. Tabla 6 Medicamentos para la hepatitis B en I+D Tipo de producto Anties análogos de nucleósido Anties no nucleósidos Nombre del fármaco Emtricitabina (FTC) Clevudina (L-FMAU) Telbivudina (LdT) Viread (Tenofovir) Valtorcitabine (monoval LdC) Amdoxovir (DAPD) ANA 380 (LB80380) Pradefovir (Remofovir) Elvucitabine (ACH-126,443) RCV (Racivir) L-3'-FD4C (Pentacept) NOV-205 XTL-001 (HepeX-B) UT 231-B Categoría farmacológico Molécula pequeña anti Anticuerpo monoclonal Molécula pequeña anti Gilead Bukwang Idenix Gilead Idenix Institución RFS Pharm Anadys Metabasis/Valeant Achillion Pharmasset Pharmasset Novelos Newton XTL Biopharm United Therapeutics Silver Spring Fase I I I I Preclínica /III (Aprobada en Rusia) Preclínica ( en HCV)

13 Inmunomoduladores Bay Inhibidor del Bayer AG Preclínica nucleocapsid HepX Interferencia del Nucleonics Preclínica ARN expresado EHT899 Proteina oral Enzo Biochem Zadaxin (Thymosin alpha-1) Inmuno-estimulante SciClone SpecifEx-HepB Inmuno-estimulante Chromos Preclínica/ Tabla 7 Principales vacunas terapéuticas en I+D Vacuna Tipo de Compañías Fase hepatitis HCV-MF59 Hepatitis C Chiron Corporation HBV desarrollada por Hepatitis B Corixa/Lorantis/Apovia Corixa* EP-HBS Hepatitis B Epimmune/Innogenetics INNO101 Hepatitis C Innogenetics (Proteina E1 de HCV) INNO102 Hepatitis B Innogenetics (Poliepítopes de HBV) ED002 Hepatitis C Innogenetics Preclínica (Poliepítopes de HCV) IC-41 Hepatitis C Intercell HBV desarrollada por Hepatitis B Microscience Microscience ChronVac-C Hepatitis C Tripep Preclínica/ HepaVaxx B Hepatitis B ViRexx Medical Corp HepaVaxx C Hepatitis C ViRexx Medical Corp Preclínica * vacuna terapéutica desarrollada por Corixa Corporation con su adyuvante RC-529 TM, el adyuvante CV-1831 de Loranti Ltd. y el antígeno de Apovia Inc. (Lorantis fue adquirido recientemente por Celldex Therapeutics, Inc) Conclusiones 1. Existe una fuerte actividad de investigación y desarrollo relacionada con los tratamientos de las hepatitis es. 2. La información está muy dispersa ya que se publica en un número elevado de revistas y existen muchas instituciones involucradas en el tema. 3. Los principales países por la cantidad de publicaciones sobre esta temática son Estados Unidos y Japón. 4. Las principales líneas de desarrollo en el tratamiento son los medicamentos anties (análogos de glucósidos) para el tratamiento de las hepatitis crónicas 5. La mayor cantidad de publicaciones se refiere a las hepatitis C y B 6. La mayoría de las investigaciones sobre tratamientos de las hepatitis B Y C se encuentran en fase I y II