UNIVERSIDAD RICARDO PALMA FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

Transcripción

1 UNIVERSIDAD RICARDO PALMA FACULTAD DE MEDICINA HUMANA Características Clínico Epidemiológicas y tratamiento en pacientes con hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del Hospital Nacional Luis n. Saenz PNP TESIS PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE MÉDICO CIRUJANO Hoyos Sampértegui Grace Briggite DR. JHONY A. DE LA CRUZ VARGAS DIRECTOR DE LA TESIS DR.EDUARDO MORALES REZZA ASESOR LIMA PERU 2017

2 A Dios por estar presente en cada etapa de mi vida y permitir que realice mis metas. A mis padres por apoyarme en todo momento, por ofrecerme su amor, y agradecerles por todo el sacrificio que hicieron para poder terminar mi carrera. A mi esposo por estar a mi lado desde el inicio de este proyecto. Y a esa persona especial que me ayudo en cada etapa de este trabajo y por preocuparse por cada detalle. 2

3 RESUMEN OBJETIVO: Determinar las características clínico epidemiológicas y el tratamiento en pacientes con Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del Hospital Central Luis N. Saenz de la Policía Nacional del Perú en el periodo MATERIALES Y MÉTODOS: Se realizó un estudio tipo retrospectivo, observacional, longitudinal, analítico. De aquellos pacientes con infección de Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología entre el 2013 y el 2015, siguiendo su evolución hasta diciembre del El total de la población estudiada fue de 65 pacientes. RESULTADOS: El rango de edad se dio entre los años en un 75.4%, siendo más frecuente el sexo masculino. En cuanto a los factores de riesgo el más frecuente con un 47.69% fue la promiscuidad, seguido en un 15.38% de aquellos con pareja con Hepatitis B y antecedente quirúrgico. En cuanto al departamento de procedencia el 67.7% proviene de Lima. En cuanto a las características clínicas el 75.4% eran asintomáticos y el 16.9% presentaron dolor abdominal. El 100% de los pacientes recibieron tratamiento antiviral oral, de los cuales el 35.4% recibieron Tenofovir, el 9.2% Entecavir, sin embargo hubo un 55.4% que no recibió algún tratamiento. Del 40% que presentaron CV>20, 25 pacientes recibieron tratamiento y de los 6.2% que tenían CV>2 también recibieron el mismo tratamiento. Pero un 10.8% (n=7) de los pacientes presentaron CV=ND. En cuanto al nivel de transaminasas el 87.7% presentaban niveles normales, de ellos el 32.4% recibió tratamiento. 3

4 El 87.7% de los pacientes no presentaron complicaciones, el 6.2% si presentó Cirrosis hepática y Hepatocarcinoma al momento del diagnóstico. CONCLUSIONES: La infección por Hepatitis B crónica se da con mayor frecuencia en el sexo masculino. La mayoría de los pacientes con esta infección eran asintomáticos. Se dió tratamiento antiviral en relación a la carga viral ya se mayor de 20 o mayo de 2, no al valor de transaminasas ya que la mayoría presentó valores normales. En su evolución la mayoría de pacientes que recibió Tenofovir llegaron a la seroconversión y disminuyó la carga viral. PALABRAS CLAVE: Hepatitis B Crónica, Carga Viral, Tenofovir, Entecavir 4

5 SUMMARY OBJECTIVE: To determine the clinical and epidemiological characteristics and treatment of patients with chronic hepatitis B treated at the Infectology Service of the "Luis N. Saenz" Central Hospital of the National Police of Peru in the period MATERIALS AND METHODS: A retrospective, observational, longitudinal, analytical study was conducted. Of those patients with chronic hepatitis B infection treated in the Infectology service between 2013 and 2015, following their evolution until December The total population studied was 65 patients. RESULTS: The age range was between years old in 75.4%, being more frequent the male sex. As for risk factors, the most frequent with 47.69% was promiscuity, followed in 15.38% of those with a partner with Hepatitis B and a surgical history. As for the department of origin, 67.7% came from Lima. Regarding the clinical characteristics, 75.4% were asymptomatic and 16.9% presented abdominal pain. 100% of the patients received oral antiviral treatment, of which 35.4% received Tenofovir, 9.2% Entecavir, however there were 55.4% who did not receive any treatment. Of the 40% who presented CV> 20, 25 patients received treatment and 6.2% who had CV> 2 also received the same treatment. But 10.8% (n = 7) of the patients had CV = ND. Regarding the level of transaminases, 87.7% had normal levels, of which 32.4% received treatment. 87.7% of the patients had no complications, 6.2% had hepatic cirrhosis and Hepatocarcinoma at the time of diagnosis. CONCLUSIONS: Chronic hepatitis B infection occurs more frequently in males. The majority of patients with this infection were asymptomatic. Antiviral treatment was given in relation to the viral load already being greater than 20 or May of 2, not to the 5

6 value of transaminasas since the majority presented normal values. In its evolution the majority of patients who received Tenofovir reached seroconversion and decreased viral load. KEYWORDS: Chronic Hepatitis B, Viral Load, Tenofovir, Entecavir 6

7 ÍNDICE CAPITULO I: INTRODUCCIÓN LÍNEA DE INVESTIGACIÓN Y LUGAR DE INVESTIGACIÓN PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA FORMULACION DEL PROBLEMA JUSTIFICACION DEL PROBLEMA OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL OBJETIVOS ESPECÍFICOS HIPOTESIS HIPÓTESIS GENERAL HIPÓTESIS NULA HIPÓTESIS ALTERNA CAPÍTULO II: MARCO TEÓRICO ANTECEDENTES BASE TEÓRICA HISTORIA DEFINICIÓN REPLICACIÓN VIRAL EPIDEMIOLOGÍA HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN CUADRO CLÍNICO TRANSMISIÓN DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO CAPITULO III: METODOLOGÍA DISEÑO DEL ESTUDIO DEFINICIONES CONCEPTUALES Y OPERACIONALES VARIABLES OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES: POBLACION Y MUESTRA CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

8 3.5. PROCEDIMIENTO PARA RECOLECCION DE DATOS INSTRUMENTOS A UTILIZAR Y MÉTODOS PARA EL CONTROL DE LA CALIDAD DE DATOS PROCEDIMIENTOS PARA GARANTIZAR ASPECTOS ÉTICOS EN LA INVESTIGACIÓN ANÁLISIS DE RESULTADOS CAPITULO IV: RESULTADOS Y DISCUSIÓN RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES RECOMENDACIONES BIBLIOGRAFÍA ANEXOS ANEXO 1: FICHA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICO EPIDEMIOLÓGIA

9 CAPITULO I: INTRODUCCIÓN 1.1 LÍNEA DE INVESTIGACIÓN Y LUGAR DE INVESTIGACIÓN La línea de investigación corresponde al área de Medicina Interna, Infectología y Salud Pública y está contemplado de acuerdo a las prioridades nacionales y a las prioridades de la Facultad de Medicina Humana- INICIV. Se ejecutó en el Hospital Central de la Policía Nacional de Perú durante el año El Hospital Central de la Policía Nacional del Perú está ubicado en la Av. Brasil Cdra. 26 S/N pudiéndose ingresar a la Emergencia a través de la Av. Garzón. Su zona de influencia son los distritos de Pueblo Libre, Jesús María, Magdalena del Mar, Breña y San Isidro. Siendo este Hospital de referencia de Lima y todo el país. El presente trabajo fue factible de realizarse por la importancia del caso con el apoyo de los Médicos y de las autoridades de la Institución. 1.2 PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA La infección por virus de la Hepatitis B es un importante problema público a nivel mundial. El virus de la hepatitis B es entre 50 y 100 veces más infeccioso que el VIH, representa un riesgo laboral sobre todo para los profesionales sanitarios. 1 Según la OMS, estudios muestran que personas con Hepatitis B crónica no tratadas presentan 8 20% de riesgo de desarrollar cirrosis en 5 años. En algunos casos de cirrosis existe un riesgo anual del 20% de presentar descompensación hepática y existe una relación del cáncer hepático con la Hepatitis B en una incidencia anual de menos 9

10 del 1% al 5%. Aquellos pacientes que presentan cirrosis descompensada por este virus, tienen un pronóstico malo del 15 40% de sobrevivencia a 5 años. 2 Se estima que 240 millones persona padecen de una infección crónica por este virus y más de personas mueren cada año como consecuencia de la hepatitis B y las patologías relacionadas como la cirrosis en un 45% de los casos y el cáncer hepático en el 30%. La probabilidad de que la infección por el virus de la Hepatitis B se cronifique, depende mucho de la edad en la que manifieste. Los niños que son infectados antes de cumplir los seis años son los más expuestos al riesgo de sufrir infecciones crónicas. Mientras que en los adultos, menos del 5% de las personas que se infecten sufrirán una infección crónica; y entre un 20% a 30% de los adultos padecen una infección crónica sufrirán cirrosis y/o cáncer hepático. 3 La mayor prevalencia se encuentra en África subsahariana y Asia oriental, donde el 5% y 10% de la población adulta están infectadas de forma crónica. El 5% de la población del Oriente Medio y el subcontinente indio padece de infección crónica. También se observa altas tasas de infección crónica en Europa oriental y central, pero en Europa occidental se observa en menos del 1% de la población. 3 La seroprevalencia del HBsAg es más 5% en la Cuenca del Amazonas, pero una prevalencia de menos del 2% en regiones como Latinoamérica central y norte américa. La prevalencia de HBeAg negativa ha aumentado durante la última década. 6 En los países con endemicidad baja, la transmisión sexual y el uso de agujas contaminadas cobre todo en consumidores de dogas inyectables son las principales vías de infección, en estas zonas la transmisión perinatal puede causar el 15% de los fallecimientos relacionados con el virus de la Hepatitis B. Mientras que la forma de transmisión más común, en zonas con endemicidad alta, es la que se transmite de madre a hijo durante el nacimiento y la de persona a persona en la primera infancia. 4 10

11 El Perú se encuentra en endemicidad intermedia como país, sin embargo, debido a la gran diversidad geográfica y cultural, hay una importante variabilidad en la prevalencia en sus diferentes poblaciones. Se describen áreas endémicas e hiperendémicas en la Cuenca del Amazonas y en algunas zonas de la Sierra. Sin embargo, debido a la gran migración que existe de áreas de alta a baja endemicidad, Lima se está convirtiendo en zona de endemicidad baja a media para la Hepatitis B. 5 En el año 2000 la incidencia acumulada en el país fue de 7.5 por cada hab., sin embargo para el año 2013 la tasa de incidencia disminuyó a 2.8 x hab., a pesar de haber un incremento en la notificación de casos en los últimos cuatro años. En el 2014 se notificó al sistema de vigilancia 1143 casos, de los cuales 889 fueron confirmados, 254 casos son probables y 181 fueron descartados. 5 En el Perú, la población afectada generalmente se da en varones con 61.3%, siendo la relación Hombre/Mujer un promedio de 1.6. Según el grupo de edades el 51% de los casos de Hepatitis B se da entre los 15 y 39 años. Desde el 2007 hay una disminución de casos en los grupos de edades de 0 a 9 años y de 10 a 19 años, pero incrementándose entre los 20 a 29 años y 30 a 39 años. 5 Los departamentos más afectados fueron la selva, sierra central y sierra sur del país. Entre el año 2000 y 2013, el 80% de los casos notificados de Hepatitis B, proceden de Huánuco, Ayacucho, Junín, Arequipa, Lambayeque, Pasco y La Libertad. En cuanto a la distribución por distritos, para el 2014, los que tienen mayor número de casos confirmados y probables son Iquitos Loreto (56) y Lima Lima (42), seguido de Huanta Ayacucho (29). 5 El Hospital Nacional Luis N. Saenz de la Policía Nacional del Perú, atiende población policial así como sus familiares (padres, esposas e hijos), siendo un Hospital de referencia de todo el país, donde son evacuados pacientes de todas las regiones del Perú, 11

12 incluyendo entre ellos las zonas de endemicidad para la Hepatitis B. Por este motivo es importante considerar un estudio sobre una enfermedad que es problema de salud pública como lo es la infección por el virus de la hepatitis B, para así elaborar estrategias específicas y sobre todo tener un seguimiento, para control y tratamiento de esta enfermedad, y así evitar que los pacientes lleguen a patologías avanzadas relacionadas, como la cirrosis hepática y el cáncer Hepático. 1.3 FORMULACION DEL PROBLEMA Cuáles son las características clínico epidemiológicas y tratamiento en pacientes con Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del hospital central Luis N. Saenz en el periodo ? 1.4 JUSTIFICACION DEL PROBLEMA El Perú es un país que presenta una prevalencia intermedia de la infección por virus de la hepatitis B, sin embargo existe una gran variación de la prevalencia en sus distintas poblaciones, debido a la amplia diversidad geográfica y cultural en las múltiples zonas del país; como en el caso de la región Lima que -debido principalmente a la migraciónse está tornando en una zona de baja a media endemicidad para la hepatitis B. Así mismo, se ha observado que en los últimos dos años hay un incremento en la adecuada notificación de casos; básicamente debido a las actividades de capacitación, a la implementación de la Norma técnica y a las campañas realizadas a nivel nacional. 5 Para realizar el análisis de esta enfermedad, se debe tener en cuenta la epidemiología, como la notificación de casos en el servicio de Infectología de este hospital, y observar cual ha sido la tendencia en los años a estudiar. Así también, debemos conocer la morbimortalidad de esta patología en los pacientes atendidos, para así elaborar u optimizar ulteriormente, protocolos que permitan un mejor manejo clínico en aquellos pacientes que ya encuentran en la fase crónica de la Hepatitis B y que por ello podrían desarrollar comorbilidades. 12

13 Un aspecto importante a tener en cuenta, también, son los factores de riesgo y las poblaciones de riesgo como lo son: el personal de salud, las trabajadores sexuales, hombres que tienen sexo con hombres (HSH), personas consumidoras de drogas endovenosas y personas provenientes de áreas endémicas; este trabajo nos dará a conocer cuál fue el factor predominante para adquirir esta patología, y así posteriormente elaborar campañas, talleres de prevención en el Hospital Luis N. Saenz PNP, y promoviendo también la vacunación, siendo dirigido no solo a las poblaciones de riesgo sino también al público en general, como se ha estado realizando a nivel nacional a través del Ministerio de Salud. En cuanto a la semiología, se conocerá con más detalle las principales manifestaciones clínicas de la Hepatitis B crónica, aunque mucho de los casos puede presentarse de forma asintomática. En el aspecto laboratorial, se aprecia el aumento de las transaminasas, la presencia de marcadores virales y el conteo del DNA viral, que serán parte fundamental del diagnóstico de esta patología crónica. Desde el punto de vista económico, el mejor manejo clínico y la prevención de la infección crónica por el virus de la Hepatitis B así como sus comorbilidades, nos permitirá a mediano y largo plazo- reducir los costos del tratamiento y de hospitalización prolongada, tanto para la Institución como para el círculo familiar del paciente, tomando en cuenta que los beneficiarios que asisten a este Hospital son de un nivel socioeconómico medio-bajo, en su mayoría. La ausencia de investigaciones referidas a los casos de Hepatitis B crónica en el Hospital Nacional PNP Luis N. Saenz es todavía un aspecto a resolver, a pesar de que en el servicio de Infectología se atiende a pacientes con este diagnóstico que, y que a su vez, cuentan con un efectivo sistema de control y seguimiento para dicha enfermedad. Por este motivo resulta pertinente desarrollar un estudio de este tipo. 13

14 1.5 OBJETIVOS Objetivo General Determinar las características clínico epidemiológicas y el tratamiento en pacientes con Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del Hospital Central Luis N. Saenz de la Policía Nacional del Perú en el periodo Objetivos Específicos Determinar las formas de transmisión de la hepatitis B crónica. Determinar las características clínicas de los pacientes con hepatitis B crónica. Determinar las características socio-demográficas como edad y sexo en los pacientes con hepatitis B crónica Determinar los tipos de tratamiento en los pacientes con Hepatitis B crónica según los marcadores virales y valores de transaminasas. 1.6 HIPOTESIS Hipótesis General Las características cínico epidemiológicas tienen relación con el tratamiento en los pacientes con Hepatitis B crónica que son atendidos en el servicio de Infectología del Hospital Central Luis N. Saenz de la Policía Nacional de Perú en el periodo Hipótesis nula Las características cínico epidemiológicas no tienen relación con el tratamiento en los pacientes con Hepatitis B crónica que son atendidos en el servicio de Infectología del 14

15 Hospital Central Luis N. Saenz de la Policía Nacional de Perú en el periodo Hipótesis alterna Las características cínico epidemiológicas tienen poca relación con el tratamiento en los pacientes con Hepatitis B crónica que son atendidos en el servicio de Infectología del Hospital Central Luis N. Saenz de la Policía Nacional de Perú en el periodo

16 CAPÍTULO II: MARCO TEÓRICO 2.1 ANTECEDENTES Prestes-Carneiro y col. realizaron un estudio sobre las características clínicas, demográficas y epidemiológicas de los pacientes infectados con virus de la Hepatitis B en un Hospital de tercer nivel en Presidente Prudente-Brasil. En los resultados se encontró que de los 75 pacientes infectados con el HBV, el 69.3% era hombres y 30.7% eran mujeres, la edad media era de E n cuanto a los factores de riesgo, el 20% presentó riesgo de transmisión sexual, 48% fueron intervenidos a cirugía anteriormente, el 36% de las personas tuvieron más de 3 parejas sexuales. También se observó que el 12% presentó co-infección con VIH y el 6.7% con virus de la Hepatitis C. De los pacientes mayores de 60 años que murieron entre , el 69.2% murieron de una causa subyacente incluyendo cirrosis y Carcinoma hepatocelular y el 30.8% presentaron una causa asociada a HBV incluyendo una co-infección de VIH y falla cardiaca. 6 En el estudio de Dutra Souto sobre la Distribución de la infección de la Hepatitis B en Brasil y su situación epidemiológica a comienzos del siglo 21, nos da a conocer que a finales del siglo 20, fue clasificada dentro de endemicidad moderada. Realizaron una revisión de la literatura, concluyendo que existe una alta prevalencia en la región de Amazonas, en cinco estudios se observó prevalencia en menos del 1%, en estudios recientes la prevalencia de infección por Hepatitis B ha disminuido en comparación con estudios anteriores, la prevalencia del HBsAg positivo se encuentra en menos del 1%, dentro de los resultados también se observó 25 mujeres embarazadas portadoras de la infección de las cuales el 64% mostraron HBsAg positivo. Dentro de la data de Brasil del 2007 al 2013, se observó un incremento de notificaciones cada año, la mayoría estuvo concentrando entre los años, mientras en el rango menor de 20 años se informó 10% y 5,9% del total de casos en 2007 y 2013, respectivamente. 7 16

17 Rénovat y colaboradores estudiaron los genotipos del virus de la Hepatitis B y la evolución de los marcadores AGsHB en el Centro Hospitalario-Universitario de Kamenge en Bujumbura en el Se estudió a 143 pacientes, de los cuales 52.4% eran de sexo masculino, la edad media fue 38.1, se observó que el 96.5% no presentaron síntomas clínicos, solo el 2.8% se encontraba en fase de cirrosis. En cuanto a la evolución de los marcadores serológico, el 74.2% presentaron el HBeAg negativo y se encontró el nivel de transaminasas en rangos normales. El genotipo de Hepatitis B más común en Bujumbura fue el genotipo A. 8 Con respecto al estudio de Rosa Zampino y col. sobre la Hepatitis B en países en desarrollo, informan que África tienen una alta endemicidad del virus de la Hepatitis B, más del 8% de la población portadora crónica de este virus presenta HBsAg, se observa mayor prevalencia en el rango 0-34, también se caracteriza por haber mayor prevalencia en la zona rural que la zona urbana. En Asia, gracias al programa de vacunación de bebes en China la prevalencia de portadores crónicos de HBsAg ha disminuido, sin embargo la prevalencia en grupos de riesgo es alto, un 11.9% en pacientes con hemodiálisis y 12.5% en pacientes con VIH. En Europa existe un bajo número de estudios sobre Hepatitis B lo que no permite datos concluyentes sobre la prevalencia, la información disponible muestra una mayor prevalencia de HBsAg en Europa oriental que en Europa occidental, pero el programa de vacunación que existe en zonas urbanas y rurales de cada país disminuirá esta brecha. Sobre Latinoamérica se estima que existe 7 12 millones de personas portadoras de la infección crónica de la hepatitis B, la tasa de personas con HBsAg positivo varía entre países con valores más altos entre los años. 9 Calderón y colaboradores realizaron un estudio basado en la revisión de la literatura científica sobre la infección de la hepatitis B y C en población inmigrante en España, se identificaron 19 artículos que cumplían los criterios establecidos y donde señalaban la prevalencia de las infecciones crónicas por virus de la hepatitis B y C. Se concluyó que la información disponible sobre estas infecciones es escasa, sin embargo se encontró información donde indica que la frecuencia de individuos portadores crónicos de la 17

18 infección por virus de la hepatitis B es elevada en inmigrantes procedentes de zonas consideradas de alta prevalencia, como Europa oriental, Asia o el África subsahariana, donde la prevalencia es incluso superior a la que se observa en la población española. Lo mismo sucede con la infección por virus de la hepatitis C, donde se observa tasas más elevadas entre inmigrantes procedentes de zonas de mayor prevalencia, como algunas áreas de África y Europa Oriental, que en inmigrantes iberoamericanos. Por lo que se puede considerar que la prevalencia de las infecciones crónicas por ambos virus depende de las zonas de origen de los inmigrantes. 10 Según la experiencia Incidencia diagnóstica de AgHBs positivo. Características epidemiológicas, clínicas y virológicas (Poves y col.) realizada en España, concluyó que en los tres años de estudio se diagnosticaron 71 pacientes nuevos por año lo que representa una incidencia de 18.8% con infecciona activa. El 61% de los pacientes diagnosticados son varones con una edad media de 38 ± 12.8 años. Solo el 47% corresponde a la población española mientras que el resto pertenece a los inmigrantes. Con respecto a las vías de contagio, la más importante fueron las relaciones sexuales, aunque un 2% reconoce haber consumido drogas intravenosas. En el momento de diagnóstico el 2.3% presentaron Hepatitis B aguda, con ictericia en todos los casos y el 3.3% tenían cirrosis hepática con hipertensión portal. El AgHBe fue positivo en el 9%, el DNA-VHB es superior a UI/ml en el 33.8%, las transaminasas eran normales en más del 50%. En cuanto al genotipo, en el 58% se observa el tipo D, seguido del A. 11 Panduro y col, en la Epidemiologia de las hepatitis virales en México, nos dan a conocer que desde el año 2000, el 79% de la población conhepatitis es de tipo A, el 3.3% tiene VHB y el 6% el VHC. En cuanto a la infección por virus de hepatitis B, se ha descrito una alta frecuencia oculta en poblaciones indígenas en México, según estudios recientes por lo menos tres millones de personas se han infectado (anti-hbc positivo) y de estos son portadores activos (HBsAg positivo) podrían requerir tratamiento, predominando el genotipo H, consideran realizar más estudios, ya que la población con hepatitis B podría ser mayor. En cuanto a la hepatitis C, la vía principal de transmisión es por contacto con fluidos biológicos, se estima que aprox de personas están 18

19 infectadas y presentan viremia activa y requieren tratamiento antiviral. Con respecto a la infección por Hepatitis A, se considera que es zona de endemia intermedia, y se observa que hay poca documentación sobre los casos de Hepatitis E, con una prevalencia de 10.5% en menores de 30 años. 12 En el estudio de Cirión y col realizado en Cuba, sobre el diagnóstico histológico de la hepatitis viral crónica B, se utilizaron 126 biopsias, se observó que la edad más afectada fue entre los 25 y 54 años, siendo el sexo masculino predominante. En cuanto a la anatomía patológica se observa que el grado de actividad necroinflamatoria mínima fue el más frecuente en un 34.9%, mientras que la necrosis en puente, de peor pronóstico, se encontró en 25 pacientes, al momento de relacionarlo con la edad, esta se presenta en las personas menores de 45 años. Dentro de la anatomía patológica se encontró que el 50% de los pacientes no presentan fibrosis, y que solo un paciente de 30 años de sexo masculino, presentó cirrosis hepática. 13 En el estudio Detección de la prevalencia de antígeno de superficie para hepatitis B en mujeres embarazadas, de Serrano-Berrones, se estudiaron a 260 mujeres embarazadas de las cuales el 50% no eran trabajadoras de la salud, la edad promedio fue Se encontraron los siguientes resultados, el 63.07% tienen antecedentes quirúrgicos, el 24.61% fueron transfundidas anteriormente, no se encontraron antecedentes de drogas ni de vacunación contra el virus de la hepatitis B, en el grupo solo se encontraron a 2 pacientes con antecedentes de Hepatitis. De los antecedentes ginecológicos destaca que las mujeres de enfermería son las que presentaron inicio de vida sexual activa a temprana edad con 5%. Con respecto al curso del embarazo actual, el 23.07% se encontraba en el primer trimestre del embarazo, el 26.92% en el segundo y el 50% en el tercer trimestre. Concluyendo en que el ser trabajadora de la salud no aumenta la prevalencia de infección por el virus de la hepatitis B, y que a pesar de las estrategias sanitarias en México, se encuentra una baja cobertura en la vacunación

20 2.2 BASE TEÓRICA HISTORIA El primer registro de una epidemia causada por el virus de la Hepatitis B se dio después de un brote de ciruela en el que se vacunaron unos obreros en Alemania con linfa de otras personas. Meses después muchos de estos obreros desarrollaron ictericia y luego fueron diagnosticados con Hepatitis. Entre los años 30 y 40 fueron investigados casos de hepatitis transmitida por sangre, después de brotes de hepatitis como consecuencia de la vacunación para el sarampión, paperas y fiebre amarilla ya que las vacunas contenían suero infectado con el virus. Más adelante se identificó que la causa de epidemias de hepatitis se daba por las transfusiones sanguíneas y el uso repetido de agujas no esterilizadas. Finalmente el virus fue descrito por Blumberg, luego de descubrir el antígeno australiano en aborígenes DEFINICIÓN La Hepatitis Crónica por Virus B es una enfermedad potencialmente mortal causada por la infección persistente del virus B (VHB) que se prolonga más allá de los 6 meses. VIRUS Este virus es de forma esférica y tiene 42 nm de diámetro con dos zonas, una interna de 27 nm denominada núcleo o core, donde se encuentra el genoma, y una más externa de composición lipoproteica. El VHB es un virus DNA y se clasifica dentro del género Hepadnavirus, en el grupo que infecta exclusivamente a los mamíferos y en que también se encuentra el virus de la marmota americana y el virus de la ardilla. La estructura genómica del HBV está formada por dos cadenas de DNA de nucleótidos, una negativa completa y otra incompleta, positiva. Dentro del genoma se distinguen cuatro fragmentos de lectura abierta (ORF) denominados S/pre-S, Core/pre-C, P y X. El primero de ellos codifica tres proteínas del antígeno de superficie la SHBs, MHBs y LHBs. El segundo, denominado Core/ pre-c, sintetiza una proteína de 183 a

21 aminoácidos donde se identifican dos zonas la pre-c y C. Una transcripción parcial de este gen da lugar a la formación del llamado antígeno e (HBeAg). El ORF P sintetiza la DNA polimerasa y el ORF X sintetiza la proteína HBx, que es exclusiva de los Hepadnavirus que infectan a mamíferos, con función en la transcripción. 16 Gráfico 1: Virus de la Hepatitis B y marcadores serológicos de infección. Fuente: Situación y control de la Hepatitis B y delta en el Perú REPLICACIÓN VIRAL La infección comienza cuando el virus se adhiere a la superficie celular por un receptor que aún no ha sido identificado. La envoltura del virus se fusiona con la membrana celular, liberando el core al citoplasma de la célula. Posteriormente las proteínas del core se separan de la cadena parcialmente doble de DNA y el genoma viral se desplaza hacia el interior del núcleo. Luego la enzima polimerasa viral completa los fragmentos que hacen falta, hasta generarse la cadena doble de DNA circular (cccdna). Más tarde comienza la transcripción del DNA viral mediante una enzima RNA polimerasa de la célula, para formar el RNA que servirá de plantilla para el DNA genómico viral y para los RNAm, que darán origen a las proteínas virales. Estos RNA salen del núcleo y son traducidos como proteínas virales estructurales y como una cadena RNA pre-genómica, la cual es encapsidada por las proteínas core. Dentro del core la cadena de RNA viral es transcrita a una cadena de DNA por la misma enzima polimerasa viral que completó la cadena doble de DNA inicialmente. Las proteínas que constituyen el HBsAg son sintetizadas en el retículo endoplásmico rugosos de donde saldrán posteriormente las cápsides con ellas en su superficie. Finalmente el virus es secretado fuera de la célula

22 Gráfico 2: Ciclo de replicación del virus de la Hepatitis B Fuente: Hepatitis B. Medicina y Laboratorio La infección crónica se caracteriza por la persistencia (durante más de seis meses) del HBsAg (con o sin presencia concurrente del HBeAg). La persistencia del antígeno HBsAg es el principal indicador de riesgo de que el paciente desarrolle hepatopatía crónica o cáncer hepatocelular en el futuro. La presencia de HBeAg indica que el paciente es muy contagioso. Cada año, alrededor del 10% de los casos crónicos se vuelven seronegativos al HBeAg y generan anticuerpos anti-hbe, lo que señala el cambio a la fase de actividad replicativa baja. Se calcula que el HBsAg desaparece en el 1% al año de los casos crónicos no tratados. 4 Para la Hepatitis B existen genotipos, se identifican por una divergencia superior al 8% en la secuencia de nucleótidos y se han aislado ocho diferentes, denominados con letras mayúsculas de la A a la H (A, B, C, D, E, F, G, H). La identificación se realiza con 22

23 técnicas de PCR no comercializadas. Los genotipos del HBV tienen una distinta distribución geográfica. El genotipo A se encuentra en Norte América, Norte de Europa y África. El genotipo B y C en Asia el genotipo D en el Sur de Europa, India y medio Oriente. El genotipo F y H en Sur y Centro-América y el genotipo G en EE.UU. y Europa. En el Perú el genotipo en el Perú corresponde al F. El interés actual de los genotipos, aparte del epidemiológico, es su relación con ciertos aspectos evolutivos y terapéuticos del virus EPIDEMIOLOGÍA El Perú se encuentra ubicado entre los países de endemicidad intermedia para el VHB. Sin embargo, varios estudios indican que las prevalencias locales son significativamente diferentes entre las regiones y aún dentro de ellas en los diferentes poblados. Así en la selva del Perú la endemicidad se encuentra entre media y alta con prevalencias que van del 2,5% en población de Iquitos, hasta el 20% en población nativa. En la Costa la prevalencia fluctúa entre 1 y 3,5%. En la sierra los estudios son coincidentes en cuanto a la prevalencia en esta región, siendo baja en las localidades de la vertiente occidental de los Andes, y de media a alta en valles interandinos de la vertiente oriental de los Andes, siendo particularmente alta en los valles interandinos de Huanta y Abancay, ubicados cerca a los 2,400 metros sobre el nivel del mar

24 Cuadro 1: Niveles de endemicidad de la infección por el VHB Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la Hepatitis crónica por el virus de la Hepatitis B. Revista de Gastroenterología Endemicidad Baja Intermedia Alta Prevalencia HBsAg < 1% 2 7% > 8% Prevalencia HBc Anti- Infección neonatal Infección infantil <15% Rara Rara 15 40% No común No común > 40% Común Común Norte américa Europa oriental Sudeste Asiático Distribución geográfica Europa occidental Australia Sudamérica (cono sur) Mediterráneo Oriente medio América central Sudamérica China, África Islas del Pacífico Oriente medio Región Amazónica (Sudamérica) HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN El VHB no es usualmente citopático por sí mismo: la injuria hepática en la hepatitis crónica B se considera el resultado de la respuesta inmune del huésped contra el VHB, del tipo de un antígeno restringido de HLA-clase I, respuesta mediada de linfocitos citotóxicos contra antígenos del VHB, expresados sobre los hepatocitos con apoptosis y necrosis resultante; por lo que la infección crónica por el VHB es un estado dinámico de interacciones entre el VHB, los hepatocitos y el sistema inmune de los pacientes. Aparte de la biología molecular del VHB y los factores del huésped, la coinfección con otros virus de hepatitis, por ejemplo, el virus de hepatitis C, Delta, así como otros virus no primariamente hepatotrópicos como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pueden afectar el curso natural de la infección por el VHB, y también la eficacia de la estrategia antiviral

25 Los pacientes que desarrollan infección crónica por el virus de la Hepatitis B, dependiendo de la respuesta inmune, pueden ubicarse en una de las fases de la hepatitis B: fase de tolerancia inmune, fase de inmunológicamente activa y fase de portador. Estas fases son estables y pueden variar en el tiempo. Las personas que desarrollan la hepatitis B crónica presentan un HBeAg inicialmente positivo, acompañado de niveles altos de DNA VHB que pueden durar años o décadas. Eventualmente los pacientes pierden el HBeAg al desarrollar el anticuerpo anti-hbe. 15 Fase de Inmunotolerancia: Es caracterizada por HBsAg y HBeAg circulante, y altos niveles de DNA-VHB en el suero (> 2x UI/mL o > copias /ml); la infección adquirida perinatalmente o en la niñez temprana tiene una larga fase de Inmunotolerancia, que puede durar varias décadas y puede representar la fase más temprana de la infección crónica; estos pacientes suelen estar asintomáticos, y tienen aminotransferasas normal o ligeramente elevadas, y mínima actividad histológica, lo que implica que hay una falta o muy débil respuesta inmune contra los hepatocitos infectados; los mecanismos que facilitan la perdida de la fase de Inmunotolerancia son desconocidos, pero la carga viral elevada de la madre parece aumentar el riesgo de infección persistente de los infantes; por otra parte los mutantes que no producen HBeAg fueron detectados en los infantes con hepatitis benigna y fulminante y en sus madres, indicando que la heterogenicidad genómica del VHB no juega un mayor rol en el resultado clínico de la infección perinatal. Un estudio en 57 pacientes en la fase de Inmunotolerancia seguidos por 5 años demostró que los pacientes que permanecieron con aminotransferasas persistentemente normales son menos propensos a tener una progresión de la enfermedad. Los niveles de aminotranferasas al momento de la biopsia de seguimiento (5 años) se correlacionaron positivamente con un incremento de la tasa de progresión a la fibrosis, indicando que la tasa de progresión a la fibrosis aumenta una vez que esos pacientes progresan a la fase de inmunoaclaramiento. Otro importante hallazgo de este estudio es que los pacientes en la fase de Inmunotolerancia que tengan sus niveles de aminotransferasas cercanos al límite normal alto, tienen más probabilidades de progresar a la fase de inmunoaclaramiento

26 Fase inmunoactiva: La transición de la fase de Inmunotolerancia a la fase de inmunoactiva, hepatitis crónica B típica con activación de la enfermedad, puede ser abrupta y remedar una hepatitis aguda; esta fase usualmente se desarrolla durante la adolescencia o la adultez y se caracteriza por actividad continua o exacerbaciones agudas episódicas con elevaciones de las aminotransferasas por encima de 5 veces el valor normal alto, algunas veces complicado con descompensación hepática el patrón serológico de estos pacientes es HBsAg y HBeAg positivos, bajos niveles de DNA VHB y niveles elevados o fluctuantes de aminotransferasas e histológicamente presentan fenómenos necroinflamatorios moderados o severos y una progresión más rápida a la fibrosis. Un evento clave en la historia natural de la hepatitis crónica B HBeAg positivo es la seroconversión del HBeAg. Varios estudios longitudinales conducidos en cohortes de pacientes con hepatitis crónica HBeAg positivo han mostrado que la seroconversión de HBeAg a anti-hbe con marcada reducción de la replicación de VHB está asociado con regresión bioquímica e histológica de la actividad inflamatoria en la mayoría de pacientes. La mejoría histológica ocurre gradualmente meses a años después de la seroconversión del HBeAg. La incidencia anual de seroconversión espontánea del HBeAg está en el rango de 2-15%, dependiendo de factores tales como la edad, el nivel de aminotransferasas y el genotipo de VHB. En general pacientes con genotipo A y B tienen seroconversión de HBeAg a menor edad, comparado con aquellos infectados con genotipo D y C del VHB. La seroconversión es seguida por la remisión clínica (infección VHB crónica inactiva) en la mayoría de pacientes; sin embargo, la hepatitis activa puede recurrir debido a HBeAg seroreversión u ocurrencia de hepatitis HBeAg negativa. La incidencia anual estimada de recurrencia de hepatitis fue %, siendo más alta en hombres, infectados con genotipo C, y aquellos que tienen la seroconversión de HBeAg después de los 40 años de edad. Un reciente estudio de seguimiento de portadores inactivos en quienes el inicio de la seroconversión de HBeAg fue desconocido, por un periodo largo (promedio 12.3 años) que incluyó 1,214 sujetos, demostró una incidencia anual de 1,5%, siendo significativamente mucho más bajo (0.9%/ año) en pacientes más jóvenes, especialmente aquellos menores de 30 años. Todos estos hallazgos sugieren que la seroconversión HBeAg más temprana o una fase HBeAg positiva más corta está asociada con una mayor chance de remisión sostenida. Estas exacerbaciones temporales 26

27 de hepatitis son usualmente asintomáticas y frecuentemente no reconocidas, pero en algunas ocasiones se acompañan de síntomas de hepatitis aguda y muy raramente, principalmente en pacientes con enfermedad hepática crónica ligeramente compensada, puede llevar a descompensación hepática y aun muerte debido a necrosis masiva. 18 Fase inactiva residual o portador inactivo: Siguiente a la seroconversión de HBeAg la mayoría de los pacientes entran a la fase inactiva residual o portador inactivo con aminotransferasa sostenidamente normal, niveles bajos de DNA VHB (< 2000 UI/ml), HBsAg y anti-hbe positivos y ninguno o mínimos cambios histológicos necroinflamatorios, aunque algunos de ellos pueden haber desarrollado fibrosis avanzada o cirrosis. Seroaclaramiento espontáneo de HBsAg puede ocurrir después de la seroconversión de HBeAg. Sin embargo en áreas hiperendémicas la tasa de aclaramiento es más baja, 0,05 a 0,8% por año, donde la infección es principalmente adquirida perinatalmente o en los primeros años de la vida; los portadores inactivos pueden tener hasta 20% de exacerbaciones de hepatitis con elevación de los niveles de aminotransferasas a 5-10 veces el límite superior normal, con o sin seroreversión a HBeAg. En general en esta fase se tiene el control inmunológico de la infección, lo que confiere un resultado favorable a largo plazo. El aclaramiento de HBsAg usualmente confiere excelente pronóstico. 18 Otras definiciones son: Hepatitis B crónica HBeAg positivo: Está definida por la presencia de HBsAg1, HBeAg y ausencia de Anti-HBe. En estos casos el ADN-VHB4 está presente a altos niveles (>106). Usualmente se da en los primeros años de infección. 17 Hepatitis B crónica HBeAg negativo: ocurre en dos situaciones, ya sea que existan mutaciones a nivel del core promoter o del precore, y se caracteriza por HBsAg positivo, HBeAg negativo, Anti-HBe positivo y presencia de ADN-VHB en nivel bajo (<10 5 ). Usualmente se da en fases avanzadas de la infección crónica

28 2.2.6 CUADRO CLÍNICO Las Manifestaciones clínicas de la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis B, similar a lo que sucede en la forma aguda, dependen del ataque de la respuesta inmune a las células infectadas y puede tener como resultado un aumento de los niveles de transaminasas y en algunos casos, de las manifestaciones clínicas. Esto va a depender de la fase en la que se encuentre el paciente en un momento dado. Sin embargo, la mayoría de las veces cursa asintomática, aunque pueden presentarse síntomas inespecíficos, y pasar muchos años antes de hacerse el diagnostico, que con frecuencia se hace cuando se está evaluando otro proceso. Si el daño hepático progresa, se comienzan a observar las manifestaciones de la enfermedad hepática crónica de manera más evidente, con deterioro progresivo de la condición clínica general y algunas veces, manifestaciones extrahepáticas como compromiso articular, renal, cutáneo en ocasiones, la aparición de vasculitis, o neoplasias linfoproliferativas; estas últimas como patologías asociadas y no necesariamente como causalidad. 15 Cuando se ha desarrollado la cirrosis se puede presentar como manifestaciones clínicas la aparición o empeoramiento de la ictericia, hipertrofia de parótidas, nevus en raña de predominio en tórax, ascitis que se observara de diferentes grados, circulación colateral, distribución ginecoide del vello, edema de miembros inferiores, y lo anterior puede o no estar asociado a otras complicaciones como la peritonitis bacteriana espontanea, la encefalopatía hepática o el sangrado de varices esofágicas. Para ayuda diagnóstica se le adiciona tromocitopenia, en ocasiones leucopenia, prolongación del tiempo de ptrotrombina, hipoalbuminemia, aumento de la bilirrubina total y en ocasiones disfunción renal que puede llegar a ser severa como en el síndrome hepatorenal, acompañada o no de trastornos hidroelectrolíticos y de alteraciones del equilibrio acidobásico. 15 Carcinoma hepatocelular El virus de la hepatitis B es la causa del 80% de los carcinomas heaptocelulares en países de alta endemicidad. Esta patología es una de las neoplasias más frecuentes en el 28

29 mundo con incidencia anual de a casos nuevos por años. Presenta una marcada variación geográfica, incluso en grupos étnicos o religiosos en una misma región geográfica, lo que sugiere la existencia de una predisposición racial o genética en la patogénesis del carcinoma hepatocelular, aparte de la interacción con otros agentes etiológicos como son los virus de la hepatitis y otro patógenos ambientales. 15 Desde el descubrimiento del virus de la hepatitis B, son múltiples las evidencias que relaciona la infección crónica por el virus con el desarrollo del carcinoma hepatocelular. Esto se basa en estudios epidemiológicos de poblaciones en áreas endémicas para la infección crónica de este virus. Los estudios epidemiológicos muestran que el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en los pacientes portadores del virus se ve incrementado con una serie de factores como lo son el sexo masculino, la raza (asiático o africano), la edad avanzada (relacionado con un largo periodo de infección por el virus de la hepatitis B), le grado de la enfermedad (cirrosis), l historia familiar de carcinoma hepatocelular, la exposición a aflatoxinas, el consumo de alcohol y tabaco, la coinfección con el virus de la hepatitis C y el virus de la hepatitis D, y más recientemente la presencia del antígeno e. la incidencia anual de desarrollar carcinoma hepatocelular es el 0.1% en los portadores asintomáticos del HBsAG y del 1% en los pacientes con hepatitis crónica, mientras que esta aumenta hasta el 3% a 10% en los pacientes con cirrosis establecida. 15 La resección quirúrgica y el trasplante hepático son las opciones terapéuticas consideradas de primera elección. En relación a la resección quirúrgica, la mayoría de los autores coinciden en que la supervivencia y las tasas de recurrencia de la enfermedad son similares entre os pacientes afectados por un carcinoma hepatocelular sobre una cirrosis hepática por virus de la hepatitis B o una cirrosis hepática por virus de la hepatitis C. La experiencia acumulada a lo largo de los últimos años ha demostrado que la restricción del trasplante hepático para aquellos pacientes con tumores únicos iguales a menores de 5cm de diámetro o hasta un máximo de 3 nódulos ofrece unos resultados a largo plazo excelentes con una supervivencia a los 5 años del 75%

30 2.2.7 TRANSMISIÓN El virus de la hepatitis B puede sobrevivir fuera del organismo por lo menos siete días. En ese periodo todavía puede causar infección si penetra en el organismo de una persona no Protegida por la vacuna. El periodo medio de incubación de la hepatitis B es de 75 días, pero puede oscilar entre 30 y 180 días. El virus, que puede detectarse entre 30 y 60 días después de la infección, puede persistir y dar lugar a una hepatitis B crónica. 3 Existen diferentes tipos de transmisión como se mencionará a continuación: Transmisión sexual: En los países desarrollados, la vía sexual es la más importante forma de transmisión de HBV. La transmisión sexual corresponde a aproximadamente 30% de las infecciones agudas de HBV en los Estados Unidos. Se observa una elevada prevalencia de portadores crónicos de HBV en homosexuales y en heterosexuales con múltiples parejas, de modo que a fines de los 70 se estimó una tasa de incidencia anual de infección por HBV del 20% entre los homosexuales. A fines de los años 80, esta proporción ha caído a menos de 10%, probablemente como resultado de la modificación de conducta sexual de alto riesgo de infección por el VIH. Desgraciadamente, la incidencia de transmisión heterosexual permanece alta. El riesgo de transmisión sexual de infección de HBV se relaciona directamente con el número de compañeros sexuales, el nivel de educación logrado, ocurrencia de sexo pagado, e historia anterior de enfermedades sexualmente transmitidas. En el Perú, la información disponible también muestra una elevada prevalencia de HBsAg en trabajadoras sexuales y homosexuales, con tendencia a disminuir en los últimos años en las trabajadoras sexuales, probablemente debido a las medidas de prevención adoptadas por estos grupos contra las ITS y el VIH/SIDA. Sin embargo, la tendencia es similar o creciente con relación a anteriores prevalencias en los HSH. 19 Transmisión perinatal: La proporción de transmisión perinatal de HBV desde las madres infectadas a sus hijos, es menor a 10% en los países occidentales. Se estima que niños nacen anualmente de mujeres portadoras del HBsAg en los Estados Unidos. En las áreas hiperendémicas como China, la proporción de infección perinatal puede ser tan alta como 90%, particularmente cuando las mujeres embarazadas son HBeAg positivas 30

31 o tienen DNA para HBV positivo en el suero. La transmisión de la madre al infante tiene lugar en el momento de la gestación, por transfusión en la circulación maternofetal o por exposición a la sangre materna durante el pasaje a través del canal del parto y posterior al nacimiento a través del contacto íntimo entre la madre y el niño. La transmisión intrauterina es rara porque la detección del HBsAg en los infantes frecuentemente es tardía. Adicionalmente, la inmunización pasiva y activa al momento del nacimiento ha demostrado tener una eficacia mayor a 90% en la prevención de HBV. 19 La cesárea no ha mostrado eliminar el riesgo de adquirir infección perinatal por HBV. Aunque el HBsAg puede encontrarse en la leche materna, no hay evidencia que la infección de HBV puede transmitirse a través de la lactancia materna. La vacunación universal de todos los recién nacidos y administración adicional de inmunoglobulina hiperinmune contra HBV (HBIg) a recién nacidos de madres portadoras de HBsAg se comenzó a dar en muchos países del Sudeste Asiático, como Hong Kong, Taiwán, Singapur, y Japón en los años 80. Estos programas han llevado a reducciones significativas en las tasas de portadores de HBsAg, así como en la disminución en la incidencia del carcinoma hepatocelular (HCC) en niños. En los Estados Unidos, la vacunación universal de todos los recién nacidos se empezó a partir de 1992, luego de probar otras estrategias que no dieron resultados respecto a las coberturas. En el Perú los estudios realizados en población infantil de áreas hiperendémicas como Huanta, muestran una baja prevalencia de HBsAg en menores de un año (menor al 0,1%), lo cual indica que la infección no ocurre en el periodo perinatal, sino después, en los primeros años de la vida, cuando el niño empieza la etapa de socialización y además tiene un mayor tiempo de exposición a portadores crónicos, sea dentro o fuera del hogar. Igualmente, la mayor prevalencia del HBeAg en portadores crónicos de HBV en niños, tanto en poblaciones nativas de la Amazonía, como en poblaciones mestizas de áreas hiperendémicas, explicaría que la transmisión ocurre principalmente en los primeros años de vida, para ir reduciéndose progresivamente en la edad adulta, esto vinculado a una menor presencia del HBeAg, el cual es un marcador de mayor infecciosidad

32 Transfusión percutánea: La inoculación de sangre o fluidos corporales a través de la vía percutánea sigue constituyendo una forma de transmisión importante. El compartir agujas, como lo hacen los drogadictos endovenosos, son una ruta importante para la transmisión de hepatitis B, igualmente el reuso de agujas contaminadas para los tatuajes, extracciones o curaciones dentales, inyectables, acupuntura e implantación de adornos a través de la piel. Estas rutas son válidas prácticamente en todos los países, aunque estas prácticas son más frecuentes en países en vías de desarrollo como el nuestro, donde la práctica de la medicina no tiene un control adecuado. 19 Riesgos de infección en áreas de cuidado de pacientes: Durante el seguimiento de una cohorte en diez años, se encontró que la incidencia de infección por el virus de la hepatitis B era 55 veces mayor que la del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y 38 veces mayor que la del virus de la hepatitis C (HCV). El CDC (Centers for Disease Control and Prevention) calculó que de 6500 a 9000 nuevas infecciones ocurrieron en trabajadores de salud en Siguiendo el curso natural de la infección por el HBV, entre 300 a 950 de estos trabajadores (5 a 10%) eventualmente, desarrollarían infección crónica, la que llevaría a la muerte por cirrosis entre 100 a 150 personas y carcinoma hepatocelular fatal en 25 a 40 sujetos. Mundialmente la hepatitis B representa la principal causa de incapacidad prolongada del personal de salud como consecuencia de exposición laboral. El común denominador de la exposición ocupacional del personal de salud es el contacto frecuente y sistemático con sangre o líquidos serosos 19. Los grupos de trabajadores que están expuestos a un frecuente contacto con sangre, en vez de un tiempo de exposición prolongado, define a aquellos con mayor riesgo de exposición al virus B, sin diferencias con respecto al contacto con pacientes, con una incidencia de nuevas infecciones del 1% por año en aquellos con contacto frecuente con sangre frente a 0% por año en aquellos con contacto limitado 19. En el Perú, los estudios también muestran que los trabajadores de salud de áreas con baja endemicidad par HBV tienen un mayor riesgo, particularmente los que manipulan material contaminado con sangre y secreciones, así como aquellos que desarrollan procedimientos invasivos. Sin embargo, en áreas hiperendémicas, el ser trabajador, no es un riesgo adicional para contraer HBV, pues han adquirido la infección en edades 32

33 tempranas de la vida, como se mostró en un estudio en Huanta, donde los niveles de infección entre trabajadores de salud de un hospital general y profesores, eran similares. En ese sentido los trabajadores de salud de áreas de mediana y baja endemicidad deben beneficiarse con la vacunación contra HBV por ser un grupo de riesgo importante. Por otro lado, es conocido que los estudiantes de medicina y otras ciencias de la salud, en sus prácticas tienen un alto nivel de exposición a accidentes biológicos; sin embargo, se encontró que sólo 34% tenía completo su esquema de vacunación. 19 Otra forma de transmisión es la horizontal, llamó la atención son los altos índices de infección por HBV y sus secuelas crónicas en población infantil de áreas endémicas. Una interrogante era saber cómo se infectan los niños si no son a través de los habituales mecanismos de transmisión como relaciones sexuales, transfusión de sangre, agujas contaminadas, drogas endovenosas o infección perinatal. En esta situación surgió la alternativa de otra forma de transmisión denominada horizontal, la cual está en razón al contacto directo de portadores del virus de HBV con susceptibles, a través de solución de continuidad en la piel y/o mucosas, pudiendo ser la saliva un vehículo importante, pues se han encontrado el virus de la hepatitis B en concentraciones infectantes, siendo un mecanismo común en áreas endémicas. Este mecanismo también se ha podido mostrar por estudios epidemiológicos en Huanta y las áreas rurales de la Amazonía, e igualmente en población en áreas de baja endemicidad, receptoras de migrantes de áreas hiperendémicas. En la Amazonía se encontró una asociación significativa entre el consumo de masato y las tasas de infección por HBV y si a esto agregamos la costumbre en estas comunidades, que la madre ofrece directamente a la boca de los lactantes alimentos premasticados y la elevada prevalencia de lesiones en mucosa oral y el estado de portador del virus, este debe constituir un mecanismo de transmisión, siendo la saliva un vehículo donde se encuentra DNA del virus en cantidades infectantes. 19 Otros mecanismos de transmisión se han descrito otros mecanismos de transmisión para HBV como la mordedura por murciélagos hematófagos (Desmodus rotundus), como el hallado en población indígena y militar en la Amazonía Peruana, donde se asumen que 33

34 estos murciélagos sería vectores mecánicos de la infección y hace falta complementar estudios. Por otro lado también se ha mencionado el rol que puede jugaren la transmisión por chinches (Cimex ectularius L), mosquitos (Anopheles stephensiy, O triseriatus) y triatominos (Rodnius prolixus), como vectores mecánicos. 19 GRUPOS DE ALTO RIESGO El personal que cuida directamente la salud de personas, tienen un mayor riesgo de tener infección por el virus de la HBV, que la población en general. Este riesgo es particularmente alto entre cirujanos, patólogos, odontólogos, laboratoristas, además de médicos y personal que labora en las unidades de hemodiálisis y unidades de oncología. Las laceraciones de la piel, los cortes pequeños, y los accidentes con objetos punzocortantes en general, abren la puerta de entrada para el virus. Las personas con retraso mental que viven en hospicios, así como el personal que los cuida y miembros de la familia también tienen una proporción alta de hepatitis B. A pesar de que los productos hemoderivados son tamizados, los pacientes que reciben múltiples transfusiones tienen mayor riesgo de infección, entre ellos los hemodializados, hemofílicos y talasémicos. Los pacientes en hemodiálisis, pueden infectarse a través de las transfusiones de sangre o por contaminación de máquinas de interpersonal en las unidades de la diálisis, constituyendo un serio problema en el Perú. 19 Los cuidados de la infección y la disponibilidad de vacunas han reducido la incidencia de infección de HBV. Otros grupos de alto riesgo incluyen a los usuarios de droga por vía endovenosa, particularmente aquéllos que usan jeringas, los homosexuales y los heterosexuales promiscuos. Aunque en el Perú no es frecuente el uso de drogas por vía endovenosa, los consumidores de droga por inhalación suelen ser promiscuos, lo cual también los pone en riesgo de infección. 19 Se ha realizado varios estudios en el Perú, respecto a la prevalencia de infección por HBV en grupos de riesgo, donde en promedio hay mayor riego de infección entre los trabajadores más expuestos a sangre o secreciones. Así mismo se muestra una mayor prevalencia que en población general, en hemodializados, prostitutas y drogadictos de 34

35 PBC, en estos últimos en relación a su promiscuidad más que al uso de drogas por vía endovenosa. En zonas hiperendémicas, donde la infección ocurre en los primeros años de vida, no se encuentra mayor prevalencia en trabajadores de salud que en población general, aunque debe considerarse que los susceptibles a la infección, mantienen un mayor riesgo en estas zonas por razones vinculadas a su ocupación, como mostramos en un estudio efectuado en Huanta DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la infección por VHB se hace mediante estudios bioquímicos, virológicos e histológicos y excluyendo otras causas de daño hepático como el VHC. Las pruebas utilizadas en la tamización deben incluir la detección del antígeno superficial de la hepatitis B (HBsAg) y de su correspondiente anticuerpo (anti-hbs). Como alternativa, para diferenciar infección de inmunidad, se puede usar la detección del anticuerpo contra el antígeno core de hepatitis B (anti-hbc), siempre y cuando también se hayan hecho las pruebas para HBsAg y anti-hbs. Los exámenes de la función hepática miden las concentraciones sanguíneas de sustancias liberadas por el hígado, cuya alteración puede ser un signo de enfermedad; las pruebas para detectar los antígenos del VHB (HBsAg, HBcAg y HBeAg) y sus correspondientes anticuerpos (anti-hbs, anti-hbc y anti-hbe) permiten definir la fase en que se encuentra la infección. Se puede monitorizar el ADN VHB para definir si la enfermedad está activa y seguir la respuesta al tratamiento antiviral. La biopsia hepática es esencial para confirmar el diagnóstico, identificar alguna otra causa que esté afectando al hígado y definir el grado de cirrosis o inflamación. Seguidamente se presentan los criterios diagnósticos adoptados en los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (National Institutes of Health, NIH)

36 Criterios diagnósticos HBsAg + por más de 6 meses. 2. ADN VHB sérico por encima de UI/mL (105 copias/ml); sin embargo, en pacientes con hepatitis B crónica negativa para el antígeno e (HBeAg -) se hallan a menudo valores entre y UI/mL ( copias/ml). 3. Elevación persistente o intermitente en los niveles de alanino-aminotransferasa (ALT) y aspartatoaminotransferasa (AST). 4. Necroinflamación moderada o grave en la biopsia hepática TRATAMIENTO Existen dos tipos de tratamiento anti-vhb: 17 Tratamiento con Interferón Pegilado alfa 2a: Este fármaco es un inmunomodulador con propiedades antivirales. Se utiliza en adultos por un tiempo de 48 semanas. Es un fármaco con propiedades antivirales e inmunomoduladoras. Viene en presentación de ampollas de aplicación subcutánea (SC). Las ampollas necesitan ser conservadas en refrigeración entre 2-8ºC. Por ningún motivo deben ser congeladas ya que pierden toda su actividad en esas condiciones. La solución reconstituida dura máximo 24 horas en refrigeración, (2-8ºC, sin congelar). Pasado este tiempo debe descartarse. El IFN Pegilado alfa 2a se aplica a la dosis de 180 μgr vía subcutánea cada semana por 48 semanas. Efectos adversos: Síntomas pseudogripales luego de cada inyección (fiebre, mialgias, cefalea), astenia, alopecia hasta efectos más serios como leucopenia, neutropenia, plaquetopenia, depresión mayor que puede llegar al suicidio, hipo o hipertiroidismo, 36

37 anemia, trastornos neurológicos (temblores, parestesias), diarrea entre otros. Aunque el tratamiento es ambulatorio, necesita ser monitorizado. Las dosis se regulan en base a la función renal del paciente, si bien no hay estudios específicos en VHB, se administrara 135 μgr. vía SC una vez por semana tal como se ha administrado en casos de infección crónica por VHC. El uso de Interferón está contraindicado en las siguientes situaciones: 17 Cirrosis con manifestaciones de hipertensión portal clínicamente significativa: varices de esófago, ascitis, ictericia y encefalopatía y deterioro funcional hepático) Plaquetas < 70,000/mm3 Neutrófilos < 1,500/ mm3 Cardiopatía grave Neoplasia de cualquier tipo Diabetes mellitus insulino dependiente no controlada Psoriasis Depresión mayor Adicción al alcohol y drogas ilícitas Síndrome convulsivo no controlado Gestante (la mujer en edad fértil deberá usar un método anticonceptivo durante todo el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo. En el caso del varón que recibe tratamiento, esta recomendación se aplica a su pareja. Enfermedades autoinmunes Hipersensibilidad a alguno de los componentes conocidos del fármaco. Antecedente de tratamiento previo con Interferón sin respuesta. 37

38 Tratamiento con Antivirales orales: 17 Son fármacos que ayudan a controlar la replicación del VHB pues interfieren en su ciclo vital, de modo que el virus no puede realizar más copias de sí mismo. Estos fármacos vienen en la presentación de tabletas para su administración vía oral, una vez al día. Las tabletas deben conservarse en el envase bien cerrado a una temperatura de 25ºC, con un rango permitido entre 15-30ºC. La dosis se regula en base a la función renal del paciente. La duración del tratamiento dependerá de la negativización de la carga viral y de la seroconversión del HBeAg según el tipo de virus B que se decida tratar - La dosis se regula en base a la función renal del paciente. La duración del tratamiento dependerá de la negativización de la carga viral y depende del tipo de virus B (HBeAg negativo o positivo) y de la seroconversión del HBeAg. En casos de que la infección sea por la variante HBeAg+, la terapia debe mantenerse por lo menos 6 meses después de la seroconversión a anti-hbe (+) y HBeAg (-). Entecavir (ETV): Se administra a dosis de 0,5 mg/día para pacientes con variante HBeAg positivo, y 1mg/día para los que tienen infección con la variante HBeAg negativo. Tiene elevada potencia en la reducción de la carga viral y una alta barrera genética. A 6 años de tratamiento se reporta resistencia en 1,2% de pacientes sin tratamiento previo. En pacientes que han recibido previamente Lamivudina sin respuesta virológica, se registra resistencia de hasta 7% en el primer año de tratamiento (resistencia cruzada). Mínimos efectos colaterales. Prácticamente está exento de efectos colaterales, aunque en raros casos se ha descrito acidosis láctica. Tener en consideración la reducción de dosis en falla renal. 17 Tenofovir (TNF): Se administra por vía oral a dosis de 300mg. al día. - Es la droga de elección en casos de resistencia a Lamivudina. Tiene alta barrera genética, y en estudios 38

39 a 2 años de seguimiento no se ha reportado resistencia viral. Sin embargo, aún no se cuenta con estudios de seguimiento a largo plazo ya que la droga es relativamente nueva. Bien tolerada, el efecto adverso de mayor importancia que se ha reportado es la falla renal. En caso de que el paciente tenga algún grado de insuficiencia renal, debe corregirse la dosis según la tabla correspondiente. La farmacocinética de Tenofovir no ha sido evaluada en pacientes con Depuración de Creatinina < 10 ml/min sin Hemodiálisis; por lo tanto no se recomienda Lamivudina (LMV): Se administra por vía oral a dosis de 100mg/día. - Tiene alta potencia antiviral pero baja barrera genética. En estudios de seguimiento a 5 años de tratamiento, el 70% desarrolla resistencia. Tiene mínimos efectos colaterales, por lo que es bien tolerada. Hepatitis Crónica Viral B: HBeAg positivo Sin Cirrosis o con Cirrosis Compensada El tratamiento está indicado si se cumplen las siguientes condiciones: 1. Niveles de ADN-HVB 20,000 UI/mL ó 105 copias/ ml 2. Niveles de TGP persistentemente elevados (más de 2 veces el valor superior normal) por un período de 3 a 6 meses. Estudios de seguimiento de la carga viral de portadores crónicos de HBV han mostrado que el riesgo de desarrollar cirrosis o cáncer de hígado, es significativamente mayor en aquellos portadores que tienen niveles altos de carga viral, de lo que podemos deducir que la disminución de estos niveles de carga viral puede mejorar la sobrevida de estos pacientes. De otro lado el desarrollo de antiretrovirales para el tratamiento del VIH/SIDA ha traído consigo la opción de tratar las formas crónicas de la HBV abriendo una importante perspectiva para los pacientes. En hepatitis B no podemos hablar de curación de la enfermedad, debido a que el virus B no se puede erradicar en forma completa por su incorporación en el núcleo de hepatocito, principalmente en forma de cccdna, contra el cual no se ha desarrollado un tratamiento específico. Por lo que, las 39

40 metas terapéuticas para la infección por HBV están orientadas en primer lugar a la supresión sostenida de la replicación viral, a la remisión de la enfermedad hepática y a evitar la progresión a cirrosis, insuficiencia hepática y hepatocarcinoma. Para indicar el tratamiento de pacientes con hepatitis B crónica es necesario considerar si es HBeAg positivo o negativo y también si el paciente está compensado o descompensado. 17 En pacientes compensados HBeAg positivos y carga viral (HBV DNA) menor de copias/ml o si son HBeAg negativos y HBV DNA menor de copias/ml, se recomienda no tratarlos y observarlos periódicamente. De otro lado, si los HBeAg positivos tienen HBV DNA mayor de copias/ml y los HBeAg negativos tienen HBV DNA mayor de copias/ml, deben recibir tratamiento. Si tienen las aminotransferasas elevadas, son de primera elección el interferón alfa estándar, la lamivudina, el adefovir, dipivoxil y el entecavir. Se debe tener en cuenta que en los pacientes HBeAg negativos la terapia debe ser prolongada. Los pacientes descompensados con cirrosis por virus B deben ser considerados para trasplante hepático. Si el HBV DNA no es detectable, puede no tratarse y observar mientras se trasplanta. Por otra parte, si el HBV DNA es detectable deberán recibir tratamiento. En estas circunstancias está contraindicado el tratamiento con interferones por el alto riesgo de descompensación y falla hepática. Están indicados los análogos nucleósidosnucleótidos como la lamivudina, el adefovir dipivoxil y el entecavir. Se debe estar atento a la alta resistencia al tratamiento que se presenta con lamivudina por mutaciones en el locus YMD ya que se puede presentar descompensación hepática. Los efectos secundarios del interferón y el costo hacen que este tratamiento sea menos atractivo, pero tiene la ventaja de no crear resistencias al tratamiento. La lamivudina, el adefovir dipivoxil y el entecavir prácticamente no producen efectos secundarios, pero para el adefovir es recomendable ajustar la dosis si la depuración de creatinina está disminuida y eventualmente lograr la eliminación del virus, lo cual se logrará sin duda cuando se pueda controlar el desarrollo de cccdna del virus. La aparición de resistencia es variable, así la lamivudina presenta una resistencia de 41%-57% entre los 2 a 3 años de tratamiento, mientras que el adefovir 11%- 25%, la telbivudina 4%-22% y el entecavir menor a 1% entre los 3 a 5 años, 1 a 2 años y 3 a 5 años respectivamente. Están en fases de investigación y muy seguramente serán parte de las nuevas terapias en un futuro cercano diversos agentes antivirales, algunos con muy buen perfil de seguridad y con 40

41 menor riesgo de desarrollo de resistencias. Entre estos están: emtricitabina, telbivudina, clevudina y tenofovir. Es posible que el desarrollo de terapias combinadas con múltiples antivirales e inmunomoduladores permitan un mejor control de la infección por HBV, parecido al TARGA para VIH. Además, el uso de terapias combinadas, como en otras patologías mejora la eficacia y evita el temprano desarrollo de resistencia a los antivirales. 19 Metas del tratamiento de la infección por el VHB HBeAg positivo: El objetivo ideal es la erradicación del HBsAg con la aparición del anticuerpo Anti- HBs. Sin embargo ya que esto se consigue en la minoría de pacientes (1-3%), el objetivo práctico en estos casos en la actualidad es la NEGATIVIZACION DE LA CARGA VIRAL DEL VIRUS B determinada mediante un método diagnostico altamente sensible, así como la desaparición del HBeAg con aparición del Anti HBe (seroconversión del HBeAg). Cuadro 2: Tratamiento de la Hepatitis B Respuesta a Tratamiento: 17 41

42 Si en la semana 12 la carga viral ha disminuido en < 1log 10 UI/ml, se considera que existe una AUSENCIA DE RESPUESTA PRIMARIA. En estos casos se debe agregar otro fármaco con alta barrera genética (Entecavir o Tenofovir). Si en la semana 48 la carga viral es indetectable por PCR en tiempo real, se considera que existe RESPUESTA VIROLÓGICA AL FINAL DEL TRATAMIENTO y las posibilidades de lograr seroconversión del HBeAg son altas. Se continúa tratamiento. Si en la semana 48 la carga viral ha disminuido más de 1log10 UI/ml pero continúa detectable se considera una RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL. Se recomienda agregar otro fármaco de alta barrera genética (Entecavir o Tenofovir). A partir de la semana 48 de tratamiento los controles de carga viral serán cada 6 meses. Si se detecta una elevación > 1log UI/ml con respecto al nivel más bajo reportado para el paciente se considera que existe una RECAIDA VIROLOGICA. En este caso está indicada la genotipificación (análisis de resistencia). Se debe evaluar que exista un adecuado cumplimiento de la medicación. Si la adherencia al tratamiento es adecuada, lo más probable es que se esté generando resistencia al antiviral empleado. Se recomienda agregar otro antiviral oral de alta barrera genética. Se procurará mantener valores de carga viral indetectable para así disminuir las posibilidades de aparición de resistencias. El tratamiento se continúa hasta 6 meses después de haber conseguido la seroconversión del HBeAg (desaparición del HBeAg y aparición del Anti HBe). La tasa de seroconversión del HBeAg aumenta en relación directa con el tiempo de terapia. Metas del tratamiento de VHB HBeAg Negativo: El objetivo ideal es la erradicación del HBsAg con la aparición del anticuerpo Anti HBs. Sin embargo ya que esto se consigue en la minoría de pacientes (1%), el objetivo práctico en este grupo de pacientes es mantener la carga viral, medido por técnica de PCR en tiempo real en niveles indetectables. 42

43 CAPITULO III: METODOLOGÍA 3.1. DISEÑO DEL ESTUDIO Es un estudio retrospectivo porque se revisaron historias clínicas desde del año Longitudinal porque se hizo un seguimiento de las variables a lo largo de un periodo de años. Analítico porque se establecieron relaciones entre las variables a estudiar. Observacional porque no hubo intervención de parte del investigador DEFINICIONES CONCEPTUALES Y OPERACIONALES VARIABLES VARIABLE DEPENDIENTE Características clínicas: Asintomática Ictericia Dolor abdominal Hepatomegalia Tratamiento: Orales Endovenosos 43

44 VARIABLE INDEPENDIENTE Edad Sexo Características epidemiológicas Procedencia Ocupación Conducta sexual Factores asociados Hepatitis B crónica OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES: Variable Definición conceptual Tipo Instrumento Indicador Criterio de medición Escala de medición Edad Tiempo que ha vivido una persona desde su nacimiento. Cuantitativa Ficha de recolección de datos Edad Años cumplidos Ordinal Sexo Característica s físicas externas de cada persona siendo registrada como masculino y femenino. Cualitativa Ficha de recolección de datos Femenino Masculino Mujer Hombre Nominal Características clínicas Síntomas y signos presentados en una Cualitativa Ficha de recolección de datos Información de Historia clínica Factores clínicos Nominal 44

45 - Asintomática - Ictericia enfermedad determinada - Dolor abdominal - Hepatomegalia Características epidemiológica s - Procedencia - Ocupación - Conducta sexual - Factores asociados Factores determinante s que poseen las personas de una población, que influirán sobre la distribución de una enfermedad Cualitativa Ficha de recolección de datos Información de Historia clínica Factores epidemiol ógicos Nominal Tratamiento - Orales - Endovenosos Terapia utilizada en una enfermedad, ya sea de forma oral o endovenoso Cualitativa Ficha de recolección de datos Tipos de tratamiento Medicame ntos orales o endovenos os Nominal Hepatitis crónica B Proceso infeccioso causado por el virus de la hepatitis B, que se prolonga por 6 meses o más. Cualitativa Ficha de recolección de datos Diagnóstico Si presenta la enfermeda d Nominal 45

46 3.3 POBLACION Y MUESTRA La población de estudio para la recolección de datos fueron todos los pacientes con diagnóstico de Hepatitis B, que poseen una Historia clínica en el Servicio de Infectología del Hospital Central de la Policía Nacional del Perú. 3.4 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN Criterios de inclusión - Pacientes con diagnóstico de Hepatitis B crónica - Pacientes mayores de 18 años - Pacientes atendidos en el Servicio de Infectología con Historia clínica completa Criterios de exclusión - Pacientes menores de 18 años - Pacientes atendidos en el Servicio de Infectología sin Historia clínica completa 3.5. PROCEDIMIENTO PARA RECOLECCION DE DATOS Se empleó una ficha para recolectar información contenida en las Historias clínicas de los pacientes con diagnóstico de Hepatitis B crónica, que han sido atendidos en el servicio de Infectología del Hospital Central Luis N. Saenz durante los años También se recolectó información de los pacientes de las Historias clínicas del que se encuentran en el archivo del Hospital 46

47 3.6. INSTRUMENTOS A UTILIZAR Y MÉTODOS PARA EL CONTROL DE LA CALIDAD DE DATOS Se utilizó para la obtención de datos, una ficha de recolección que se encuentra en la Norma Técnica de Salud para la prevención, diagnóstico y tratamiento de la Hepatitis viral B en el Perú, del Ministerio de Salud Anexo 1 Luego de la recolección de datos se verificó el total de fichas registradas y se revisó que toda la información obtenida se haya registrado adecuadamente PROCEDIMIENTOS PARA GARANTIZAR ASPECTOS ÉTICOS EN LA INVESTIGACIÓN Al ser un estudio observacional retrospectivo, se obtuvo información de Historias clínicas, sin ser necesario consentimiento informado. Es un estudio en el cual no se realizó intervención alguna o modificación de variables ya sean biológicas o de otro tipo. No se divulgó nombres ni otro dato que se encuentren en las Historias clínicas, garantizando así la confidencialidad de los datos. Y contó con la aprobación de las autoridades del Hospital. 47

48 3.8 ANÁLISIS DE RESULTADOS Método de análisis de datos según tipo de variable: Se emplearan técnicas de tendencia central y medidas de dispersión de la desviación estándar, así como datos de distribución de frecuencia, odds ratio Programas a utilizar para el análisis de datos: Los resultados fueron tabulados en el programa Excel 2015 y luego fueron trabajados en el programa SPSS de Microsoft Windows, para análisis de variables. Análisis descriptivo de las variables cualitativas: Se analizó y describió las variables cualitativas con las frecuencias y porcentajes. 48

49 CAPITULO IV: RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1 RESULTADOS Para este estudio se evaluaron a 65 pacientes con el diagnostico de Hepatitis B crónica, atendidos en el servicio de Infectología entre el año 2013 y 2015, siguiendo su evolución hasta diciembre del año Tabla 1: Sexo de pacientes con diagnóstico de Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del Hospital de la Policía LNS en el periodo Se Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Válido femenino 25 38,5 38,5 38,5 Porcentaje acumulado masculino 40 61,5 61,5 100,0 Total ,0 100,0 puede observar en la tabla anterior que el sexo que predomina es el masculino en un 61.5% (n=40), mientras que el 38.5% corresponden al sexo femenino. Tabla 2: Grupo etáreo de los pacientes con diagnóstico de Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del Hospital de la Policía LNS en el periodo Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válido ,5 18,5 18, ,4 15,4 33, ,9 16,9 50, ,6 24,6 75, ,2 9,2 84, ,8 10,8 95, ,6 4,6 100,0 Total ,0 100,0 49

50 Tabla 3: Ocupación de los pacientes con diagnóstico de Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del Hospital de la Policía LNS en el periodo Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válido Policía 46 70,8 70,8 70,8 Enfermera 7 10,8 10,8 81,5 Ama de casa 8 12,3 12,3 93,8 Administradora 1 1,5 1,5 95,4 Otro 3 4,6 4,6 100,0 Total ,0 100,0 Como veremos en la tabla anterior, el grupo etáreo más frecuente en el que se diagnóstica Hepatitis B crónica se encuentra entre los años siendo un 24.6% (n=16), y en el grupo que menos se presenta se encuentra entre los años con un 9.2%. Gráfico 3: Ocupación de los pacientes con diagnóstico de Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del Hospital de la Policía LNS en el periodo

51 Dentro de las características epidemiológicas se debe tomar en cuenta la ocupación de los pacientes con diagnóstico de Hepatitis B crónica. La ocupación más frecuente es de Policía en un 70.8% (n=46) ya que el estudio se realizó en el Hospital de la Policía. En segundo lugar con un 12.3% están las Ama de casa, luego sigue en un 10.8% las Enfermeras, y otras profesiones en un 4.6%. Frecuencia Porcentaje Válido Apurímac 5 7,7 Lima 44 67,7 Ancash 1 1,5 Cusco 4 6,2 Ayacucho 5 7,7 Junín 2 3,1 Ica 1 1,5 Iquitos 1 1,5 Cajamarca 1 1,5 Arequipa 1 1,5 Total ,0 El departamento donde se encuentran más casos de Hepatitis B crónica es Lima con un 67.7% (n=44), Apurímac y Ayacucho siguen en segundo lugar en cuanto a casos diagnosticados con un 7.7% (n=5) Gráfico 4: Factores de riesgo en pacientes con diagnóstico de Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del Hospital de la Policía LNS en el periodo 51

52 En el gráfico 4 podemos observar los factores de riesgo para la infección con Hepatitis B, siendo la promiscuidad el factor más frecuente en un 47.69% (n=31), seguido de aquellas personas que tuvieron una pareja con Hepatitis B y los que tuvieron una cirugía anterior siendo un 15.38% (n=10), en un 10.77% (n=7) se encuentran aquellas personas que han tenido como factor de riesgo trasfusiones sanguíneas en más de dos ocasiones, y en menor porcentaje con 9,23% (n=6) se encuentra el personal de salud, finalmente con 1.54% (n=1) están aquellos que se encuentran en Hemodiálisis. Tabla 4: Año de diagnóstico de Hepatitis B crónica en pacientes atendidos en el servicio de Infectología del Hospital de la Policía LNS en el periodo Frecuencia Porcentaje Válido , , , , , , , , ,2 Total ,0 El año con mayor cantidad de pacientes diagnosticados se dio en el 2013 en un 36.9% (n=24), seguido del año 2015 con un 26.2% (n=17), el 24.6% de pacientes con diagnóstico de Hepatitis B se dio en el año Pero como podemos observar 8 pacientes atendidos en el 2013 fueron diagnosticados en años anteriores del 2008 al 2012 y solo uno fue diagnosticado en el año Lo mismo se puede observar en el gráfico 5. Con una desviación estándar de y una media =

53 Gráfico 5: Año de diagnóstico de Hepatitis B crónica en pacientes atendidos en el Infectología del Hospital de la Policía LNS en el periodo Tabla 5: Características clínicas de pacientes con Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del Hospital de la Policía LNS en el periodo Frecuencia Porcentaje Válido Asintomático 49 75,4 Nauseas, vómitos 4 6,2 Dolor abdominal 11 16,9 Hepatomegalia 1 1,5 Total ,0 Gráfico 6: Características clínicas de pacientes con Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del Hospital de la Policía LNS en el periodo

54 La tabla 5 y el gráfico 6 nos muestran las características clínicas que presentaron los pacientes con Hepatitis B crónica. Como se puede observar la mayoría de pacientes se encontraron asintomáticos con un 75.4% (n=49), seguido de aquellos pacientes que presentaron dolor abdominal en un 16.9% (n=11), un 6.2% (n=4) de los pacientes presentaron náuseas y vómitos y solo una persona presento hepatomegalia. Tabla 6: Tratamiento que recibieron los pacientes con Hepatitis B crónica atendidos en el servicio de Infectología del Hospital de la Policía LNS en el periodo Frecuencia Porcentaje Válido Entecavir 6 9,2 Tenofovir 23 35,4 Ningún tratamiento 36 55,4 Total ,0 Con respecto al tratamiento recibido por los pacientes con diagnóstico de Hepatitis B crónica, podemos observar que el 55.4% (36) de los pacientes no recibieron tratamiento alguno, el 35.4% (n=23) recibieron como tratamiento antiviral oral el Tenofovir y un 9.2% (n=6) recibieron Entecavir. Tabla 7: Presencia de HBeAg Frecuencia Porcentaje Válido Positivo 54 83,1 Negativo 11 16,9 Total ,0 En la tabla 7 podemos observar que en el 83.1% (n=54) el HBeAg resultó positivo y el 16.9% resultó negativo, antes del inicio del tratamiento. 54

55 Tabla 8: Tabla de contingencia entre a carga viral al inicio y el tratamiento que recibieron Tratamiento que recibieron Ningún Entecavir Tenofovir tratamiento Total Carga viral antes de >20 Recuento iniciar tratamiento % del total 7,7% 30,8% 1,5% 40,0% <20 Recuento % del total 0,0% 0,0% 35,4% 35,4% >2 Recuento % del total 1,5% 4,6% 0,0% 6,2% <2 Recuento % del total 0,0% 0,0% 7,7% 7,7% ND Recuento % del total 0,0% 0,0% 10,8% 10,8% Total Recuento % del total 9,2% 35,4% 55,4% 100,0% En la tabla 8 se puede observar que los pacientes con una carga viral >20 y recibieron tenofovir fue el 30.8%, el 7.7% recibieron entecavir y el 1.5% (n=1) no recibieron ningún tratamiento. De los pacientes que presentaron carga viral >2 el 4.6% recibieron tenofovir y el 1.5% recibió entecavir. Tabla 9: Tabla de contingencia entre las transaminasas al inicio y el tratamiento que recibieron Tratamiento que recibieron Ningún Entecavir Tenofovir tratamiento Total Como se encuentran Aumentados Recuento las transaminasas % del total 3,1% 9,2% 0,0% 12,3% antes tratamiento del Normal Recuento % del total 6,2% 26,2% 55,4% 87,7% Total Recuento % del total 9,2% 35,4% 55,4% 100,0% En la tabla 9 se puede observar que solo un 12.3% de pacientes con transaminasas aumentadas recibieron tratamiento. Del 87.7% de los pacientes con transaminasas en rangos normales el 26.2% recibieron tenofovir, el 6.2% recibieron entecavir y el 55.4% no recibieron ningún tratamiento. 55

56 Tabla 10: Tabla de contingencia entre la clínica y el tratamiento que recibieron Tratamiento que recibieron Ningún Entecavir Tenofovir tratamiento Total Clínica Asintomático Recuento % del total 7,7% 23,1% 44,6% 75,4% Nauseas, vómitos Recuento % del total 0,0% 1,5% 4,6% 6,2% Dolor abdominal Recuento % del total 1,5% 9,2% 6,2% 16,9% Esplenomegalia Recuento % del total 0,0% 1,5% 0,0% 1,5% Total Recuento % del total 9,2% 35,4% 55,4% 100,0% En la tabla anterior podemos observar que de las personas que no presentaron sintomatología el 23.1% recibieron tenofovir y el 7.7% recibieron entecavir y un 44.6% (n=29) no recibieron tratamiento. De los pacientes que presentaron dolor abdominal el 9.2% recibieron tenofovir y 1.5% recibieron entecavir, solo una persona que presentó esplenomegalia recibió tenofovir. En la tabla 11 podemos observar que el 87.7% de los pacientes no presentaron complicación alguna, por otro lado un 6.2% (n=4) presentaron al inicio de su diagnóstico Cirrosis hepática y Hepatocarcinoma. Tabla 11: Complicaciones que presentaron los pacientes Frecuencia Porcentaje Válido Cirrosis Hepática 4 6,2 Hepatocarcinoma 4 6,2 Ninguna 57 87,7 Total ,0 56

57 Tabla 12: Tabla de contingencia entre la carga viral antes y después del tratamiento Carga viral al final del tratamiento <20 >2 <2 ND No tratamiento Total Carga viral antes >20 Recuento de iniciar % tratamiento total del 21,5% 0,0% 0,0% 16,9% 1,5% 40,0% <20 Recuento % del 0,0% total 0,0% 0,0% 0,0% 35,4% 35,4% >2 Recuento % del 0,0% total 1,5% 1,5% 3,1% 0,0% 6,2% <2 Recuento % del 0,0% total 0,0% 0,0% 1,5% 6,2% 7,7% ND Recuento % del 0,0% total 0,0% 0,0% 0,0% 10,8% 10,8% Total Recuento % del 21,5% total 1,5% 1,5% 21,5% 53,8% 100,0% La tabla 12 nos muestra la carga viral (CV) antes y después del tratamiento. Un 40% de los pacientes presentaron CV > 20 antes del tratamiento, un 35.4% la CV era < 20, el 6.2% de los pacientes presentaron CV >2 y un 7.7% la CV <2, solo un 10.8% la CV =ND. Principalmente podemos observar que el 21.5% de los pacientes que presentaron CV >20 al momento del diagnóstico presentaron una CV < 20 luego del tratamiento y un 16.9% la CV fue no detectable (ND). En cuanto a los pacientes con CV >2 luego del tratamiento presentaron CV < 2 en 1.5% (n=1), 1.5% permaneció con la misma carga viral y el 3.1% su CV fue ND. 57

58 Tabla 13: Tabla de contingencia entre el nivel de transaminasas antes y después del tratamiento Como se encuentran las transaminasa después del tratamiento Aumentado Normal No tratamiento Total Como se Aumentado Recuento encuentran las s % del transaminasas 3,1% 9,2% 0,0% 12,3% total antes del Normal Recuento tratamiento % del 0,0% 33,8% 53,8% 87,7% total Total Recuento % del 3,1% total 43,1% 53,8% 100,0% En la tabla anterior podemos observar que un 12.3% (n=8) de los pacientes presentaron transaminasas en valores aumentados y que de ellos el 3.1% luego del tratamiento seguía en niveles amentados pero un 9.2% (n=6) los niveles de transaminasas volvieron a valores normales. El 87.7% (n=57) de los pacientes presentaron niveles normales de transaminasas de ellos un 53.8% (n=35) no recibieron tratamiento. 58

59 En la tabla 14 podemos apreciar que el 26.2% (n=17) de los pacientes con Hepatitis B llegaron a la seroconversión, el 6.2% recibieron Entecavir y el 20% Tenofovir. El 13.8% los paciente que recibieron tratamiento no llegaron a la seroconversión ni disminuyó su carga viral. El 4.6% de los pacientes si disminuyó su carga viral. Y un 55.4% no recibió tratamiento como ya lo habíamos observado en la tabla 6. Por último podemos observar en el último gráfico que al final del tratamiento el 100% de los pacientes aun presentaban el HBsAg positivo. Gráfico 7: Presencia de HBsAg al final del tratamiento 59

60 4.2. DISCUSIÓN En nuestro estudio se tomó en cuenta 65 pacientes entre los años 2013 y 2015, atendidos en el servicio de Infectología y se siguió su evolución hasta diciembre del año Como podemos observar en los resultados la mayor prevalencia se da en el sexo masculino con un 61.5% y un 38.5% para el sexo femenino. Al igual que en el estudio de Prestes donde estudiaron a 75 personas entre los años 1990 y 2013 siendo el 69.3% 6 de sexo masculino. Entre las características epidemiológicas tenemos la edad según Prestes el pico de infección se dio en menores de 40 años 6, al igual que Poves el 59% de pacientes con Hepatitis B crónica se dio entre los 20 y 40 años 11, en nuestro estudio la mayor frecuencia se da entre los años siendo el 24.6% seguido se encuentra el 18.5% que está entre los 18 y 29 años. Según la ocupación ya que nuestro estudio se realizó en el Hospital de Policía observaremos que un 70.8% de los pacientes son Policías y en menor porcentaje están los familiares de los cuales el 10.8% tienen como ocupación ser Enfermeras. De acuerdo al departamento de procedencia podemos observar que hay pacientes de las tres regiones del país pero la mayoría procede de Lima con un 67.7% seguido de Apurímac y Ayacucho con un 7.7% y solo un paciente proviene de Iquitos, aunque según Cabezas 16 la zona de la selva tiene alta endemicidad y Lima presenta baja endemicidad. Dentro de los factores de riesgo se encontró que el de mayor frecuencia con un 47.69% es la promiscuidad entendiéndose como aquellas personas que tuvieron más de 4 parejas sexuales, seguido de aquellas personas que tuvieron una pareja con Hepatitis B y una cirugía anterior en un 15.38%, aquellos que son personal de salud se encuentra en 9.23%. Mientras en el estudio de Prestes los que tuvieron mayor factor de riesgo fueron aquellos con antecedente de tratamiento dental en un 31%, cirugía pasada en un 36% y los que tuvieron más de 3 parejas sexuales en un 27% 6. Según Cabezas en Estados Unidos existe elevada prevalencia de portadores crónicos de la enfermedad en homosexuales y heterosexuales con múltiples parejas e historia de enfermedad sexual previa 16. En el estudio de Serrano-Berrones donde se estudiaron a mujeres embarazadas el 63.07% presentaron como factor de riesgo antecedentes quirúrgicos y 24.61% fueron transfundidas anteriormente. 60

61 Dentro de las características clínicas se encontró que los pacientes que no presentaban ningún síntoma se encontraron en el 75.4%, seguido de aquellos que presentaron dolor abdominal con un 16.9%. En cuanto a las complicaciones nuestro estudio nos muestra que en el momento del diagnóstico el 6.2% de los pacientes con Hepatitis B crónica ya presentaban Cirrosis hepática compensada y Hepatocarcinoma, el 57% de los pacientes no presentaron ninguna complicación en su evolución. Según Prestes entre los años estudiados 13 pacientes murieron, 9 a causa de Cirrosis y Hepatocarcinoma y 4 por una coinfección con VIH 6. Para Poves el 3.3% de los pacientes presentaron cirrosis hepática con hipertensión portal 11. Para Brahm en Chile la incidencia anual para pacientes con Hepatitis B crónica el desarrollo de cirrosis es de 2 6% para HBeAg(+) y 8-10% para HBeAg(-) 21. Nuestro estudio siguió pacientes atendidos entre el 2013 y el 2015, se pudo observar que de las 65 personas analizadas el 36.9% fueron diagnosticadas en el año 2013, el 26.2% en el año 2015 y un 24.6% en el año 2014, sin embargo se encontraron 8 pacientes que fueron atendidos durante este periodo pero que su diagnóstico fueron en años anteriores en el 2000, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, también se incluyeron estos pacientes ya que su tratamiento empezó en el año 2013 y antes de esto no habían recibido tratamiento alguno ni habían tenido un seguimiento adecuado. En cuanto al tratamiento 36 (55.4%) pacientes no recibieron tratamiento porque no presentaban criterios. Entre los que recibieron tratamiento se utilizaron antivirales orales entre ellos Entecavir y Tenofovir. El 35.4% recibieron Tenofovir y un 9.2% Entecavir. Para Prestes el tratamiento con Tenofovir fue el más común en un 47.6% seguido de Lamivudina combinado con Tenofovir en un 23.8% 6. En el estudio de Brahm se utiliza Interferón pegilado para inicio de tratamiento 21. Ninguno los pacientes de nuestro estudio utilizaron tratamiento combinado ni endovenoso. Los pacientes con Hepatitis B crónica de nuestro estudio, se tomó en cuenta la presencia de HBeAg, ya que esta es importante para el tratamiento. El 83.1% (n=54) presentaron HBeAg positivo y el 16.9% (n=11) HBeAg era negativo. En cambio en el estudio de Prestes 18 pacientes presentaron HBeAg positivo y 25 pacientes fue negativo y en 32 pacientes no se pudo determinar 6. Según Zampino en Asia hay una alta prevalencia de HBeAg positivo en pacientes con infección crónica por Hepatitis B 9. Para Poves el 9% de los pacientes estudiados presentaron HBeAg positivo 11. En el estudio de Renovat y 61

62 col el 74.2% de los pacientes estudiados presentaron HBeAg negativo siendo mayor que en nuestro estudio 8 En nuestro estudio también analizamos la carga viral antes y después del tratamiento a lo largo de los 3 años. De los 26 pacientes que presentaron CV > 20 (HBeAg positivo), 20 recibieron Tenofovir, 5 entecavir y uno no recibió tratamiento. Luego del tratamiento 14 de estos pacientes presentaron CV < 20 y 11 pacientes su carga viral era no detectable, que es lo que se espera luego del tratamiento. Los pacientes que presentaron CV<20 al inicio no recibieron tratamiento. Aquellos pacientes con CV > 2 (HBeAg negativo) al inicio fueron 4, luego del tratamiento un paciente seguía presentado igual carga viral, un paciente presentó CV < 2 y dos pacientes su carga viral era no detectable. Solo 5 pacientes presentaron CV <2 y 7 pacientes su CV era no detectable, ellos no recibieron tratamiento alguno. Para Poves la carga viral fue indetectable en el 15.5% mientras que el 34% su valor fue superior a UI/ml 11. En cuanto al valor de las transaminasas (2 a 3 veces su valor normal), 8 (12.3%) pacientes presentaron valores aumentados, de los cuales 6 (9.2%) pacientes disminuyeron sus valores luego del tratamiento y 2 pacientes seguían con valores aumentados. El 87.7% de los pacientes presentaron valores de transaminasas normales. Al igual que en el estudio de Poves el 66.2% de los pacientes presentaron transaminasas normales y el 12.2% estaban elevadas dos veces su valor normal. En este estudio también se analizó la evolución final del paciente luego del tratamiento, lo que se espera, como la seroconversión para aquellos pacientes con HBeAg positivo y la disminución de la carga viral para aquellos con HBeAg negativo. Se pudo observar que 17 pacientes presentaron seroconversión de los cuales 13 recibieron Tenofovir y 4 Entecavir, 9 pacientes no presentaron seroconversión ni disminución de la carga viral como se esperaba, y 3 pacientes con HBeAg negativo si disminuyeron su carga viral luego del tratamiento con Tenofovir. Uno de los parámetros que se espera luego del tratamiento es que la HBsAg sea negativo, pero en nuestro estudio el 100% de los pacientes post tratamiento presentaban HBsAg positiva. Para Brahm entre un 0.5% - 1% presenta al final del tratamiento HBsAg negativo

63 CONCLUSIONES En cuanto a las características epidemiológicas hay una mayor frecuencia en el sexo masculino y en cuanto al grupo etáreo es más frecuente entre los años. De los pacientes analizados el mayor número de los pacientes con Hepatitis B crónica proceden de Lima, siendo este una zona de baja endemicidad. En cuanto a las características clínicas, la mayoría de pacientes fueron asintomáticos y en segundo lugar con menor porcentaje presentaron dolor abdominal. Solo un paciente presentó hepatomegalia. Se pudo observar que al momento del diagnóstico 8 pacientes ya presentaban Cirrosis hepática y Hepatocarcinoma. Y la mayoría luego del tratamiento no presentó complicaciones. La forma de transmisión más frecuente en nuestro estudio fue la promiscuidad, seguido de aquellos pacientes que tenían pareja con Hepatitis B y antecedentes quirúrgicos. El tratamiento antiviral recibido por los pacientes fue oral, el más usado el Tenofovir seguido del Entecavir. Se pudo observar que dio tratamiento a aquellos pacientes con CV>20 para los que presentaban HBeAg positivo y CV>2 para los que tenían HBeAg negativo. 63

64 Se concluye que 21 con valores normales de transaminasas recibieron tratamiento antiviral, por lo que más se tuvo en cuenta la carga viral. y solo 8 pacientes que recibieron tratamiento tenían los valores aumentados Así mismo según la clínica, la mayoría de pacientes que recibió tratamiento antiviral fueron aquellos que se encontraban asintomáticos, por lo que se concluye que se tomaron otros parámetros para el uso de tratamiento y solo 7 personas con dolor abdominal recibieron tratamiento. Se encontró que la presencia del HBeAg fue positivo en la mayoría de los pacientes estudiados a diferencia de otros estudios donde prevalece el HBeAG negativo. El 26.2% de los pacientes luego del tratamiento llegaron a la seroconversión siendo la mayoría los que recibieron Tenofovir y el 4.6% disminuyó su carga viral. 64

65 RECOMENDACIONES Nuestro País, a pesar de tener zonas con alta endemicidad de Hepatitis B, no cuenta con estudios recientes de esta infección, al igual que el Hospital en el cual se realizó este estudio, a pesar de tener un servicio de Infectología donde están registrados adecuadamente los casos de Hepatitis B crónica. Esta razón fue motivo para realizar este estudio y se espera que se tome como ejemplo para posteriores trabajos. Se recomienda realizar un estudio con una población mayor y para su seguimiento en cuanto a la evolución que se tome también un mayor periodo de años, sobre todo para ver las complicaciones que se puede presentar a lo largo de los años y para ver si el HBsAg se negativiza, ya que en nuestro estudio todos presentaron positivo. Como se pudo mostrar en este estudio de un periodo de tres años ningún paciente presentó complicaciones y aquellos que presentaron recién eran diagnosticados con la infección por Hepatitis B crónica. Como parte de la evolución se recomienda que también se realice una biopsia hepática a todos los pacientes con infección crónica, ya que la mayoría de ellos son asintomáticos y sus valores de transaminasas se encuentran dentro de los valores normales, así se podrá detectar más tempranamente alguna complicación posterior y también como parte de su tratamiento. La mayoría de pacientes de este estudio son Policías y fueron diagnosticados de manera incidental ya que se realizan pruebas anuales exigidos por su misma Institución. Se recomienda que en cada centro de salud y Hospital se realicen pruebas para Hepatitis B, de esta forma se podría detectar esta enfermedad en su forma temprana y no cuando ya tenga presentes complicaciones como se vio en este estudio. 65

66 BIBLIOGRAFÍA Dirección general de epidemiología Ministerio de Salud (citado 20 May 2016). Disponible en: temid=368 World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic Hepatitis B infection. March 2015 Organización mundial de la Salud. Julio 2015 (citado 18 May 2016). Disponible en: Organización mundial de la salud. Julio 2015 (citado 20 May 2016). Disponible en: A. Escudero. Situación epidemiológica de hepatitis B en el Perú Boletín epidemiológico - Lima. Enero 2015; 24 (03): Prestes-Carneiro L, Menezes Vieira J, Bellintani Isaac L, Portelinha Filho A. Clinical, demographic, and epidemiologic characteristics of hepatitis B virus-infected patients at a tertiary public hospital in President Prudent, State of São Paulo, Brazil. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical Jan-Feb; 49 (1): Dutra Souto F. Distribution of hepatitis B infection in Brazil: the epidemiological situation at the beginning of the 21 st century. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical Jan-Feb; 49 (1): Rénovat Ntagirabiri, Belyse Munezero, Caritas Nahimana, Evariste Ndabaneze. Génotypes du virus de l hépatite B et marqueurs évolutifs des patients porteurs chroniques de l AgHBs à Bujumbura, Burundi. PanAfrican Medical Journal

67 Zampino R, Boemio A, Sagnelli C, Alessio L, Adinolfi L, Sagnelli E et al. Hepatitis B virus in devveloping countries. Worl Journal of Gastroenterology November 14; 21 (42): Calderón Sandubete E, Yang Lai R, Calero Bernal M, Martínez Rísquez M, Calderón Baturone M, Horra Padilla C. Hepatitis crónicas virales B y C en población inmigrante en España. Rev Exp Salud Publica; 2014; 88: Poves Martínez E, Pozo Prieto D, Costero Pastor B, Borrego Rodríguez G, Beceiro Pedroño I, Sanz García C et al. Incidencia diagnostica de AgHBs positivo. Características epidemiológicas, clínicas y virológicas. Rev Española de enfermedades digestivas. 2012; 104 (1): Panduro A, Escobedo Meléndez G, Fierro N, Ruiz Madrigal B, Zepeda Carrillo E, Román S. Epidemiología de las hepatitis virales en México. Salud Pública de México. 2011; 53 (1): Cirión Martínez G, Herrera Pérez M, Del Valle Viera M, Quintero Pérez W, Lores Echevarría C. Diagnóstico histológico de la hepatitis viral crónica B. Rev. Ciencias Médicas Oct; 14 (4) Serrano-Berrones M. Detección de la prevalencia de antígeno de superficie para hepatitis B en mujeres embarazadas. Rev. Exp. Méd. Quir. 2015; 20: Toro Montoya A, Restrepo Gutiérrez J. Hepatitis B. Medicina y Laboratorio. 2011; 17 (7): Cabezas Sánchez C. Situación y control de la Hepatitis B y delta en el Perú. Acta Med Peru 2008; 25(2): Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de la Hepatitis crónica por el virus de la Hepatitis B. Rev. Gastroenterol. Peru 2011; 31 (2):

68 Vildózola Gonzales H, Salinas J. Historia natural de la Infección crónica por el virus Hepatitis B. Rev. Gastroenterol. Peru 2011; 31 (2): Cabezas C. Hepatitis viral B y delta en el Perú: Epidemiología y bases para su control. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2007; 24(4): Agudelo Restrepo C, Alzate Torres I, Restrepo Gutiérrez J. Infección hepática crónica por el virus de la hepatitis B: una revisión con énfasis en los aspectos terapéuticos. Iatreia. Marzo 2009; 22 (1): Brahm Javier. Hepatitis crónica viral. Rev Med Clin Condes 2008; 19 (4):

69 ANEXOS ANEXO 1: FICHA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICO EPIDEMIOLÓGIA 69