Diabetes 2.Fisiopatologia Dra V. ictoria Victoria R ajme Rajme H aje Haje

Transcripción

1 Diabetes 2.Fisiopatologia Dra.Victoria Rajme Haje

2 Objetivos Los perfiles glucemicos normales y alterados Secrecion normal del pancreas Secrecion y regulacion de la insulina Algoritmos de tratamiento Diferentes tipos de insulina Sitios de aplicación Dispositivos Antidiabeticos orales Nuevos horizontes en el manejo de la diabetes

3 260 mg/dl 200 mg/dl 140 mg/dl 80 mg/dl Perfil glucémico de 24 Hrs Holman RR. Clinical Endocrinology 1980; 14: 279 Tiempo (horas) Glucémia Diabético > 180 Glucémia Diabético < 180 Glucémia persona sana En un perfil glucemico Normal la insulina Al funcionar adecuadamente Mantiene la glucemia En rangos normales sin Fluctuaciones. En los estados de intolerancia A la glucosa o diabetes se pierde el Rango normal y la glucosa Cambia durante todo El dia dependiendo Del ejercicio comida Y medicamentos Es por eso importante manejar i Ntegralmente a los Pacientes ajusstando Alimentacion Comida ejercicio Medicamentos Y horarios

4 Secreción normal. Vida media insulina 5 a 6 minutos. Degradada por insulinasas hígado y riñón. Secreción diaria 40 a 50 u. I 0.5 a 0.7 unidades por kg. Se libera en 2 picos 1ro. dura 2 minutos 2do 40 a 60 min. Una Unidad disminuye 50mg /dl Beaser.R.Joslin Diabets Desbook.Joslin Diabetes Center

5 Procesos bioquimicos y moleculares en I la secrecion de insulina Canal de Ca 2+ Voltaje sensitivo Ψ Potencial de Membrana Canal Potásico ATP Sensitivo Receptor SUR X K+ ATP Ca+ Ca+ β Granulos de Insulina IRS-2 Glucosa GLUT-2 Glucólisis Kudva Y C, Butler PC. Insulin Secretion in type 2 Diabetes Mellitus.Humana Press.1977;

6 Interaccion de los diferentes organos en los procesos de Regulacion de insulina Bownens L, I. Regulation of pancreatic beta cell mass. Physiol Rev. 2005; 4:

7 Evolucion de la diabetes y decllinacion En la secrecion de las celulas beta Eldor R, stern E, Milicevic.Diabetes Res Clin Pract 2005;68.(suppl1): s30-5.

8 Progressive Nature of Type 2 Diabetes IGT Diabetes Endogenous Insulin Normal Insulin Resistance Postprandial Blood Glucose Normal Blood Glucose Years Avg Dx 9-12 yrs*

9 El tratamiento de la diabetes depende del grado de reserva pancreatica y resistentcia a la insulina Tratamiento de la diabetes キ Para sobrevivir, las personas con diabetes tipo 1 deben recibir insulina por medio de inyecciones o de una bomba. キ Muchas personas con diabetes tipo 2 pueden controlar su glucosa en la sangre al seguir una dieta estricta y un programa de ejercicios, al tomar medicinas por vía oral y mediante la pérdida de peso. キ Muchas personas con diabetes también necesitan tomar medicinas para controlar el colesterol y la presión arterial. キ La educación para que las personas puedan controlar por sí mismas la diabetes es una parte importante del cuidado médico. Entre los adultos a quienes se les diagnostica diabetes, el 12% toma ambas, insulina y medicinas i por vía oral, el 19% toma insulina solamente, el 53% toma medicinas i por vía oral solamente y el 15% no toma ni insulina ni medicinas por vía oral.

10 Treatment with insulin or oral medicationsń United States, Fuente: Encuesta Nacional de Entrevistas de Salud (National Health Interview Survey)

11 Consenso de la ADA para el tratamiento de la DM-2 Hiperglucemia severa Cetosis Diabetes tipo 1 Embarazo Terapia no farmacológica Dieta y Ejercicio Metas glucémicas no conseguidas Monoterapia Sulfonylureas l Biguanides a-glucosidase Inhibitors Glitazones Meglitinides Insulin Insulina Intermediate BID Intermediate + Regular BID Multiple (3 or more) injections Metas glucémicas no conseguidas Metas glucémicas no conseguidas Combinaciones Bien estudiadas Sulfonylurea + Metformin Sulfonylurea + Rosiglitazone Sulfonylurea + Pioglitazone Sulfonylurea + Acarbose Repaglinide id + Metformin Rosiglitazone + Metformin Pioglitazone + Metformin Sulfonylurea + Insulin Metformin + Insulin Pioglitazone + Insulin Rosiglitazone + Insulin Acarbose + Insulin Poco estudiadas Sulfonylurea + Metformin + Glitazone Sulfonylurea + Metformin + Insulin Glitazone + Metformin + Insulin American Diabetes Association. Diabetes Care. 1995;18:

12 Tiempo de acción origen Animales Porcina Bovina mixta Cortas Ultrarapidas Aspart Novorapid Lispro Humalog Glucina Apiedra Intermedias Rápidas Actrapid (NN) Iolin R (NN NPH Protaphan e (N) HUMANAS ANALOGAS RECOMBINANTE SEMISINTETICAS Novolin Humulin R Insuman R Novolin(N) Humulin(L) Insuman (L) Exhubera Oralyn Novo Nordisk Aradigm Kos Pharmaceu- ticals Semi Semisinteticas Inhaladas Subcutasinteticas fisiologicas polvo Tecno Liquidos neas esferas Parches Mannkind Biopharma- ceuticasl Phosphagenics células madre cultivos Cerebro Medula Osea Basales Lenta Novolin L/U Gliargina Lantus Monotard Humulin L (NN) Detemir Levemir Mezclas Novolin Aspart bifasica Humulin Insuman Novomix Lispro NPH Humalog

13 Moleculas de insulina y su disociacion A1 Molˇcula de insulina humana Insulina Bovina Insulina Porcina NovoRapid Pro Phe Phe Gly Asp Ar g Phe Phe Gly Tyr Arg Phe Phe Gly Phe Phe Gly Arg Arg Tyr Glu Tyr Tyr Glu Thr Glu Glu Thr Gly Thr Thr Gly Gly Gly Pro Pro Pro Asp Pro Cys Cys Cys Cys Lys B28 Lys B28 Lys Lys B28 B28 B30 B30 B30 B30 Thr A21 Asn Cys Val Ala A21 Asn Cys Val Ala A21 Val Thr A21 Asn Cys Asn Cys Val Tyr Tyr Tyr Tyr Gly A1 Gly A1 Gly A1 Gly Asn Asn Asn Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Ile Ile Ile Ile Glu Glu Glu Glu Vall Val Val Val Ala Al a Glu Ala Ala Glu Glu Glu Gln Gln Gln Gln Glu Gln Glu Gln Tyr Gln Glu Gln Glu Tyr Tyr Tyr Val Val Val Val Cys Cys Cys Cys Cys Ala Thr Ser Ser Cys Cys Thr Ser Val Ile Cys Thr Ser Cys Ser Ile Cys Thr Ser Ser Ile Cys Ser Ile Cys His His His His Ser Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gly Cys Cys Cys B1 Phe Val Asn Gln His Cys B1 Phe Val Asn Gln His B1 Phe Val Asn Gln His B1 Phe Val Asn Gln His Absorci n de la insulina Insulinas de larga duración Insulina de corta duración (soluble) Capilar La formaci n de d meros no sucede Cristal o partícula de insulina Hexâmero Dímero Monômero Monômero White Jr Jt, campbell R K, Hirsch I. Insulin analogues. Postgrad Med. 1997;101:8-70.

14 Absorción de la insulina Capilar Insulinas de larga duración Insulina de corta duración (soluble) Cristal o partícula de insulina Hexâmero Dímero Monômero Monômero White Jr Jt, campbell R K, Hirsch I. Insulin analogues. Postgrad Med. 1997;101:8-70.

15 Disociación y Absorción de Insulina Aspar y Rapida Insulina Aspart Insulina Humana Regular o Rapida táneo ubcut do Su Tejid Pico = min Pico = min Membrana Capilarar White Jr Jt, campbell R K, Hirsch I. Insulin analogues. Postgrad Med. 1997,101 s8 70.

16 Para ver esta película, debe disponer de QuickTime y de un descompresor TIFF (LZW). HISTORIA. Aislamiento de la insulina Frederick Banting & Charles Best 1er Paciente tratado Leonard Thomson 1923 Premio Nobel Banting & Macleod 1926 Cristalización de insulina Abel Insulina Protamina Cristhian Hagedorm Scott & Fisher Novo 1946 Insulina isófana NPH Krayenbuhl & Rosenberg Novo 1952 Insulina Lenta Hallas-Moller 1961 Solución neutra de insulina Schichlkrull hlk ll Avances en purificación Galloway, Roth 1982 Insulina Humana 1986 Insulina de origen levadura. Goeddel, Chance 2000 Insulina Lispro Eli Lilly Insulina Glargina Aventis 2004 Insulina Aspart Novo Insulina Novomix/30 Novo Insulina detemir Aventis 2005 Insulina Apiedra Pzifer Nektar 2006 Insulina Exhubera Generex Oralyn Novonordisk y Aradigm Kos Formulas liquidas Pharmaceutical Polvo seco tecnoesferas MannKind Biopharmaceuticals Insulina en polvo Eli Lilly y Alkemes Parche transdermico Phosphagenics TMP02/insulina Celulas madre

17 La primera utilización deinsulinahace80años se realizó vía intramuscular y producía dolorosos abscesos. Pronto se introdujo la vía subcutánea que era igualmente efectiva y menos dl dolorosa. Hoy disponemos de insulinas con diferentes perfiles de acción: insulina Regular ó Rápida, insulina NPH ó Protamina de acción intermedia o retardada, e insulina Ultralenta poco usada en Pediatría. En los últimos años han aparecido Análogos de la insulina de acción Rápida (insulina Lispro Humalog- e insulina Aspart NovoRapid-) (12) cuyas principales ventajas frente a la insulina regular son: 1.Disminuyen la hiperglucemia postpandrial así como el tiempo de espera entre su administración y la ingesta de alimentos; 2.Disminuyen las hipoglucemias observadas al combinarse insulina NPH y Regular, al no coincidir los efectos máximos (pico de acción) de la insulina NPH ( 3-6 horas, duración 8-12 horas) ydelanálogo (1-1.5 horas, desaparece a las horas); 3. Disminuyen igualmente el número de hipoglucemias nocturnas (13).

18 Profiles of Human Insulins and Aspart, lispro (4 6 hours) Analogs levels Regular (6 10 hours) NPH (12 20 hours) Ultralente (18 24 hours) Plasm ma insulin Glargine (20-26 hours) Hours

19 En poco tiempo estará disponible un nuevo análogo de acción prolongada denominado Glargine, cuyas características principales son su absorción más lenta que las insulinas actuales NPH y Ultralenta, y su efecto metabólico plano o sin pico de acción máximo. Este nuevo análogo es tan eficaz como las insulinas NPH y Ultralenta, y se asocia a un riesgo menor de hipoglucemias nocturnas (14). Asimismo al carecer de pico de acción con una actividad que dura 8 horas, se piensa que puede mejorar el fenómeno del alba (producido por la atenuación de la concentración de la insulina de acción retardada de la cena y el incremento de la resistencia insulínica causada por los picos de secreción nocturnadelahormonade crecimiento).

20 Insulina Humana Biosintetica. Código genético Gene que determina la producción de la proteína deseada Nuevo código genético, que producirá la proteína deseada White J, Campbell R.K. Insulin analogues.postgrad Med. 1997;101:58-70.

21 Para ver esta película, debe disponer de QuickTime y de un descompresor TIFF (LZW). Para ver esta película, debe disponer de QuickTime y de un descompresor TIFF (LZW). Plan Ideal: Insulina Basal y Bolos Desayuno Para ver esta película, debe disponer de QuickTime y de un descompresor TIFF (LZW) Comida Cen a 25 Insulinemia (µu/ml) 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Hora = Inyección de insulina

22 SECRECION NORMAL ULTRACORTA RAPIDA REGULAR CRISTALINA INTERMEDIA NPH ULTRALENTA GLIARGINA COMBINACIONES

23 Porcentaje de reducción del riesgo de complicaciones de diabetes Estrategia: Mejor control de glucosa Sanguínea Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2 Retinopatía 27%- 76% *1 40% - 65% 2 Nefropatía 34% - 57% 1 70% 2 Neuropatía 60% Enf. cardiovascular y Enf. vascular periférica 54% 2 Infarto de miocardio 16% 3 Complicaciones relacionadas 12% 3 a la diabetes 1: Estudio del control y complicaciones de la diabetes Fuente: Grupo de investigación de control y complicaciones de diabetes (1993) 2: Estudio Kumamoto Fuente: Araki E y cols (1995) 3: Estudio prospectivo de diabetes de Inglaterra (UKPDS) Fuente: Grupo de estudio prospectivo de diabetes de Inglaterra (1998)

24 Cuál es la técnica de Elegir una área determinada Aplicar durante una semana en el mismo sitio rotación? Cada día la inyección será administrada a una distancia de 1 a 2 centímetros entre cada aplicación.

25 Por qué es importante t conocer las zonas de inyección y su rotación? permitirá al paciente realizar inyecciones más seguras, cómodas y eficaces.

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27 JERINGAS Y DIFERENTES DISPOSITIVOS PARA LA APLICACIÓN DE INSULINA

28 Bombas de insulina (continuous subcutaneous insulin infusión CSII-) Fueron inicialmente utilizadas en 1976 y en el año 2002 más de diabéticos (deellos en US) las emplean. Están constituidas por una bomba electromecánica portátil que libera insulina de acción rápida, regular o análogos, a un ritmo basal predeterminado durante 24 horas, al que se añaden bolus de insulina rápida antes de las comidas. Quizás su mayor desventaja sea el coste adicional que acarrea, tanto de la propia bomba como de los catéteres recambiables. De los 13 ensayos controlados randomizados d publicados que comparan la CSII con el tratamiento insulínico intensivo, se ha realizado un meta-análisis análisis (20) del que se extraen las siguientes conclusiones: -observan una discreta mejoría de la HB A1c del 0.5% en los pacientes tratados con CSII y una reducción del 14% en la dosis de insulina diaria requerida

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31 Todo mundo sabe que q se requiere inteligencia (brains) para vivir muchos años con diabetes; péro para utilizar insulina exitosamente, se requiere aún más inteligencia. EP Joslin 1922

32 Insulinas Inhaladas Orales Insulinas Inhaladas, Orales La búsqueda de una insulina nasal comenzó en 1935, reactivándose el interés en los años 80; esta insulina tenía una rápida absorción y una actividad biológica adecuada, pero su biodisponibilidad era baja, absorbiéndose el 10-20% de la dosis administrada Insulinas Inhaladas La gran superficie de absorción y la excelente vasc Sin embargo, debemos ser cautelosos (16) ya que quedan Insulinas Orales La deseada tableta de insulina después deveinteaños d También se ha utilizado en ratones diabéticos no-obesos

33 Nuevas insulinas Inhaladas polvos secos tecnoesferas liquidas Parches transdérmicos ultrasonido Células productoras De insulina tecnologics.com

34 SULFONILUREAS GLINIDAS BIGUANIDAS GLITAZONAS (Tiazolidonas) INHIBIDORES ALFA GLUCOSIDASA ANALOGO AMILINA PRIMERA GENERACION Tolbutamida Cloropropamida SEGUNDA GENERACION Glibenclamida Glipizida Glicacida TERCERA GENERACION Glimepirida Repaglinida Nateglinida Fenformina Metformina Rosiglitazona Pioglitazona Acarbosa Miglitol Pramlintide INCRETINAS Y PEPTIDOS ANALOGOS Infusiones con GLP-1. Inhibidores de DPP-IV (NVP LAF237.) Análogos de GLP-1 (NN2211) Péptidos similares a GLP-1 Ahren, B. New Pathways, New Treatments: How Gastrointestinal Hormones Exantinide May Alter (AC2993)) the Course of Type 2 Diabetes. CMES. 2004:4-8.

35 Fármacos en desarrollo Sensibilizadores de insulina Protein -tirosin fosfatasa 1B (PTP-1B) Glucogeno sintetasa-cinasa 3 (GSK3) Producción Hepática de glucosa Inhibidores de la gluconéogenesis Piruvato deshidrogenasa-cinasa (PDH) Inhibidores de la lipolisis Inhibidores de la Inhibidores I y II de la carnitin-palmitoiltransferasa oxidación de las grasas Ahorradores de gasto energético Agonistas Beta-3 de receptores adrenales