Magíster de Ultrasonido en Cardiología

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL DE LA PLATA FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS Magíster de Ultrasonido en Cardiología EVALUACION DE LA FUNCION DIASTOLICA CON DOPPLER TISULAR EN PACIENTES CON DIABETES JUVENIL INSULINO DEPENDIENTE AUTOR: GUILLERMO MERCAU DIRECTOR: Dr. EDUARDO ESCUDERO Febrero de 2010

2 INTRODUCCION La Diabetes Mellitus Juvenil Insulinodependiente (DMID) es un desorden metabólico crónico causado por un déficit absoluto ó relativo en la secreción pancreática de insulina, cuya incidencia variable a nivel mundial 1,2 parece incrementarse, representando una enfermedad de aparición temprana que conlleva un elevado riesgo cardiovascular, con aparición de compromiso cardíaco en un importante número de pacientes; De hecho, la enfermedad cardiovascular aterosclerótica es la mayor causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con DMID 3,4. Diferentes alteraciones cardiovasculares reveladas a través de estudios anátomopatológicos y/ó ultrasonográficos en adolescentes y jóvenes han evidenciado lesiones ateromatosas y anormalidades parietales coronarias compatibles con enfermedad aterosclerótica temprana 5,6. Estos hallazgos no se han asociado generalmente con enfermedad clínicamente aparente. Asimismo se han reportado otra gama de alteraciones en pacientes con DMID, tales como prolongación del QT corregido y aumento de la dispersión del QT 7, anormalidades que a su vez han sido relacionadas con un aumento de la mortalidad en adultos diabéticos tipo 1 8. A su vez, diversos mecanismos vinculados a la micro-macroangiopatía diabética, daño autonómico y compromiso directo del músculo cardíaco pueden producir alteraciones en la función sistólica y diastólica de estos pacientes 9. Independientemente de la mayor frecuencia de enfermedad isquémica cardiaca, la toxicidad directa sobre el miocardio puede conducir a una miocardiopatía diabética con fallo cardíaco congestivo en ausencia de aterosclerosis coronaria 10,11,12, cuadro de sombrío pronóstico que puede diagnosticarse en sus etapas tempranas 13 y podría no relacionarse con enfermedad vascular subclínica 14. Numerosos estudios han demostrado la utilidad de la evaluación con Ecocardiografía Doppler en la detección de anormalidades diastólicas en pacientes con DMID sin microangiopatía ó enfermedad arterial coronaria 15,16,17, particularmente en lo referente a los patrones de llenado de ventrículo izquierdo 18, lo cual refleja posibles cambios en la relajación miocárdica. Algunos estudios han mostrado estas anormalidades aún en pacientes jóvenes con DMID y función sistólica normal 19,20. De importancia, es de notar que dichas alteraciones diastólicas pueden ser marcadores tempranos de miocardiopatía diabética 21. 2

3 Sin embargo la mayoría de los estudios Doppler para la evaluación de la función diastólica en estos pacientes fueron realizados con análisis del flujo transmitral 22, el cual, como es conocido, refleja patrones de velocidades de flujo intracavitario que permiten el análisis de las distintas fases diastólicas,23, pero altamente dependiente de otras condiciones distintas de las propiedades diastólicas intrínsecas del ventrículo izquierdo, tales como precarga, frecuencia cardiaca, rigidez auricular izquierda y presión arterial, entre otros 24. Sería deseable, por lo tanto, la utilización de otro método que reflejara posibles alteraciones diastólicas de VI sin la interferencia de dichos condicionantes. Hace pocos años se ha introducido la ecocardiografía con análisis de Doppler Tisular (EDT) en la práctica clínica con diferentes aplicaciones, permitiendo la medición directa de las velocidades miocárdicas. Mediante selección de filtros de pared y ajuste de ganancia, se amplifican las velocidades menores y de mayor amplitud, propias del miocardio, y se eliminan las señales de flujo sanguíneo intracavitario, lo que posibilita la valoración global y regional de la función sistólica ventricular así como la identificación de patrones diastólicos de relajación y complacencia miocárdica en una amplia variedad de condiciones clínicas 25. Existen fundamentalmente dos formas de EDT: EDT color y EDT espectral, con ventajas y desventajas para cada una de ellas. El EDT Color posee como ventajas la posibilidad de visualizar las velocidades miocárdicas (orientación espacial) sobreimpuestas en la imagen bidimensional en tiempo real. Asimismo esta técnica utiliza las velocidades miocárdicas medias. En contraste, presenta como limitación la pobre resolución temporal debido al tiempo de procesamiento largo y la necesidad de realizar el análisis off-line para la cuantificación del mapa de velocidades miocárdicas. El EDT espectral tiene como ventajas la posibilidad del estudio de las velocidades en tiempo real con alta resolución temporal utilizando las velocidades miocárdicas pico (y no las medias como el EDT color). No requiere análisis off-line, provee información instantánea temporal del análisis espectral y permite la valoración objetiva de la función regional, lo cual es especialmente útil en la ecocardiografía de estrés con Dobutamina En contraste, sus limitaciones, entre otras, se relacionan con la cuantificación regional de las velocidades miocárdicas, la que se encuentra limitada a sitios selectos, lo que supone una resolución espacial reducida. Por otra parte, no es posible localizar el muestreo en endocardio ó epicardio, y el alineamiento del haz ultrasónico paralelo al movimiento 3

4 cardíaco puede ser dificultoso en algunos pacientes. En síntesis, el EDT pulsado, en contraste con EDT color, ofrece una mejor resolución temporal y señales Doppler de alta calidad, así como la capacidad de cuantificar las velocidades miocárdicas picos más que las velocidades medias, y por otra parte no necesita análisis off-line, proveyendo información instantánea de las velocidades miocárdicas. Estas ventajas hacen preferible (y más factible) su uso. Con EDT pulsado normalmente se registran tres velocidades miocárdicas: Velocidad Sistólica (S), Velocidad diastólica temprana (Em) y Velocidad diastólica tardía (Am). Los componentes diastólicos son muy similares en apariencia y tiempo a las velocidades de flujo mitral obtenidas con Doppler pulsado convencional. Se puede también obtener los tiempos de contracción y relajación isovolumétricos. La medición de las velocidades sistólicas y diastólicas se realiza en diferentes regiones cardíacas, con preferencia en los segmentos basales, lateral y septal. Dichas velocidades muestran diferencias aún en pacientes normales, siendo mayores en general las velocidades medidas en el segmento laterobasal, y representan fundamentalmente la velocidad de acortamiento longitudinal del ventrículo izquierdo. Se ha determinado asimismo los valores tisulares promedios en la población pediátrica 26. Diversos estudios 27,28,29,30,31,32 han demostrado que EDT es superior a otros métodos para la identificación de pacientes con relajación alterada, independientemente del patrón de flujo mitral presente y con menor dependencia de la precarga del ventrículo izquierdo 33,34, aunque esto último es objeto de controversias, habiéndose reportado datos contradictorios 35,36,37 Asimismo se ha demostrado 38 una estrecha correlación entre la velocidad diastólica temprana medida por Doppler tisular (Em) y Tau, un indicador invasivo de relajación miocárdica precarga-independiente. En la población pediátrica con DMID, la evaluación de la función miocárdica con EDT muestra resultados discordantes. Si bien algunos autores han informado patrones de relajación alterada 39,40, otros no han encontrado diferencias con grupos controles, en un contexto de escasa información sobre el uso del Doppler tisular en etapas tempranas de la enfermedad. En función de lo anteriormente mencionado, es posible que los pacientes con DMID de corta evolución evidencien patrones de disfunción diastólica temprana y que los mismos 4

5 puedan ser medidos por un método sensible, sencillo y reproducible, tal como lo plantea la evaluación con EDT. HIPÓTESIS Todos estos datos expuestos permiten entonces avalar la hipótesis del uso de EDT pulsado en la valoración de la función diastólica en pacientes con DMID de corta evolución, si consideramos que en esa población la función diastólica tiene un compromiso precoz. OBJETIVOS El objetivo primario del estudio es la evaluación mediante el uso de Ecocardiografía Doppler Tisular de distintos parámetros de función diastólica en pacientes con Diabetes Mellitus Juvenil Insulinodependiente (DMID) de corta duración, y la correspondiente comparación con los resultados de una población similar en pacientes normales sanos. Asimismo se plantea como objetivo secundario en este grupo de pacientes la evaluación de la función diastólica con Ecocardiografía Doppler convencional, mediante el análisis del flujo transmitral y su correlación con los hallazgos del Doppler Tisular. De igual forma, es objetivo del presente estudio valorar las diferencias miocárdicas regionales de las velocidades de Doppler Tisular en pacientes diabéticos juveniles y su correlación con los hallazgos en pacientes normales sanos. 5

6 MATERIAL Y METODOS El diseño del estudio fue de tipo prospectivo comparativo observacional Población de estudio La población de estudio fue reclutada según los respectivos criterios de inclusión, para conformar 2 grupos. Grupo 1 Pacientes con Diabetes Mellitus Insulino Dependiente (DMID), con criterios de diagnóstico clásicos 41 de entre 1 y 10 años de diagnóstico, seleccionados al azar de dos fuentes: Registro de pacientes con Diabetes Juvenil de la Obra Social Provincial de Tucumán. Servicio de Endocrinología del Hospital de Niños de Tucumán (Atención ambulatoria de pacientes con Diabetes Juvenil). Grupo 2 El grupo 2 (control) fue formado con pacientes reclutados en forma consecutiva, de similar franja etaria (entre 6 y 20 años de edad), sin evidencia clínica de diabetes y/ó enfermedad cardiovascular, que fueron seleccionados al azar de la lista de consulta del servicio de pediatría de una empresa provincial de Medicina Prepaga. Criterios de Exclusión: Fueron excluidos del estudio los pacientes que, habiendo reunido criterios de inclusión, presentaren alguna de las siguientes condiciones: Hipertensión arterial. Historia previa de síntomas cardiovasculares y/ó evidencia de complicación diabética y/ó corazón estructuralmente anormal. Síncope. Insuficiencia cardíaca congestiva. Cardiopatía congénita. Bloqueo de rama izquierda. 6

7 Arritmia cardíaca clínicamente significativa. Neuropatía autonómica central significativa definida por criterios estandarizados 42. Enfermedad valvular significativa definida por ecocardiografía. Anemia significativa. Enfermedades inflamatorias crónicas. Enfermedad endócrina (Hipertiroidismo, Hipotiroidismo, Tiroiditis). Enfermedad hepática, pulmonar ó renal. Ingresados los individuos a los diferentes grupos se obtuvieron los datos de edad, sexo, peso, altura, presión arterial de sentado al comienzo del examen ecocardiográfico (mmhg), frecuencia cardiaca (latidos por minuto), duración de la diabetes (años), dosis de Insulina diaria (Unidades Internacionales) y medicación concomitante. El índice de masa corporal (IMC) y la superficie corporal se calcularon según fórmulas standards. Como único dato de laboratorio se analizó el dopaje de hemoglobina glicosilada realizada en las dos semanas previas al estudio ecográfico. Ecocardiograma Los pacientes de ambos grupos fueron evaluados con un ecógrafo Aloka S4000 equipado con segunda armónica y preseteado para Doppler tisular, con registro electrocardiográfico continuo. Se realizó ecocardiograma modo M, bidimensional, Doppler y Doppler color de rutina, según protocolos estandarizados 43, utilizando las ventanas acústicas y cortes convencionales necesarios (eje largo paraesternal, eje corto paraesternal, 2, 3, 4 y 5 cámaras apical). 7

8 Mediante técnica convencional se realizaron mediciones de: Diámetros cavitarios {Diámetro diastólico de Ventrículo Izquierdo (DDVI), Diámetro sistólico de VI (DSVI) y Diámetro de aurícula izquierda (DAI)} en sístole y diástole. Espesor parietal septal (EPSVI) y posterior de VI (EPPVI), según las recomendaciones de la Asociación Americana de Ecocardiografía 44 Fig. 1: Determinación de Volúmenes ventriculares y Fracción de eyección por Método de Simpson simplificado en paciente del grupo Control. Fig. 2: Registro de mediciones en Modo M en paciente 7 del grupo control Se realizaron cálculos de Fracción de acortamiento de VI (FAc), Fracción de eyección de VI (FEy) (Método de Teichholz - Método de Simpson modificado) 44 e Índice de Masa Ventricular izquierda (IMVI) calculado por la fórmula de Devereux 45. 8

9 Doppler Mitral: Con el paciente en decúbito lateral izquierdo y en vista de cuatro cámaras apical, se colocó el volumen de muestra para Doppler pulsado 1 cm. por debajo de las valvas mitrales y en dirección paralela al flujo mitral obtenido por Doppler color. Fig. 3: Mediciones con Doppler Transmitral en paciente 5 del grupo Control Se realizaron las siguientes mediciones: Velocidad diastólica temprana (E) del flujo mitral en m/s Velocidad diastólica tardía (A) en m/s Tiempo de Relajación Isovolumétrico (TRI) en mseg. Relación E/A Tiempo de desaceleración E (TD) en mseg Duración de onda A (A-dur) en mseg Doppler Tisular: Previa optimización del preseteado automático del equipo para valores de Doppler Tisular (ajuste de ganancias, filtros y escalas, etc.), con el paciente en decúbito lateral izquierdo, en vista de 4 cámaras apical, se colocó el volumen de muestra (1,5 a 2 mm) en la pared láterobasal y en el sector basal de VI donde se efectuaron las mediciones con Doppler pulsado durante apnea espiratoria, obteniéndose los valores promedio de 3 ciclos cardíacos (Figs. 4 y 5). El estudio de las variables con Doppler Tisular comprendió las siguientes mediciones: 9

10 Fig. 4: Registro y mediciones de Doppler Tisular en la región lateral en un paciente del grupo control Fig. 5: Registro y mediciones de Doppler Tisular en la región septal en paciente del grupo control Velocidad diastólica temprana (Em) - Primera deflexión negativa en diástole Velocidad diastólica tardía (Am) - Segunda deflexión negativa en diástole correspondiente a la contracción atrial Integral de Velocidad tiempo de Em (VTI Em) Integral de Velocidad tiempo de Am (VTI Am) Relación Em/Am Relación E/Em Análisis de los datos Los datos de las variables numéricas fueron promediados primeramente en forma individual (3 mediciones) y por grupos. Posteriormente se comparó en ambos grupos: Datos poblaciones (edad - sexo - FC - IMC) Función ventricular y auricular ( DDVI - DSVI - EP - F Ey., DAI) Mediciones de flujo mitral (E - A - VTI E - VTI A - E/A TD - TRI.) Mediciones de Doppler Tisular ( Em - Am - VTI Em - VTI Am - Em/Am) Combinación de medidas de Doppler transmitral y Doppler Tisular (E/Em A/Am dur) 10

11 Método Estadístico: Los datos fueron expresados como media (± DS) ó mediana (rango intercuarto) según el tipo de distribución. Para variables numéricas, la diferencia entre los distintos grupos fue evaluada usando el test t de Student ó alternativamente el test U de Mann-Whitney. Los cálculos fueron realizados con un programa estadístico convencional (Arcus Quickstat v 1.0). Un valor de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. 11

12 RESULTADOS La recolección de datos fue completa en todos los pacientes. El tiempo promedio de diagnóstico de diabetes fue de 4,2 años (± 2,7) (tabla 1); La Hemoglobina glicosilada promedio fue de 9,8 mg/dl (± 2,2) y la dosis de insulina promedio usada por los pacientes fue de 33 U/día (± 13) Tabla 1. Datos Antropométricos y fisiológicos Grupo diabetes Grupo Control P Tiempo de diabetes (años) 4,2 (± 2,7) Hb. Glicosilada (mg/dl) 9,8 (± 2,2) Insulina Diaria (U/día) 33 (± 13) Edad (años) 13,4 (± 2,6) 13,5 (± 2,4) NS Sexo masculino 41 % 50 % NS Índice Masa Corporal 19,6 (± 3,1) 20,6 (± 2,1) NS Presión Arterial Sistólica (mmhg) 102 (± 6) 104 ± 6) NS Presión Arterial Diastólica (mmhg) 70 (± 7) 73 (± 5) NS Los grupos fueron similares en edad, sexo e índice de masa corporal. La frecuencia cardíaca fue superior en el grupo Diabetes (81 vs 72 lat/min, p <0,001; fig 6), en tanto que la presión arterial (sistólica y diastólica) fue similar en ambos grupos. Fig. 6 FRECUENCIA CARDIACA p < 0, G. Diabetes G. Control L a t / m i n Frecuencia Cardíaca 12

13 El análisis de la estructura de las cavidades izquierdas y la función sistólica del ventrículo izquierdo están representados en la Tabla 2. Tabla 2. Mediciones auriculares y ventriculares Grupo diabetes Grupo Control P Diámetro diastólico de VI (mm) 41,1 (40-43) 47,3 (46-49) <0,0001 Diámetro sistólico de VI (mm) 25,3 (24-27) 30,4 (28-33) <0,0001 Espesor de pared posterior (cm) 0,8 ( ) 0.8 ( ) NS Fracción de eyección (Modo M) 70 (67-71) 67 (64-70) NS Fracción de eyección (Modo B) 68 (65-71) 70 (68-71) NS Diámetro Aurícula Izquierda (mm) 2,7 (2,6-2,9) 2,9 (2,8-3,1) NS Como se puede analizar, los diámetros diastólicos y sistólicos de VI, aunque normales, fueron levemente superiores en el grupo control (Diámetro diastólico 47,3 vs. 41,1 mm., p <0,0001; Diámetro sistólico 30,4 vs. 25,3 mm., p < 0,0001) mientras que el grosor parietal, la fracción de eyección de VI (modo M ó B) y el diámetro de aurícula izquierda fueron similares en ambos grupos. Al analizar la función diastólica utilizando señales de Doppler convencional podemos ver como lo muestra la tabla 3 y la figura 7 que el grupo diabetes presentó un menor tiempo de relajación isovolumétrico (95 vs 107 ms; p 0,0001), menor tiempo de desaceleración de la onda E (192 vs 222 ms; p 0,015) y menor tiempo de duración de la onda A (126 vs 177 ms; p < 0,0001), indicadores todos de un probable comportamiento más restrictivo del grupo diabetes en relación con el grupo control. Tabla 3. Mediciones de Doppler Mitral DOPPLER MITRAL Grupo Diabetes Grupo control P Velocidad E (E) m/s 0.92 ( ) 0.89 ( ) NS Velocidad A (A) m/s 0.38 ( ) 0.37 ( ) NS Relación E/A 2.62 ( ) 2.55 ( ) NS Las Velocidades de las onda E y A, así como la relación E/A fueron similares en ambos grupos. 13

14 Fig. 7 VALORES DE DOPPLER MITRAL p<0, G. DIABETES G. CONTROL p<0, M i l i s e g u n d o s p 0, T. RELAJ. ISOVOL (ms) T. DESAC. E (ms) DUR. A (ms) Cuando se analizó la función diastólica a través de los datos del Doppler tisular en la porción lateral del anillo mitral (Tabla 4, Fig. 8 ) se evidenció en el grupo diabetes una menor velocidad Em (17,6 vs. 20,6 cm/s; p < 0,0001), menor velocidad Am (0,71 vs. 0,90 cm/s; p 0,013) y menor VTI Em (2,74 vs. 3,17; p 0,0003), al tanto que el tiempo de desaceleración de Em fue menor con una significancia en el límite (107 vs. 114 ms; p 0,05). El VTI Am, la duración Am y la relación Em/Am fueron similares en ambos grupos. Tabla 4. Mediciones de Doppler tisular lateral DOPPLER TISULAR LATERAL Grupo Diabetes Grupo Control P VTI Em 2,75 (2,552,93) 3,18 (3,03-3,32) 0,0007 VTI Am 0,84 (0,73-0,95) 0,90 (0,82-0,96) NS Em/Am 2,58 (2,26-2,89) 2,46 (2,13-2,77) NS Tiempo Desaceleración Em (mseg) 107 ( ) 114 ( ) 0,05 Tiempo Am (mseg) 138 ( ) 132 ( ) NS 14

15 Fig. 8. DOPPLER TISULAR LATERAL. Velocidades Diastólicas y Relación E/Em 25,0 20,6 G. DIABETES G. CONTROL 20,0 17,7 15,0 9,0 10,0 7,10 5,29 4,37 5,0 0,0 VEL Em (cm/s) VEL Am (cm/s) RELACION E/Em La relación de los parámetros de Doppler transmitral y Doppler tisular mostraron significativas diferencias. En efecto, La Relación E/Em fue mayor para el grupo diabetes (5,3 vs. 4,4; p 0,0005). El análisis del Doppler tisular en el segmento septal (Tabla 5, Fig. 9) evidenció igualmente para el grupo diabetes menor velocidad Em (12,9 cm/s vs 14,2 cm/s; p 0,012) y VTI Em (1,82 vs 2,08; p 0,001), mientras que la Velocidad Am, VTI Am, relación Em/Am, el tiempo de desaceleración Em y el tiempo Am fueron similares en ambos grupos. Tabla 5. Mediciones de Doppler tisular septal DOPPLER TISULAR SEPTAL Grupo Diabetes Grupo Control p VTI Em 1,82 (1,67-1,97) 2,08 (2,01-2,15) 0,001 Velocidad Am (cm/seg) 6,0 (5,4-6,6) 6,4 (5,9-6,9) NS VTI Am 0,76 (0,67-0,85) 0,77 (0,72-0,82) NS Em/Am 2,20 (1,99-2,41) 2,27 (2,05-2,49) NS Tiempo Desaceleración Em (mseg) 104 (94-113) 108 (99-117) NS Tiempo Am (mseg) 130 ( ) 131 ( ) NS Al igual que el análisis del Doppler tisular lateral, la Relación E/Em fue significativamente mayor en el grupo diabetes (7,3 vs 6,3; p 0,03). 15

16 Fig. 9 DOPPLER TISULAR SEPTAL Velocidad Em y Relación E/Em 16,00 12,90 14,20 G. DIABETES G. CONTROL 14,00 12,00 10,00 8,00 7,30 6,32 6,00 4,00 2,00 0,00 VEL Em (cm/s) RELACION E/Em El análisis en conjunto de los parámetros de función diastólica con Doppler tisular en las regiones evaluadas (lateral y septal, tabla 6, Fig. 10) mostró que, en el grupo Diabetes, la velocidad Em y VTI Em fueron menores (Em 15,3 vs. 17,4 cm/s p <0,0001; VTI Em 2,28 vs 2,63; p 0,0001), Am fue menor (6,6 vs. 7,7 cm/s; p 0,005) y la Relación E/Em fue mayor (6,29 vs. 5,34; p 0,001). Tabla 6. Mediciones de Doppler tisular lateral y septal DOPPLER TISULAR LAT Y SEPT Grupo Diabetes Grupo control P VTI Em 2,28 (2,12-2,43) 2,63 (2, ) VTI Am 0,80 (0,72-0,89) 0,83 (0,78-0,88) NS Em/Am 2,39 (2,16-2,63) 2,36 (2,16-2,57) NS Tiempo Desaceleración Em (mseg) 105 ( ) 111 ( ) NS Tiempo Am (mseg) 134 ( ) 131 ( ) NS 16

17 Fig. 10 DOPPLER TISULAR LATERAL Y SEPTAL 20,00 18,00 16,00 15,30 17,40 G. DIABETES G. CONTROL 14,00 12,00 10,00 8,00 6,60 7,70 6,29 5,35 6,00 4,00 2,00 0,00 VEL Em (cm/s) VEL Am (cm/s) RELACION E/Em El resto de los parámetros (VTI Am, Em/Am, TD Em y T Am) no evidenció diferencias significativas. Diferencias regionales La comparación de las mediciones de Doppler tisular lateral vs. Doppler tisular septal en cada grupo para evaluar comportamiento regional de la función diastólica (tabla 7, Fig. 11 y 12) arrojó diferencias significativas y, en general, fueron independientes del grupo analizado (diabetes ó control), Tabla 7. Doppler Tisular lateral vs.septal Grupo Diabetes Lateral Septal P VTI Em 2,75 (2,552,93) 1,82 (1,67-1,97) < VTI Am 0,84 (0,73-0,95) 0,76 (0,67-0,85) < Em/Am 2,58 (2,26-2,89) 2,21 (1,99-2,41) Tiempo Desaceleración Em (mseg) 107 ( ) 104 (94-113) NS Tiempo Am (mseg) 138 ( ) 131 ( ) NS 17

18 Grupo Control Lateral Septal P VTI Em 3,18 (3,03-3,32) 2,09 (2,01-2,15) < VTI Am 0,89 (0,82-0,96) 0,77 (0,72-0,82) Em/Am 2,46 (2,13-2,77) 2,27 (2,05-2,49) NS Tiempo Desaceleración Em (mseg) 114 ( ) 108 (99-117) NS Tiempo Am (mseg) 132 ( ) 132 ( ) NS Figura 11 DOPPLER TISULAR LATERAL VS. SEPTAL GRUPO DIABETES 20,0 17,70 p < 0,0001 DOP. LATERAL DOP. SEPTAL 18,0 16,0 12,90 c m / s 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 7,10 p < 0,0001 6,00 4,0 2,0 0,0 VEL Em (cm/s) VEL Am (cm/s) Figura 12 DOPPLER TISULAR LATERAL VS. SEPTAL GRUPO CONTROL 22 20,6 p <0,0001 DOP. LATERAL DOP. SEPTAL ,2 16 c m / s ,0 6,4 p 0, VEL Em (cm/s) VEL Am (cm/s) 18

19 En ambos grupos La Velocidad Em, VTI Em, Velocidad Am y VTI Am fueron significativamente mayores en la región lateral en relación con la región septal, en tanto que la la relación E/Em fue significativamente menor (Fig. 13). En tanto, el tiempo de desaceleración Em y el tiempo Am fueron similares. Por otra parte, la relación Em/Am, no obstante ser mayor en la región lateral, fue sólo significativamente diferente en el grupo diabetes. Fig. 13 RELACION E/Em LATERAL VS. SEPTAL 9,00 8,00 7,00 6,00 p <0,0001 5,29 7,30 4,37 p <0,0001 6,32 LATERAL SEPTAL 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 G. DIABETES G. CONTROL 19

20 DISCUSION El presente estudio demuestra los precoces cambios de la función diastólica evidenciables por estudios Doppler en pacientes con diabetes tipo 1 de corta evolución y libres de síntomas cardíacos. Si bien los grupos fueron comparables en parámetros poblacionales generales (edad, sexo, índice de masa corporal) y con niveles de presión arterial similar, los pacientes diabéticos presentaron una frecuencia cardiaca significativamente mayor que el grupo control, dato que, aún conformando una valor dentro del rango normal, podría sugerir un compromiso autonómico en este grupo de pacientes, tal como ha sido reportado previamente 46,47,48. Más aún, se ha adjudicado 47 a la posible disfunción autonómica el hallazgo de algunos signos ecocardiográficos tales como aumento de velocidad de la onda A, disminución de la relación E/A y del tiempo de desaceleración, representativos de la capacidad de relajación del ventrículo izquierdo, y sin alteraciones en las fases de llenado rápido, datos que sugerirían en estos pacientes una función diastólica intrínsecamente normal, con indicadores Doppler sólo alterados por la disfunción autonómica. Sin embargo, otros autores no han encontrado correlación entre la presencia de neuropatía autonómica y disfunción diastólica medida por la relación E/A 49. En nuestro grupo de estudio, la velocidad de la onda A de los pacientes diabéticos fue similar a los controles, mientras que la duración de la misma (dependiente, entre otros factores, de la distensibilidad del ventrículo izquierdo) fue significativamente menor. Igualmente fue menor el tiempo de desaceleración de E y el tiempo de relajación isovolumétrico, los que disminuyen al aumentar la frecuencia cardíaca, tal como se evidenció en los pacientes del grupo diabetes. Algunos estudios han sugerido una disminución en la distensibilidad del ventrículo izquierdo en niños con Diabetes tipo 1 en seguimiento a 7 años 50, evidenciado, entre otros criterios, por aumento de la velocidad de contracción de la onda A, especialmente durante el test presor de frío 51. No obstante los autores sugieren que dichos cambios podrían reflejar sólo una alteración autonómica más que disfunción diastólica. La valoración de la función diastólica por parámetros de Doppler transmitral mostró en los pacientes diabéticos juveniles estudiados un patrón de comportamiento más restricti- 20

21 vo en relación con el grupo control, aunque dentro del rango de la normalidad y sin alcanzar valores patológicos, según consensos previos 73. En efecto, el menor tiempo de relajación isovolumétrico, menor tiempo de desaceleración de la onda E y menor tiempo de duración de la onda A en los pacientes diabéticos en relación con el grupo control evidenciarían una patrón de llenado más restrictivo, hallazgos no coincidentes con otros reportes en la literatura. En efecto, algunos autores han señalado en este tipo de pacientes la presencia de signos ecocardiográficos de trastornos en la relajación de ventrículo izquierdo 48. Suys y col. 20 encontraron, entre otras anormalidades diastólicas en diabéticos tipo I, prolongación del tiempo de relajación isovolumétrico, el cual, como es sabido, refleja la tasa de relajación activa diastólica del ventrículo izquierdo, entre el cierre de la válvula aórtica y la apertura de la válvula mitral, proceso energético dependiente que involucra la recaptura del calcio citosólico hacia el retículo sarcoplásmico 27 y que se encuentra frecuentemente alterado en la diabetes 53,54. El presente estudio, no obstante, mostró acortamiento del tiempo de relajación isovolumétrico, el cual depende también de otros factores como la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la presión diastólica de VI. Ya que los valores de presión arterial no fueron diferentes entre los pacientes de ambos grupos y asumiendo presiones intraventriculares iguales en base a los indicadores de función ventricular, es posible que el menor tiempo de relajación isovolúmetrico en los pacientes del grupo diabetes se explique por la mayor frecuencia cardíaca encontrada. Al respecto, se deben considerar algunas limitaciones técnicas de los estudios ecocardiográficos con Doppler en función diastólica, ya que su alteración se infiere generalmente del aumento de la contribución atrial (onda A) y disminución de la relación E/A, lo cual puede ser expresión únicamente de una mayor frecuencia cardíaca 75. En este sentido, no se han encontrado evidencias 76 de disfunción diastólica por Doppler en pacientes diabeticos tipo 1 una vez efectuada la corrección para frecuencia cardíaca La relación entre la velocidad de llenado diastólico temprano y tardío (E/A) fue similar en ambos grupos, en consonancia con trabajos en diabéticos juveniles de corta evolución que no evidenciaron diferencias 55 y en contraste con diversos trabajos que han reportado una disminución de la relación E/A 54,56,57,58, la cual se relaciona, al igual que el tiempo de relajación isovolumétrico, con un posible trastorno en la relajación del ventrículo izquierdo y con mayor aporte de la contribución atrial sistólica al llenado del ventrículo 21

22 izquierdo en comparación con la fase de llenado rápido. Aunque en la mayoría de los estudios citados el tiempo de evolución de la diabetes fue mayor que en el presente trabajo, al igual que la edad promedio de los pacientes, Riggs 15 reportó en un grupo de adolescentes diabéticos de entre 10 a 15 años de edad una significativa disminución de la velocidad E y de la relación E/A en comparación con controles, con frecuencias cardíacas similares, lo que permitiría inferir anormalidades en la relajación del ventrículo izquierdo. Igualmente Suys y col 20 estudió pacientes diabéticos con parámetros de relajación prolongada (mayor tiempo de relajación isovolumétrico y menor relación E/A en mujeres) que presentaban una edad similar a nuestro grupo de estudio (14,1 vs. 13,5 años) con un tiempo de evolución de la diabetes levemente superior (6,2 vs. 4,2 años). En otro estudio 62 de 61 niños y adolescentes diabéticos con un promedio de edad de 13,4 años y un tiempo de evolución de la enfermedad promedio de 6,4 años (muy similar a nuestro grupo de estudio) no se encontraron diferencias en todos los parámetros diastólicos de flujo transmitral estudiados (Velocidad E, Velocidad A, relación E/A, tiempo de relajación isovolumétrico y tiempo de desaceleración de la onda E) en relación con el grupo control, datos que, en opinión de los autores, no soportan el concepto de miocardiopatía diabética en adolescentes. El trabajo de Adal y col 63 con niños y adolescentes diabéticos de 12 años de edad promedio, mostró que los parámetros de función diastólica evidenciados por Doppler transmitral, en el subgrupo de más corta evolución de la enfermedad (3,5 años) no fueron diferentes del grupo control, mientras que el subgrupo con 8,2 años de evolución de la diabetes presentó mayor velocidad de onda A, mayor tiempo de relajación isovolumétrico (corregido por frecuencia cardíaca) y menor relación E/A. En resumen de lo expuesto, es posible señalar que los datos del análisis de la función diastólica con Doppler transmitral en diabéticos juveniles de corta evolución muestran resultados contradictorios, considerando tanto el presente grupo de pacientes como la revisión de la literatura, en un contexto que varía desde la normalidad hasta patrones de alteración de la relajación ó de la distensibilidad del ventrículo izquierdo. El Doppler tisular, que usa señales de bajas velocidades y gran amplitud, valora el componente de motilidad de un segmento miocárdico situado en paralelo a la posición del 22

23 volumen de muestreo, motilidad parietal no sólo determinada por la contracción y relajación miocárdica sino también por la traslación y rotación de las estructuras cardíacas, en relación al eje espacial estudiado. La interrogación de los segmentos basales cardíacos cercanos a la región anular mitral, desde la vista apical, considera la motilidad axial longitudinal del ventrículo proporcionado fundamentalmente por las fibras subendocárdicas 35. Las velocidades así obtenidas, al ser el ápex relativamente fijo a través del ciclo cardíaco, y el movimiento de la base paralelo a la interrogación Doppler, reflejan casi enteramente los fenómenos de relajación y contracción ventricular y no necesitan corrección para los efectos de traslación cardiaca ó el ángulo Doppler de incidencia, el cual es generalmente menor de 20º. De esta manera, las mediciones de las velocidades miocárdicas diastólicas tempranas (Em) reflejan la tasa de relajación ventricular izquierda con relativa independencia de la precarga y una excelente correlación con mediciones invasivas de la relajación cardiaca 28,36. En efecto, Em puede ser considerada un marcador alternativo de la medición invasiva de la relajación ventricular (Tau), ya que ella es determinada primariamente por la expansión del ventrículo durante la relajación 35,38. Así, Em se encuentra disminuida en la mayoría de los pacientes con relajación prolongada. En pacientes pediátricos con diversas patologías asociadas a disfunción diastólica 40, la velocidad Em, medida fundamentalmente en el septum y en menor grado en la región lateral, se correlacionó con Tau en forma consistente. En la población pediátrica normal, las velocidades tisulares miocárdicas correspondientes a la fase de relajación activa (Em) guardan relación inversamente proporcional con la frecuencia cardiaca y directamente proporcional con la edad, según lo reportado por Mori y colaboradores 65. Sin embargo, otros investigadores 66,67 no han encontrado relación entre indicadores tisulares de función diastólica y la edad, como así tampoco con la frecuencia cardíaca 68, cuando se consideraron los gradientes de velocidad miocárdicos. Debido a la escasa sensibilidad del Doppler mitral para la detección de anormalidades cardíacas diastólicas tempranas en pacientes diabéticos asintomáticos normotensos, el uso del Doppler tisular, con mediciones sencillas, confiables y fáciles de obtener emerge como una opción válida que posibilita una mejor discriminación de este tipo de pacientes. 23

24 La utilización del Doppler tisular en diabéticos tipo I ha sido reportada en diversos estudios. Algunos de ellos no encontraron signos ecocardiográficos de disfunción diastólica 59,60, incluso en pacientes diabéticos de mayor edad y duración de la enfermedad que el presente grupo de estudio. Sin embargo, otros reportes 39,77 evidenciaron un patrón Doppler tisular compatible con alteración de la relajación de ventrículo izquierdo, con disminución significativa de velocidades tisulares diastólicas tempranas (Em) tanto septal como lateral, lo que en opinión de los autores permite asumir la existencia de disfunción diastólica como manifestación preclínica temprana de miocardiopatía diabética. Estas alteraciones subclínicas encontradas en la evaluación de la función cardiaca en pacientes diabéticos tipo 1 han recibido confirmación en diversos estudios, como en el de Hansen y col. 71, donde se reporta las menores velocidades diastólicas tempranas (Em) encontradas en relación con controles. No obstante es necesario remarcar que en ambos estudios los pacientes diabéticos presentaron una frecuencia cardíaca significativamente mayor que el grupo control, dato que no fue considerado como posible causa de alteración de las velocidades tisulares, como se mencionó anteriormente. En nuestro grupo de pacientes las mediciones directas de velocidades tisulares en la región lateral y septal, si bien mostraron diferencias significativas entre diabéticos y controles, no permitieron definir un patrón de alteración diastólica claramente evidenciable. En este contexto, los menores valores de Em encontrados en el grupo diabético podrían relacionarse con la mayor frecuencia cardiaca (y también corta edad) presente en relación con los controles, y de este modo no representar una verdadera alteración intrínseca de la función diastólica, datos que estarían en concordancia con trabajos previos 65,39,77. La relación E/Em, que combina parámetros de flujo mitral y velocidad tisular, ha sido propuesta como un marcador de función diastólica. Esta relación es utilizada frecuentemente como estimación de la presión de llenado del ventrículo izquierdo 38, máxime en pacientes con función sistólica normal, y refleja el grado de elevación de la presión auricular izquierda comparada con el grado de prolongación de Tau; en diabéticos tipo 1 asintomáticos y sin evidencia de enfermedad cardiovascular dicha relación se encuentra elevada 39,77 y aparentemente relacionada con los niveles de control glicémico 54 ; sin embargo otros estudios 57 no han encontrado dicha correlación, posiblemente porque las velocidades tisu- 24

25 lares reflejan una mecánica de tejidos, mientras que las velocidades de flujo mitral representan una cierta dinámica de fluidos. En el presente estudio, la relación E/Em (septal, lateral ó en conjunto) fue significativamente mayor en el grupo de pacientes diabéticos, debido al menor valor de Em, ya que los valores de E no fueron diferentes entre los grupos, dato que podría representar, como fue expresado anteriormente, sólo una variación en relación con la frecuencia cardíaca más elevada del grupo de pacientes diabéticos. Diferencias regionales En ambos grupos de pacientes, diabéticos y controles, las velocidades tisulares en la región lateral mitral fueron significativamente superiores a las velocidades septales, en concordancia con reportes previos 78. Es bien conocida la heterogeneidad en los patrones de Doppler tisular en los diferentes segmentos de la pared ventricular 23. Las velocidades septales son menores y con una diferencia basal-apical significativa, en relación con la región lateral, probablemente debido a la distribución espacial de las fibras miocárdicas, las que adoptan fundamentalmente dos direcciones, longitudinal y circunferencial. El septum interventricular contiene menor cantidad de fibras longitudinales, lo que sumado al desplazamiento posterior del ventrículo en diástole puede explicar las menores velocidades diastólicas septales encontradas. 25

26 Conclusión final El presente estudio muestra las alteraciones significativas de las velocidades de flujo y miocárdicas encontradas en un grupo de niños y adolescentes con diabetes tipo 1 de corta evolución y libres de signosintomatología de compromiso cardiovascular. Los hallazgos con Doppler convencional mostraron, aunque dentro de la normalidad, un patrón de carácter más restrictivo que los controles, mientras que el Doppler tisular evidenció características compatibles con alteración de la relajación, al igual que la relación E/Em. Esta aparente contradicción en los hallazgos del Doppler convencional y Doppler tisular podría explicarse en función de la mayor frecuencia cardíaca del grupo de pacientes diabéticos en relación con los controles, responsable de la mayoría de las variables Doppler alteradas encontradas en el estudio y asumidas como indicativas de disfunción diastólica. Es decir, el menor tiempo de relajación isovolumétrico, el menor tiempo de desaceleración de la onda E, menor tiempo de duración de la onda A y la menor velocidad Em encontrados en los pacientes podrían deberse a la mayor frecuencia cardíaca y no ser manifestación de una verdadera disfunción diastólica, sino probable expresión de disautonomía diabética precoz. A tal fin sería deseable efectuar un estudio controlado en pacientes juveniles con criterios de neuropatía autonómica temprana para confirmar o descartar los presentes hallazgos. Los valores de las velocidades tisulares diastólicas tempranas (Em) encontradas en el presente estudio, aunque menores en el grupo de pacientes diabéticos, estuvieron dentro del rango de la normalidad y no pueden establecerse como criterio de disfunción diastólica, acorde a las recomendaciones del Grupo Europeo sobre Falla Diastólica 73. Al presente, no hay consenso en relación con un patrón definido de disfunción diastólica presente en los pacientes con diabetes juvenil. Mientras se han aportado evidencias de marcadores Doppler de alteración de la relajación, otros han reportado datos congruentes con alteración en la distensibilidad del ventrículo izquierdo e incluso otros autores no han encontrado diferencias que apoyen la existencia de una disfunción diastólica temprana. En esta dirección es interesante la hipótesis que avala el rol de la disfunción autonómica temprana como responsable de las alteraciones encontradas en la evaluación con 26

27 ecocardiografía Doppler transmitral y tisular. En ese sentido se ha propuesto 60 que las anormalidades del balance entre señales simpáticas y el tono parasimpático (sugeridas por la frecuencia cardíaca aumentada y la prolongación del intervalo QT corregido) pueden contribuir a las alteraciones observadas en la contribución atrial al llenado ventricular. La diabetes puede causar un incremento relativo del estímulo simpático y la mayor frecuencia cardíaca resultante redundaría en menor volumen de fin de sístole y menor tiempo de llenado ventricular, lo que conduciría a mayor dependencia de la contribución atrial, ya que tanto el volumen como el tiempo disponible para el llenado temprano son menores. Por lo tanto, se necesitan estudios a mayor escala para establecer parámetros diastólicos a fin de lograr una mejor identificación de este tipo de pacientes, con el fin de detectar etapas tempranas de la enfermedad y eventualmente la implementación de acciones terapéuticas específicas. 27

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