ENFERMEDAD ÓSEA ASOCIADA A DIABETES MELLITUS Y ENFERMEDAD RENAL

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1 MESA DE TRABAJO 10 ENFERMEDAD ÓSEA ASOCIADA A DIABETES MELLITUS Y ENFERMEDAD RENAL Coordinadoras: Rosa María Scuteri. Médica Nefróloga de Staff del Servicio de Nefrología del Hospital Alemán de la Ciudad de Buenos Aires. Luciana González Paganti. Médica Nefróloga de Staff del Servicio de Nefrología del Hospital Militar Central. Coordinadora Médica de Fresenius Medical Care, Centro Pilar. Integrantes: Gustavo Laham. Médico Nefrólogo de Staff del Servicio de Nefrología del Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC). Coordinador Médico de la Unidad de Diálisis de CEMIC Saavedra. Elisa Del Valle. Médica Nefróloga de Staff del Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM). Médica Coordinadora en el Área de Metabolismo Óseo y Mineral de Fresenius Medical Care, Argentina. Marta Pascale. Médica Nefróloga del Hospital General de Agudos D. Vélez Sarsfield. Médica de Planta del Servicio de Hemodiálisis y Diálisis peritoneal, Hemodiálisis Modelo. INTRODUCCIÓN Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) desarrollan varias complicaciones que están asociadas con la nefropatía de base; las enfermedades sistémicas, como la diabetes mellitus (DM), que involucran al riñón; el tratamiento que reciben y también por estado urémico per se. Las complicaciones osteoarticulares han sido algunas de las de mayor preocupación porque producen una importante morbi-mortalidad y se asocian a dolor crónico, deformidades óseas, aumento de la incidencia de fracturas, retardo del crecimiento en niños, calcificaciones vasculares, valvulares, en tejidos blandos y órganos internos. Esta complicación contribuye a la alta prevalencia y tiene un rol importante, en la morbimortalidad cardiovascular de los pacientes en diálisis (Wang, 2003; Scuteri, 1993). Las complicaciones óseas y extraóseas del paciente con ERC, desde la estructuración del grupo internacional que confeccionó las guías KDIGO (Moe, 2009) reciben el nombre de enfermedad ósea metabólica (EOM) asociada a ERC (anteriormente llamada osteodistrofia renal (ODF)). Se la define como el desorden sistémico del metabolismo mineral debido a la ERC que se manifiesta por una o varias de las siguientes anomalías: 1. Anormalidades del calcio, el fósforo, la PTH o la vitamina D. 2. Un amplio espectro de enfermedades óseas: la osteítis fibrosa y la enfermedad mixta (ambas formas de hiperparatiroidismo secundario (HPT2), osteomalacia, enfermedad ósea adinámica, anormalidades del cartílago de crecimiento, las enfermedades óseas post trasplante. 3. Presencia de calcificaciones vasculares o de otros tejidos blandos. La enfermedad ósea asociada a la ERC se clasifica en base a los hallazgos de la biopsia ósea con histomorfometría y marcada con tetraciclinas, para este ítem anatomopatológico ha quedado restringido el nombre de osteodistrofia renal (Goodman WG 2001, Moe S 2009). El paciente recibe las tetraciclinas por vía oral en dos secuencias y luego se mide la distancia en μm 2 / mm 2 área de tejido /día de separación entre las mismas a nivel microscópico; esta tasa de remodelado óseo o turnover (medida por los parámetros de mineralización, volumen y tiempo) permite clasificar a la enfermedad ósea como de alto o de bajo remodelado, según esta sea mayor o menor que los valores establecidos como normales. Se realizan además cortes teñidos para descartar y cuantificar depósitos de aluminio y hierro, en este caso se mide el porcentaje del osteoide cubierto por cada uno o ambos (son los más frecuentemente buscados, pero no los únicos). De los estudios así efectuados surgen las siguientes posibilidades de ODF: Hueso normal. Osteítis fibrosa o enfermedad ósea de alto recambio o remodelado óseo.* Osteomalacia (exceso de osteoide no mineralizado). Enfermedad ósea de bajo recambio o bajo remodelado óseo o enfermedad ósea adinámica: asociada a metales o no. Enfermedad ósea mixta u osteítis fibrosa mixta* (conjunción de la segunda y tercera mencionadas en esta lista). *Suele coincidir con la forma clínica que llamamos hiperparatiroidismo secundario moderado a severo y cuya PTHi es habitualmente mayor de 500 pg/ml. Otra complicación osteoarticular que suelen presentar estos pacientes es la osteo-artropatía dialítica asociada con la amiloidosis por depósito de 2 microglobulina. En las últimas décadas se han producido considerables progresos para entender que varios factores están involucrados en la patogenia de los diferentes subtipos de enfermedad ósea que presentan los pacientes con ERC. También nuevas drogas se han desarrollado para la prevención y el tratamiento. Las alteraciones del metabolismo mineral y del tejido óseo, lo son desde el punto de vista metabólico, funcional y estructural. Generalmente llegan a su máxima expresión en los pacientes en diálisis de mantenimiento. Se sabe que los disturbios metabólicos que conducen a las lesiones óseas comienzan tempranamente en el curso de la ERC. Hay una amplia posibilidad de intervenciones preventivas y aún de tratamientos durante el período inicial de la ERC y durante el manejo conservador de la enfermedad renal (período predialítico) (Heaf, 2001; Pei, 1995; Rodriguez, 2001). La ERC ya establecida está asociada a disturbios metabólicos mayores, uno de los más importantes es el hiperparatiroidismo secundario: es decir el aumento de PTH circulante. Esto se debe a que por la reducción de la síntesis renal de 1-25 (OH)2-colecalciferol (1-25 CC) o calcitriol, ocurre una disminución de la absorción intestinal de calcio, consiguiente hipocalcemia y estímulo para la síntesis y secreción de PTH, siendo éste al parecer, el primer evento que conduce al HPT2, toda vez que ocurre pérdida nefronal y de la microvasculatura adyacente. La enfermedad ósea asociada a hiperparatiroidismo secundario, en estos pacientes aparece tempranamente en su evolución. Es así que cuando el clearence de creatinina (CCreat) cae por debajo de 80 ml/ min, aparece el descenso de 1-25 CC, por el déficit de la 1 a hidroxilasa, que se produce en la corteza renal. El hiperparatiroidismo inicial se pone en evidencia cuando el Ccreat está entre 50 y 70 ml/min. FISIOPATOLOGÍA Como mencionamos, el primer evento que conduce a la EOM-ERC es la disminución de la producción renal de 1-25 CC (Rodriguez, 2001). Este déficit de vitamina D disminuye la absorción intestinal de calcio y el calcio iónico extracelular. El calcio iónico del fluido extracelular regula la secreción de PTH, ya que las células paratiroideas son sensibles a pequeños cambios, lo cual conduce en segundos al aumento de la secreción de PTH; luego de horas o días se estimula la síntesis, y finalmente en semanas a meses, se estimula la proliferación celular. Todo esto se explica porque las células paratiroideas tienen un receptor/sensor sensible al calcio (CaSR) que reconoce cationes bivalentes, trivalentes y polivalentes a nivel extracelular. La regulación del receptor/sensor del calcio estaría determinada por la 1-25 CC y el fósforo. Es así que la hipocalcemia que sobreviene se compensa con la salida de calcio óseo que se produce por la reabsorción ósea inducida por el aumento de la PTH. En esta etapa los pacientes mantienen el calcio sanguíneo normal a expensas del aumento progresivo de la PTH que aumenta la destrucción de la hidroxiapatita ósea vía la reabsorción osteoclástica liberando calcio y fósforo a la circulación. La hipocalcemia detectada en el laboratorio, es tardía porque el aumento constante de la PTH hace el esqueleto provea calcio suficiente por aumento de la actividad osteoclástica (hipótesis del trade-off). 142

2 Mesa de Trabajo 10 - Enfermedad ósea asociada a diabetes mellitus y enfermedad renal La hiperfosfatemia, por pérdida de nefrones funcionantes y por el aumento de PTH, también es una manifestación tardía. Esto se explica porque el progresivo aumento de la PTH que estimula la fosfaturia a nivel renal compensando el defecto de excreción por pérdida de nefrones y por el aumento de la fosfatonina FGF23, altamente fosfatúrica, hasta que el clearence cae a 30 o 40 ml/min. Esto se cumple siempre que la ingesta de fosfatos esté controlada por la dieta ( mg/24 hs). La acidosis metabólica es un factor adicional que estimula a los osteoclastos y la reabsorción ósea con lo cual empeora el hiperparatiroidismo secundario. El 1-25 CC inhibe la producción de PTH al actuar sobre el receptor de calcitriol de las células paratiroideas, y desencadena una serie de eventos a nivel nuclear que conducen a la inhibición a nivel del ARN mensajero de la pre-pro-pth. Finalmente el círculo anterior de déficit de vitamina D, hiperfosfatemia e hipocalcemia conducen a la proliferación policlonal o hiperplasia difusa de las glándulas paratiroides. Con el tiempo se agregan otros eventos que conducen a la formación de zonas nodulares y/o mono o multiclonales, lo que es característico de las formas severas y autónomas de hiperparatiroidismo secundario (Rodriguez, 2001; Goodman, 2001). A nivel celular estas zonas tienen una marcada disminución del número de receptores a la 1-25 CC y de la expresión del receptor/sensor de calcio; lo cual hace que estas regiones se vuelvan insensibles a la inhibición por calcitriol o calcio dentro de los valores normales. El aumento progresivo de fósforo empeora la hipocalcemia y disminuye los niveles plasmáticos de 1-25 CC por reducir la actividad renal de la 1 hidroxilasa. Estudios recientes demostraron que también estimula la síntesis del ARN mensajero de la PTH (actuando a nivel post transcripcional) independientemente de los cambios de calcio y de vitamina D. Adicionalmente aumenta en forma directa la proliferación celular de las glándulas paratiroideas. Otro factor que contribuye a la hiperplasia paratiroidea es la hipocalcemia. El déficit de 25 OH vitamina D también tiene un rol importante en la patogenia de la enfermedad ósea, el aumento de PTH y la morbimortalidad cardiovascular (Baz-Hercht, 2010). Así, estudios de London (London, 2007) y Levin (Levin, 2006) en pacientes en HD y población con diferentes FG estimado por formulas respectivamente, mostraron que aproximadamente el 40% de los pacientes no en diálisis y hasta cerca del 80% de pacientes en HD, tienen valores de 25 OH vitamina D menores de 30 ng/ml y en todos los niveles de FG entre 10 y 20% tienen menos de 15 ng/ml. Los datos disponibles indican que las alteraciones óseas presentes en la DM1 son en general un defecto anabólico más que un efecto catabólico. La insulina es un agente anabólico para la formación ósea (Thrailkill, 2005). La inhibición de la formación ósea en estos pacientes tiene además de la insulinopenia otros contribuyentes (también frecuentemente hallados en la DM2) tales como el aumento de la adiposidad de la médula, la hiperlipidemia, la reducción de la señal de insulina, la hiperglucemia, la inflamación y el estrés oxidativo (que inhibe la diferenciación osteoblástica y induce lesión y apoptosis de los mismos), las alteraciones de la adipocina y otros factores endócrinos, el aumento de la muerte celular y otras anomalías del metabolismo, son jugadores que juegan diferentes roles en las complicaciones óseas de estos pacientes (McCabe, 2007; Hamana, 2009). Tal es la complejidad de los elementos mencionados anteriormente, que en estudios celulares experimentales in vitro de osteoclastogénesis inducida por RANKL, los niveles elevados de glucosa y los AGES, pueden actuar para prevenir la excesiva pérdida ósea mediada por la función de los osteoclastos en algunos casos de DM. Estos hallazgos podrían modificar el remodelado óseo por la disminución de la diferenciación y la función de los osteoclastos (Wittrant, 2008). La incidencia de la enfermedad ósea en los pacientes con diabetes ha sido variable en distintas series (Andress, 1987; Pei, 1993). Hay bastante acuerdo sobre una mayor incidencia de osteoporosis en la DM1 (disminución de los factores de crecimiento insulino símil) y se discute en el caso de la DM2, donde varias de las revisiones están afectadas por la variable simultánea del sobrepeso y la hiperinsulinemia. La población de pacientes con diabetes que evoluciona a la ERC, representa en nuestro país entre el 27 y 30% de los pacientes que ingresan a diálisis. TABLA 1. FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA EOM-ERC. Factor Rol Hiperparatiroidismo secundario Deficiencia de 1,25(OH)2D3 Hiperfosfatemia Hipocalcemia Contribuyen a la osteítis Trastornos de la glándula paratiroides fibrosa/enfermedad mixta, Alteraciones cromosómicas: mono y ambas de alto remodelado multiclonalidad óseo. Deficiencia del receptor de 1,25(OH)2D3 Déficit del receptor/sensor del calcio Intoxicación por metales Aluminio Hierro Cadmio, estroncio, plomo, etc. Deficiencia de 1,25(OH)2D3 Factores locales -citoquinas Interleuquina 1 Factor de necrosis tumoral Interleuquina 6 Interleuquina 4 Interleuquina 11 Prostaglandina E2 Endotelina Factor de relajación derivado del endotelio OPG/OPGL* y RANKL Productos retenidos Fosfato Trastornos de la mineralización (osteomalacia) Factores adicionales de la osteitis fibrosa Inducen reabsorción ósea osteoclástica Factores potenciales en la enfermedad ósea adinámica Regula el turnover óseo inducido por PTH Tiene efectos directos en la proliferación de células paratiroideas, la secreción de PTH y la inhibición de la síntesis de 1,25(OH)2D3, además de causar hipocalcemia Estimula la reabsorción ósea Hidrogeniones: acidosis metabólica 2 microglobulina Osteoartropatía amiloidea PTHrp (fragmentos C terminal) Activa el receptor de PTH 1 Factores de crecimiento Deficiencia de proteína osteogénica I, Contribuye a la enfermedad ósea adinámica IGF I y II Disfunción gonadal urémica Contribuye a la osteopenia * Sistema Osteoprotegerina / Ligando de la Osteoprotegerina Los pacientes con diabetes y ERC tienen, en general, menor incidencia de hiperparatiroidismo secundario (HPT) severo que el resto de la población de pacientes con ERC (Cundy, 1990; Vicenti, 1981). Entre las causas conocidas para esa menor secreción de PTH está la hiperglucemia misma y la hipoinsulinemia, ambas comprobadas in vitro. Los productos avanzados de glicación (PGA) también se pueden acumular en las glándulas paratiroideas, disminuir la producción de PTH (Yamamoto, 2001; Schinzel, 2001) y además tienen un rol importante en la patogénesis de las complicaciones vasculares aceleradas de la DM y la ERC (Wallin, 2001; Varguese, 2001). Los PGA activan monocitos/macrófagos que liberan citokinas y factores de crecimiento, aumentan el stress oxidativo, la inflamación, la matriz extracelular y la proliferación celular, pero respecto del hueso, disminuyen la actividad osteoblástica (Schinzel, 2001). Estudios en ratas diabéticas con ERC mostraron que la diabetes no afecta el desarrollo de HPT secundario a corto plazo, pero a iguales elevaciones de PTH, el pobre control de la DM produce una disminución de la superficie de los osteoblastos y la tasa de formación ósea. La enfermedad ósea de bajo recambio parece ser, en este modelo, una consecuencia directa del estado insulinopénico, más que el resultado de una disminución de los niveles de PTH ya que pudo ser prevenida con la administración de insulina y la normalización de la glucemia (Jara, 1995; Hough, 1981). En paciente con DM y ERC pre-diálisis, los niveles de glucemia correlacionan inversamente con los niveles de PTH (Pabico, 1983). Los pacientes con ERC presentan además resistencia a la acción de PTH que podría estar vinculada a la uremia misma o la disminución de los receptores de PTH/PTHrp en el osteoblasto. 143

3 Mesa de Trabajo 10 - Enfermedad ósea asociada a diabetes mellitus y enfermedad renal Podría haber además asociada una enfermedad microvascular ósea, producto de la misma diabetes mellitus (Mielke, 2001). Al haber una disminución de los niveles de factores de crecimiento insulino-simil: IGF I, IGF II, se afecta su rol anabólico, parácrino y endócrino sobre el hueso con lo cual disminuye la deposición de matriz ósea, el reclutamiento de los osteoblastos y aumenta la degradación del colágeno. El complejo de citoquinas formado por el sistema de la osteoprotegerina/ligando de la osteoprotegerina está implicado en la osteoclastogénesis y a través de esto se relaciona con la regulación del turnover óseo inducido por PTH, las calcificaciones vasculares y la osteoporosis, tanto en sujetos normales como en pacientes con ERC. Los pacientes con enfermedad ósea adinámica y PTHi menor o igual a 300 pg/ml tienen niveles de osteoprotegerina menores que aquellos con hiperparatiroidismo secundario o enfermedad ósea mixta (Coen, 2002; Hass, 2002; Moe, 2002). El suero de pacientes con diabetes poco controlados (HbA1C 9%) inhibe el crecimiento de osteoblastos humanos en cultivos, mientras valores normales (4,2%) no lo hacen (Goodman, 1984). El déficit de 25 OH vitamina D y de 1-25 (OH)2 vitamina D son factores adicionales e importantes a considerar y ser tratados en esta afección ósea (Andress, 2008). Resumiendo: los pacientes con diabetes parecen tener un hipoparatiroidismo relativo respecto a los no diabéticos, debido a múltiples causas, entre ellas el pobre control glucémico, los productos avanzados de glicación, el estado insulinopénico y a factores que directamente inhiben el remodelado óseo, por afección de los osteoblastos y disminución de la tasa formación ósea (Holgado, 2000; Levin, 1976; Mori, 1984). Esta situación de menor nivel y/o actividad de PTH se refleja en la mayor incidencia de enfermedad ósea adinámica pre-diálisis y durante el período dialítico (Pabico, 1983; Mori, 1984; Hearcz, 1993). La enfermedad ósea adinámica o de bajo remodelado, se describe como un trastorno de la formación y mineralización de la matriz ósea sin modificación del volumen y espesor del osteoide. Se evidencia por la histomorfometría ósea donde en la evaluación estática se observa ausencia de fibrosis (típica del hiperparatiroidismo secundario) y disminución de la celularidad, tanto de osteoblastos como de osteoclastos. En la histomorfometría dinámica (doble marcación con tetraciclinas) se observa disminución de la velocidad de aposición mineral. Los pacientes con enfermedad ósea adinámica presentan en el laboratorio niveles normales o apenas elevados de PTH (considerar el límite superior normal para cada método analítico bioquímico) (Heaf, 2001). No obstante algunos pacientes con DM y ERC pueden presentar PTHi (ensayos radioinmunométricos (IRMA) de primera generación, tipo Nichols, M.R. de hasta 400 pg/ml, 5 a 6 veces el valor máximo normal (Lepage, 1998). Hoy se sabe que la PTHi ( intacta ) sobrestima el valor de PTH real tanto en sujetos con función renal normal como con ERC, debido a que detecta fragmentos inactivos circulantes de PTH (PTH 7-84) (John, 1999). EL ensayo radioinmunométrico, como la PTH Whole, detecta sólo la PTH 1-84, o sea la realmente activa y sus valores son 40 a 50% menores respecto de la PTHi. Los valores de PTHi generalmente predicen el tipo de enfermedad ósea renal en pacientes no tratados o que reciben bajas dosis de vitamina D por vía oral. En los pacientes tratados con dosis altas intermitentes de vitamina D o calcio ocurre una disrupción de la relación entre los niveles de PTH y el remodelado óseo, debido a la inhibición de la función de los osteoblastos, entonces la PTHi sobreestima el real turnover óseo (Goodman, 2003). En estos casos los valores de fosfatasa alcalina total y ósea relativamente bajos o normales, son útiles para identificar la enfermedad ósea adinámica aún con PTHi tan altas como 500 pg/ml o más (Couttenye, 1996; Negri, 2001). Los marcadores de formación: fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina, etc. y los de resorción ósea como la TRAP (fosfatasa ácida tartratoresistente), piridinolina y deoxipiridinolina (en suero y no en orina) también son bajos, normales o levemente aumentados, ya que ambos procesos están frenados (Schmidt-Gayk, 2001). La forma de identificar a estos pacientes con enfermedad ósea adinámica inicialmente es a través del laboratorio, porque tienen los niveles de PTHi inadecuadamente bajos para el bajo clearence o filtrado glomerular calculado por fórmulas, así como tienen niveles bajos de fosfatasa alcalina ósea (Negri, 2001). Los antecedentes clínicos, como la no ingesta de antiácidos y ausencia de ferropenia pueden ayudar a descartar en parte la enfermedad ósea adinámica por intoxicación alumínica y/ o déficit de hierro que lleva a una mayor absorción del aluminio. La fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina suelen ser normales o estar apenas elevadas, y la calcemia puede ser normal o elevada. Los niveles de fosfatemia son variables y dependen en forma significativa de la ingesta de fósforo proveniente de los alimentos. No es infrecuente encontrar en pacientes con diabetes desnutridos con hipofosfatemia relativa o absoluta para el grado de ERC (Lorenzo, 2001; Mitch, 1991). Los síntomas y signos clínicos de las EOM-ERC son los dolores óseos, las fracturas y aplastamientos vertebrales, calcificaciones metastásicas extraóseas: vasculares, valvulares y en tejidos blandos, todos los cuáles son inespecíficos, es decir, el diagnóstico depende de la sospecha y los marcadores de laboratorio clásicos o los parámetros óseos establecidos cuando se realice una biopsia ósea con estudio histomorfométrico dinámico y de detección de metales. En un estudio sistemático reciente de los cambios del metabolismo mineral en pacientes con ERC estadio 3 a 5 (no en diálisis), un grupo español (Lorenzo Sellares, 2008) mostró que los estudios radiológicos son de baja utilidad diagnóstica porque los cambios bioquímicos preceden en largo tiempo a esos cambios (téngase presente que si son de utilidad frente a la aparición de nuevas manifestaciones clínicas y/o para evaluar la presencia de calcificaciones vasculares o aplastamientos vertebrales silentes o artropatías agudas o crónicas). En el mismo trabajo, lo autores concluyen que la densitometría ósea (DMO) por DEXA, usualmente de columna vertebral y cuello femoral, puede proveer información de contenido mineral pero no de la patología ósea subyacente que da origen a esta osteoporosis secundaria (alto o bajo remodelado sumado o no a osteoporosis primaria) y que por lo tanto, su valor predictivo del riesgo de fractura, no ha sido establecido ni demostrado en estos pacientes con enfermedad renal. Este hecho podría deberse, entre otras causas, al efecto sumatorio de densidad de las calcificaciones vasculares o de los tejidos blandos circundantes y porque los estudios por DEXA no pueden discriminar la procedencia de contenido mineral, que si pueden, los estudios de contenido mineral óseo por tomografía cuantitativa vertebral (QCT). La ISCD (International Society of Clinical Desintometry) ha sugerido que en osteoporosis secundaria a ERC, la DMO que podría aportar información del contenido mineral más real, seria la DMO de radio distal. Un estudio de DMO con más de 6600 pacientes varones y mujeres, mayores de 55 años con DM2 e intolerancia a la glucosa, encontró en ambas situaciones un aumento de la DMO en fémur y columna vertebral, pero los sujetos con intolerancia a la glucosa tenían un riesgo de fractura disminuida en tanto que los DM2 tenían un riesgo aumentado de fracturas no vertebrales y lo asociaron a las otras complicaciones crónicas de la DM (de Liefde II, 2005). Otro estudio de cohortes que incluyó prospectivamente 583 pacientes con DM2 y 1081 controles con una edad promedio de 70 años que vivían en instituciones de Austria y fueron seguidos por 2 años, encontraron que los bajos niveles de PTH y los altos niveles de glucemia independientemente contribuyeron al bajo remodelado óseo en estos pacientes. Aun con alto contenido mineral óseo y bajo remodelado, el riesgo de fractura de cadera y otras fracturas no vertebrales es comparable con el de mujeres sin DM (Dobnig, 2006). El alto riego de fracturas en los pacientes con DM estaría asociado al deterioro de la calidad ósea, entendida como histoarquitectura, resistencia y elasticidad (por el pobre control metabólico, el aumento de glucemia crónica) más que a la reducción de la masa ósea, entendida como cantidad de mineral depositado. Por este motivo tanto los pacientes con DM1 como DM2 con baja masa ósea o normal, o aún aumentada, tienen mayor riesgo de sufrir fracturas (Yamaguchi, 2010; Khazai, 2009). Este riesgo de fracturas se ve aumentado por la neuropatía, los trastornos visuales, los eventos de hipoglucemia, el déficit de vitamina D, la enfermedad renal, el tratamiento con tiazolidinedionas, etc, etc, (Khazai, 2009 ). 144

4 TABLA 2. RESUMEN DE LOS VALORES SUGERIDOS EN LAS GUÍAS KDI- GO DE CALCEMIA, FOSFATEMIA Y PTHi SEGÚN EL ESTADIO DE LA ERC. Estadio Calcio (mg/dl) Fósforo (mg/dl) PTH (pg/ml) ERC 3 (59-30ml/min) 4 (29-15 ml/min) 5 sin diálisis(< 15ml/min) 5 Diálisis <15ml/ min Valores normales (dosar cada 6-12 meses) Valores normales (dosar cada 3-6 meses) Valores normales (dosar cada 1-3 meses) Valores normales (dosar mensualmente) Valores normales (dosar cada 6-12 meses) Valores normales (dosar cada 3-6 meses) Valores normales (dosar cada 1-3 meses) Valores normales (dosar mensualmente) a 9 veces valor normal (dosar cada 3-6 meses) La biopsia ósea sigue siendo la única forma de confirmación de la enfermedad ósea adinámica. Sin embargo su realización no es una práctica sistemática y queda reservada a criterios clínicos específicos y de laboratorio (por ejemplo valores discordantes de marcadores y PTHi no concluyentes o ambiguos) que la justifiquen y / o al pre-trasplante o pre paratiroidectomia. El control adecuado del paciente con DM y ERC en cualquier estadio, implica el seguimiento periódico conjunto por el diabetólogo y el nefrólogo, de los niveles de PTHi (al menos cada 6 meses, según la SAN y cada 3 o 6 meses, según otras recomendaciones internacionales como la KDIGO), a fin controlar que se encuentre dentro de los niveles sugeridos según el estadio de la ERC, ya sea por el uso de vitamina D o compuestos de calcio (ya sea medicación oral o baño de diálisis) o exceso de magnesio, que también frena la síntesis de PTH por la glándula paratiroidea (Coen, 2001), o por el depósito de metales o déficit de 25 y/o de 1-25 (OH)2 vitamina D. Los niveles de calcemia y fosfatemia es conveniente monitorearlos con cada control de laboratorio que el paciente realice y deben mantenerse en rangos normales (Tabla 2), al igual que el bicarbonato venoso con cada determinación del ionograma (el valor normal suele ser 2 meq/l superior a los valores de bicarbonato medido en sangre arterial) y se acepta que se deben corregir cuando son menores de 22 o 23 meq/l. No solo por su efecto deletéreo sobre la salud ósea, sino también por el efecto altamente negativo sobre el estado nutricional y los síntomas de ERC, tales como nauseas y vómitos o pituitas matinales (Mitch, 1991). Nota: Calcemia en mg/dl = Ca mmol/l 4 Ejemplo: 2,4 mmol/l 4 = 9,6 mg/dl Fosfatemia en mg/dl = P mmol/l 0,323 Ejemplo: 1,5 mmol/l 0,323 = 4,6 mg/dl DIABETES MELLITUS ASOCIADA A ALTERACIONES DEL METABOLISMO OSEO Y MINERAL Y VICEVERSA. ROL DE LA VITAMINA D Y LA PTH EN EL SINDROME METABOLICO Y LA DIABETES MELLITUS En la última década una serie de trabajos han puesto foco en el desarrollo de DM, síndrome metabólico (SM) y obesidad mórbida y su asociación con el déficit de vitamina D y/o el exceso de PTH. Se ha encontrado una asociación inversa de los niveles de 25 OH vitamina D (25 OHD) con el síndrome metabólico, independientemente de los potenciales confusores, ingesta de Ca++ y PTH, y una asociación positiva de los niveles de PTH con el SM en los hombres mayores en una cohorte de adultos de Estados Unidos (Reis, 2008) y en Europa, un estudio poblacional, transversal de más de hombres de 40 a 79 años, mostró una relación inversa entre los niveles de 25 OHD y el SM; fue también independiente de los confusores y los autores sugieren que la insulinorresistencia explicaría parcialmente este hecho (Lee, 2009). La prevalencia de déficit de vitamina D y de hiperparatiroidismo secundario es alta en pacientes con obesidad mórbida. Bajos niveles de vitamina D y magnesio (Mg) están asociados con un aumento del riesgo de padecer síndrome metabólico y recientemente la PTH también. La hipomg crónica está relacionada con el aumento del riesgo de insulinorresistencia, DM2, intolerancia a la glucosa, disfunción endotelial, alteraciones del metabolismo lipídico, inflamación, estrés oxidativo, hipertensión arterial, stroke, aterosclerosis, trastornos cognitivos, fatiga crónica y muerte cardiovascular (Bargallo, 2009). La PTH es un predictor independiente de SM en obesos mórbidos (Hjelmesaeth, 2009). La PTH es una toxina que produce un aumento del calcio intracelular y ha sido demostrado que causa aumento de la fragilidad osmótica de los eritrocitos, disfunción miocárdica e hipertrofia cardíaca, neuropatía periférica, intolerancia a la glucosa, aumento de la secreción de aldosterona, disminución de los niveles séricos de testosterona, aumento de los niveles circulantes de prolactina, anormalidades del sistema inmune, alteración del metabolismo de los lípidos (Rodriguez, 2009). La hiperinsulinemia estuvo asociada significativamente a los niveles de PTH en el estudio NHANES realizado entre 2003 y 2006 publicado por Zhao G y cols. (Zhao, 2009). En ese estudio también se concluyó que las bajas concentraciones de 25 OH vitamina D estaban asociadas a los marcadores de insulinorresistencia. La proteína relacionada con la PTH (PTHrp) es postulada como candidata entre los péptidos insulinotropicos y tiene una fuerte relación positiva con la glucosa. Se la encontró aumentada en paciente con DM2 respecto de una cohorte sana en un estudio donde se midió conjuntamente con la insulina y el péptido C en ayunas (Legakis, 2009). La suplementación de vitamina D en la infancia tiene un efecto protector por su efecto modulador sobre el sistema inmune y protege del desarrollo de DM1 en sujetos susceptibles que sufren un insulto temprano de causa ambiental (The EURODIAB Substudy 2, 1999). La suplementación de vitamina D en la infancia temprana y durante el embarazo también están asociados a disminución del riesgo de DM1 o DM2 relacionada con autoanticuerpos en niños incluidos en estudios observacionales y en algunos estudios de efecto dosis-respuesta (Harris, 2005; Zipitis, 2008). Su uso durante el embarazo tiene el efecto de disminuir el desarrollo de autoanticuerpos en contra de la decarboxilasa del acido glutámico o contra antígenos de los islotes tipo 2 en el primer año post parto pero no luego de 2,5 años (Brekke, 2007). En el 2007 un metaanálisis de estudios observacionales y estudios clínicos en adultos, Pittas AG y cols. (Pittas, 2007) concluyeron que el déficit de vitamina D y calcio podrían tener un influencia negativa sobre la glucemia, la prevalencia de DM2 y SM, en la población con alto riego (por ejemplo en aquellos con intolerancia a la glucosa), mientras que la suplementación de ambos nutrientes podrían ser beneficiosos para optimizar el metabolismo de la glucosa. Resumiendo: el hueso está involucrado en el desarrollo de la sensibilidad a la insulina, similarmente el tejido adiposo ejerce una importante influencia en la masa ósea, su desarrollo y mantenimiento. Esta red relaciona la osteoporosis a la obesidad y la DM y por lo tanto los fármacos utilizados en su tratamiento influencian el metabolismo óseo (Paula FJ, 2010). Esto ha llevado a decir recientemente a algunos autores, que el hueso es el target para el tratamiento de la DM2 (Lecka- Czerniuk, 2009). Este hecho es de la mayor importancia, ya que puede modificar en forma negativa o neutra o aún beneficiosa, la posibilidad éstos factores comórbidos y de efecto negativo sobre la calidad de vida y la supervivencia, como son la osteoporosis y las fracturas óseas. TRATAMIENTO DE LA EOM-ERC Los principales objetivos del tratamiento son (Coen, 2001; Ritz, 2001; Hörl, 2002; Locatelli, 2002; Moe, 2009): a. Mantenimiento de niveles normales de calcio, fósforo sérico y producto fosfo-cálcico entre 45 y 55 (ver Tabla 2). b. Control adecuado del hiperparatiroidismo secundario estimado por PTHi (o Whole PTH cuando esté disponible para uso clínico generalizado). c. Evitar la exposición a agentes tóxicos como el aluminio o el hierro en exceso, entre otros. 145

5 d. Evitar las calcificaciones extraesqueléticas (controlando estrictamente a, b y c, radiológicamente y/o ecocardiograficamente su aparición y progresión) con sus manifestaciones locales o sistémicas: subcutáneas, articulares, cardiovasculares, pulmonares, etc. (Scuteri, 1993). e. Evitar la supresión excesiva (por vitamina D, calcio y / o metales) del remodelado ósea a fin de minimizar el riesgo de enfermedad ósea adinámica. f. Suplementar vitamina D2 o D3 para mantener los niveles plasmáticos de 25 OH Vit D mayores a 30 ng/ml. MANEJO DEL CALCIO La calcemia sugerida, en pacientes con ERC (Enfermedad Renal Crónica) estadio 3-5D debe estar dentro de valores séricos normales (2D) (Moe, 2009). En pacientes con ERC estadio 5D (diálisis), se sugiere una concentración de calcio en el dializado entre 1.25 y 1.50 mmol/l (2.5 y 3 meq/l) (2D). Para mantenerla se utilizarán lo compuestos de calcio, como el carbonato o acetato de calcio, alejado de las comidas, aportando hasta 1.5 gramos de calcio elemento por día. Cada comprimido de carbonato de calcio de 1250 mg, aporta 500 mg de calcio elemento. El acetato de calcio de 500 mg aporta 127 mg de calcio elemento. Recordar que los valores de la calcemia reflejan el calcio unido fundamentalmente a la albúmina, a diferencia del calcio iónico. Para ajustar la calcemia según niveles de albuminemia y cuando sean menores a 4 gr/dl (frecuentemente encontrado en pacientes con diabetes y ERC), se utilizará la fórmula que ajuste por cada gramo de descenso de albúmina, la calcemia aumentará en 0,8 mg/dl. Por ejemplo, un paciente con 3 gr/dl de albúmina y una calcemia de 8,9 mg/dl, en realidad tendría 9,7 mg/dl y estaría en los rangos sugeridos por el consenso de metabolismo óseo mineral, grupo de MOM, Sociedad Argentina de Nefrología 2009 ( y no para normas DOQI (8,4-9,5 mg/dl) (Moe, 2009). MANEJO DEL FÓSFORO En pacientes con ERC estadio 3-5 se sugiere mantener valores de fósforo sérico dentro límites normales (2C). En pacientes en estadio 5D (diálisis) se sugiere que los valores de fósforo sérico elevados se disminuyan al rango normal (2C), puesto que elevados niveles séricos de éste, se asocian con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares o mortalidad por todas las causas (Moe, 2009). El consenso de metabolismo óseo mineral (MOM), de la Sociedad Argentina de Nefrología sugiere valores de fósforo séricos hasta 5 mg/dl. Para lograr estos objetivos será necesario ajustar el contenido de fósforo de la dieta para conseguir un aporte de fósforo de entre 600 y 800 mg/día; como éste es difícil de alcanzar y sostener en el tiempo, habitualmente se requerirá el uso de quelantes del fósforo que disminuyan la absorción intestinal, formando complejos insolubles en la luz intestinal para su eliminación por esta vía (Locatelli, 2002; Hergesell, 2002; Mesa, 1998). Cuando el paciente se encuentra en hemodiálisis (HD) y / o diálisis peritoneal (DP) hay que recordar que la dosis de diálisis y/o eficiencia dialítica es un factor muy importante en el manejo de la hiperfosfatemia. Se sabe que la intensificación del proceso dialítico, es decir una dosis de diálisis óptima, de alta eficiencia y/o con mayor número de sesiones semanales (en el caso de la HD), lleva a un mejor control de la hiperfosfatemia. Esto es debido a que el equilibrio del fósforo entre los diferentes compartimientos corporales es un proceso lento, que puede mejorarse con diálisis más frecuentes, más que con un aumento del tiempo de diálisis, del flujo sanguíneo o del clearence del dializador (Scuteri, 2000; Mucsi, 1998). Los estudios de cinética del fósforo demostraron que las 3 primeras horas de la sesión son las que remueven la mayor parte del fósforo disponible de ser dializado. Entre los quelantes disponibles se encuentran: 1. Quelantes con aluminio: hidróxido, sucralfato, utilizados sólo por períodos cortos, menor a 4 semanas, tiempo que sugieren las normas DOQI y el consenso de metabolismo óseo-mineral, grupo de MOM, Sociedad Argentina de Nefrología, y cuando no se puedan usar compuestos conteniendo calcio, ya que presentan un riesgo severo de toxicidad. Los problemas más frecuentes asociados al uso crónico de quelantes con aluminio, son la osteomalacia, anemia microcítica y alteraciones del sistema nervioso central, por lo que el uso de este tipo de quelante debe limitarse. El uso en forma crónica en pacientes con ERC estadios 3-5D debe evitarse, así como también el uso de agua contaminada con aluminio, con el fin de prevenir la intoxicación por aluminio (5C) (Moe, 2009). El consenso de la Sociedad Argentina de Nefrología sugiere una dosis diaria máxima de 1 gramo. 2. Quelantes que contienen calcio: carbonato y acetato de calcio; estos no sólo quelan el fosfato a nivel intestinal, sino que cuando son utilizados lejos de las comidas constituyen la forma de aportar calcio sin quelar el fosfato. Recordar que el citrato de calcio debe ser evitado ya que aumenta la absorción intestinal de aluminio en pacientes con ERC. El acetato de calcio es más efectivo que el carbonato, como quelante, pero su tolerabilidad digestiva es menor, lo que disminuye la adherencia al tratamiento (Hutchison, 2009). El riesgo más importante de los compuestos cálcicos es la hipercalcemia, especialmente si se asocian con calcitriol, con el consiguiente riesgo de calcificaciones extraóseas (vasculares y valvulares). Motivo por el cual se sugiere restringir la dosis de estos quelantes en pacientes con calcificaciones arteriales (2C), y/o enfermedad ósea adinámica (2C) y/o si los niveles de PTH son persistentemente bajos (2C) (Moe, 2009). Por otra parte la hipercalcemia inhibe a la PTH pudiendo producir enfermedad ósea adinámica o empeorando aún más esta condición frecuente en pacientes con DM y/o ancianos o que hayan recibido un trasplante previo o corticoides, por esa u otras causas. 3. Quelantes con magnesio: el carbonato de magnesio puede utilizarse como alternativa a los quelantes cálcicos, pero son menos efectivos. Pueden producir aumento de la magnesemia y diarrea (Hutchison, 2009). Estudios retrospectivos sugieren que el magnesio puede prevenir las calcificaciones vasculares en pacientes en diálisis, aunque esto es motivo de controversia y no ha sido evaluado en estudios prospectivos. Por otra parte podría reducir el riesgo de arritmias en estos pacientes, pero esta hipótesis no ha sido confirmada (Hutchison, 2009). A corto plazo el carbonato de magnesio parece ser efectivo como quelante, pero más estudios se necesitan para evaluar los efectos a largo plazo sobre las calcificaciones vasculares, el hueso y la mortalidad. 4. Quelantes no cálcicos: el carbonato de lantano (CL) es un catión trivalente, con alta afinidad por el fosfato. Quelante del fósforo que no contiene calcio ni aluminio, pero sí una tierra rara o metaloide. Es mínimamente absorbido en el tracto gastrointestinal (< 0,0013%), no se excreta por riñón sino por vía biliar, a diferencia del aluminio, cuya excreción es por vía renal, lo cual se asocia a un aumento del riesgo de toxicidad en pacientes con ERC. Sin embargo estudios experimentales en ratas urémicas y no urémicas demostraron la acumulación de carbonato de lantano en distintos tejidos como riñón, hueso e hígado, lo cual se incrementó con el tiempo de tratamiento. Los efectos del carbonato de lantano a largo plazo en pacientes con ERC necesitan ser evaluados (Slatopolsky, 2005). Un estudio realizado en pacientes en diálisis tratados durante 6 años con carbonato de lantano, demostró que es un quelante eficaz y seguro (Hutchison, 2009). No obstante más estudios clínicos en pacientes con ERC se necesitan para evaluar los eventos adversos a largo plazo sobre la función hepática, el hueso y el efecto sobre la morbi-mortalidad de los pacientes en diálisis y pre-diálisis. 5. Quelantes no cálcicos no metálicos no absorbibles: sevelamer. Es un polímero, quelante intestinal de fosfato que no contiene aluminio ni calcio, por lo que tiene la ventaja de no producir hipercalcemia ni aportar aluminio (Slatopolsky, 1999; Bleyer, 1999) siendo una alternativa segura y eficaz a los quelantes que contienen calcio. Asimismo sevelamer disminuye los niveles de colesterol total y de colesterol LDL, por su unión a ácidos biliares, que no pueden ser reabsorbidos, lo que proporciona beneficios adicionales (Chertow, 1999). Actualmente se encuentran dos formulaciones de sevelamer: clorhidrato de sevelamer (éste está siendo retirado del mercado local y mundial) y carbonato de sevelamer. La estructura polimérica es la misma en ambos, con la diferencia de una modificación en la composición de la sal, donde un carbonato reemplaza al cloro para formar la sal. Trabajos recientes demuestran que el carbonato de sevelamer es equivalente al clorhidrato, en cuanto la reducción de los niveles séricos de fósforo en pacientes en diálisis, así como sus efectos sobre el colesterol total y LDL. El carbonato tiene el beneficio de liberar el carbonato como sal/ buffer, mejorando los niveles séricos de bicarbonato y disminuyendo la acidosis metabólica, frecuente en estos pacientes sobre todo en los estadios pre-diálisis, 4 y 5. Los efectos adversos de ambos fármacos son principalmente gastrointestinales, siendo más frecuentes con el clorhidrato (Delmez, 2007). Varios trabajos demostraron que sevelamer, al no aportar ni metales ni calcio, disminuye la progresión de las calcificacio- 146

6 nes arteriales respecto de otros quelantes del fósforo cálcicos (Chertow, 2002). Posteriormente el estudio RIND, demostró los mismo que el trabajo de Chertow, donde se evaluaron pacientes que iniciaban diálisis en el momento de ingresar al estudio, a diferencia del Treat to Goal en el cual los pacientes ya estaban en diálisis en el momento del estudio. Sevelamer se asoció no solo con una menor progresión de la calcificación vascular sino también con una disminución significativa del colesterol LDL (Block, 2005). En otro estudio, Suki y cols., evaluó el impacto de sevelamer y quelantes cálcicos sobre la morbilidad y mortalidad en pacientes en diálisis. Este estudio DCOR no se encontró una diferencia significativa entre los pacientes tratados con sevelamer y con quelantes cálcicos en cuanto a la mortalidad global (p=0,40), sin embargo al efectuarse los análisis según edad, se encontró una diferencia significativa en la mortalidad global en los pacientes de 65 o más años. Ninguna otra característica (raza, sexo, diabetes, causa de ERC y tiempo en diálisis) tuvo impacto significativo sobre la mortalidad. Los pacientes con 65 años o más, tratados con sevelamer y mejor aún si lo hacen por más de 2 años, tuvieron una tasa de mortalidad global menor comparada con los que recibían quelantes cálcicos (p=0,02). También se observó una menor tasa de hospitalización, medida como el número de hospitalizaciones/añospaciente y como en el número de días que los pacientes pasaron hospitalizados, siendo éste efecto más importante en los pacientes de edad más avanzada (Suki, 2007). Además, disminuiría la progresión de las calcificaciones aórticas y coronarias y preservaría el contenido mineral óseo en la columna vertebral en pacientes en HD, respecto de los pacientes que utilizaron quelantes cálcicos, en quienes sí se observó un descenso de la DMO (Raggi, 2005). USO DE LA VITAMINA D Y SUS ANÁLOGOS No se conocen los valores óptimos de PTH en pacientes con ERC estadios 3-5 sin diálisis. Sin embargo se sugiere mantener los valores de PTH intacta (PTHi) por debajo del límite superior. Ante la presencia de valores superiores al normal, evaluar la existencia de hiperfosfatemia, hipocalcemia o deficiencia de 25 OH vitamina D (2C). Corregido esto, si los valores de PTHi demuestran un incremento progresivo o se mantienen persistentemente por encima de los valores normales del ensayo bioquímico utilizado, se sugiere el tratamiento con calcitriol o análogos de la vitamina D (2C) (Moe, 2009). En pacientes con ERC estadio 5D, se sugiere mantener los valores de PTHi en un rango de aproximadamente 2 a 9 veces los valores normales superiores del ensayo bioquímico utilizado (es decir entre 130 y aproximadamente 500, para el ensayo más frecuentemente utilizado en nuestro país) (2C). Se sugiere también, que en pacientes con elevación o incremento progresivo de los valores de PTHi, se debe utilizar calcitriol, análogos de la vitamina D o calcimiméticos (si el paciente está en diálisis), o una combinación de calcimiméticos y calcitriol o análogos de la vitamina D, para disminuir los niveles elevados de PTHi (2B) (Moe, 2009). La droga utilizada inicialmente para el tratamiento de la elevación de la PTHi, dependerá de los valores de calcio y fósforo, los cuales deben estar dentro de parámetros normales (sin grado de evidencia). La indicación para el uso de calcitriol y sus derivados aparece cuando la PTHi aumenta persistentemente por encima del rango normal para el nivel de ERC y siempre que el calcio y fósforo sérico se encuentren dentro de los valores detallados anteriormente. El déficit de 25 (OH) colecalciferol (D3) suele encontrarse muy frecuentemente en pacientes con ERC tanto en período dialítico como predialítico, y esto contribuye al hiperparatiroidismo secundario (Ishimura, 1999) además de otras complicaciones propias del déficit, por el efecto pleotrópico de la vitamina D a nivel muscular, cardiovascular, sobre los islotes pancreáticos, la inmunidad, etc. Se sugiere en pacientes con ERC 3-5D, los niveles de 25 (OH) vitamina D sean medidos y repetir dichas determinaciones de acuerdo a los niveles basales o las intervenciones terapéuticas. La deficiencia (< 15 ng/ml) o insuficiencia (15 30 ng/ml) de vitamina D debe ser corregida, utilizando estrategias terapéuticas similares a las aceptadas para la población general (2C) (Moe, 2009). La dosis diaria de vitamina D puede estimarse entre 800 y 2000 UI, y puede utilizarse como D2 (ergocalciferol) o D3 (colecalciferol). Algunos investigadores sostienen que la D2 es 1/3 de potente respecto de la D3. Actualmente ambos están disponibles en nuestro país y se pueden administrar en dosis total mensual, por ejemplo UI por mes como recomiendan las guías de la Sociedad Española de Nefrología, o UI como recomienda el Dr Slatopolsky en el capítulo de enfermedad ósea relacionada con la enfermedad renal crónica en su libro The Kidney. Estas dos dosis deben ser ajustadas en función de las mediciones posteriores para mantener un valor mayor de 30 ng/ml. Recordar que los niveles de vitamina D dependen de la edad (menor síntesis en la piel a medida que se envejece), la exposición solar, la estación del año, la latitud geográfica, el tipo de piel, la alimentación, etc. Fue demostrado que la deficiencia de la vitamina D altera la síntesis y secreción de insulina tanto en humanos como en animales. La deficiencia de vitamina D puede predisponer a intolerancia a la glucosa alterando la secreción de insulina (Palomer, 2008). La reposición de vitamina D mejora la glucemia y la secreción de insulina en pacientes DM2 cuando se restablece la hipovitaminosis D, lo que sugiere su rol en la patogénesis de la DM2 (Borissova, 2003). La presencia de receptores para la vitamina D (VDR) y de la proteína ligadora de vitamina D (DBP) en el tejido pancreático y la relación entre alguna variación alélica en los genes de la VDR y DBP con la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina tienen fuerte soporte en esta hipótesis (Borissova, 2003). El tratamiento de la hipovitaminosis D mejora, e incluso previene, la DM2 mejorando la función de las células y la tolerancia a la glucosa (Tai, 2008). Esta revisión se enfoca en el rol de la vitamina D como un factor genético y ambiental en la DM2. La vitamina D aumenta su número de receptores intestinales (los upregula) y con ello la absorción de calcio y fósforo intestinal proveniente de la ingesta y también la absorción de calcio en el riñón, elevando estos iones en plasma y manteniendo una homeostasis en la remodelación ósea. Solo un 30% de la vitamina D proviene de la dieta, el resto de sus requerimientos están cubiertos por la conversión fotoquímica del 7-dehidrocolesterol. La vitamina D debe hidroxilarse dos veces para producir la forma biológicamente activa (1-25OH vitamina D u hormona D), la primera sucede en el hígado y la segunda en el riñón. Su déficit puede causar raquitismo en los niños y osteomalacia en los adultos. Estos efectos se ven también en pacientes con DM2 que presentan anormalidades minerales que pueden producir osteopenia. Existe una amplia evidencia que sugiere el rol de la vitamina D en la secreción de insulina, ésta incluye la presencia de VDR en células de los islotes del páncreas y DBP en páncreas (Palomer, 2008). Se ha demostrado que la Vitamina D es esencial para la liberación de insulina en respuesta a la glucosa y en el mantenimiento de la normal tolerancia a la glucosa (Borissova, 2003). Ante un déficit de Vitamina D existe intolerancia a la glucosa, con disminución de la respuesta a la insulina exógena. En humanos, el aporte de Vitamina D estimula la secreción de insulina en respuesta a la glucosa oral en pacientes diabéticos y no diabéticos. Existe evidencia de que esta vitamina influye en las células beta para la secreción de insulina mediante un aumento del Ca++ intracelular. Un tratamiento prolongado con vitamina D corrige la osteomalacia y mejora la tolerancia a la glucosa cuando existe hipovitaminosis (Borissova, 2003). Pero la administración de vitamina D sin hipovitaminosis aumenta la glucosa en pacientes con DM, por lo que no se ve un efecto beneficioso en la tolerancia a la glucosa en estos sujetos. En pacientes obesos se ha demostrado que frecuentemente existe hipovitaminosis D y se asocia al síndrome metabólico, así esta alteración puede aumentar la PTH y el hiperparatiroidismo secundario resultante, puede producir o empeorar aún más la intolerancia a la glucosa y la insulinorresistencia (Csabe, 2007). La vitamina D también produce down-regulation de la producción de sustancias inflamatorias, hecho que se traduce en una disminución del estado inflamatorio, medido por la PCR, en pacientes con DM2. La DBP funciona como un transportador proteico de vitamina D en la circulación; una alteración en ella produce hipovitaminosis y su variación genética se asocia con DM (Borissova, 2003). Los pacientes que presentan nefropatía diabética y proteinuria, debido a la pérdida del transportador de vitamina D, pueden tener un factor adicional que empeora aún más el déficit de vitamina D. Es necesario tener en cuenta que el déficit de 25 OHCC se torna importante y mantiene el hiperparatiroidismo secundario cuando se uti- 147

7 lizan compuestos como el 1 OHCC, debido a que sólo el calcitriol (1-25 DiOHCC) sería parcialmente útil en los pacientes con déficit asociado de 25 OHCC. Tener en cuenta que 0,25 mcg de calcitriol (1-25 (OH)2 D3) son equivalentes a 1 mcg de 1 D3 y que no son intercambiables, por ser diferentes moléculas y porque este último sólo será útil si la 25 OH vitamina D es y se mantiene normal, ya que es su sustrato para producir 1-25 (OH)2 CC a nivel hepático (y por supuesto, siempre que el paciente no presente una hepatopatía concomitante). Recordar que la vitamina D aumenta la absorción intestinal de calcio (hipercalcemia), fósforo (hiperfosfatemia) y aluminio, y disminuye el número de receptores disponibles de PTH en el osteoblasto, con lo cual el dosaje de los niveles de calcemia y fosfatemia se deberán realizar al menos mensualmente. Los nuevos análogos de vitamina D son 19-nor-1,25-dihidroxivitamina D2 (paricalcitol) y 1-alfa hidroxivitamina D2 (doxercalciferol). Pueden utilizarse por vía oral o intravenosa (cuando el paciente se encuentra en hemodiálisis) y a diferencia del calcitriol tienen menor efecto sobre la concentración sérica de calcio y fósforo (Li Yan Chun, 2009). El doxercalciferol es activado por la enzima CYP 27 en el hígado, dando lugar a 1 25 hidroxivitamina D2 (metabolito principal) y 1 24 hidroxivitamina D2 (metabolito menor). La activación de este no requiere la participación del tejido renal. La vida media de eliminación es de 32 a 37 horas, y no es removido de la sangre durante la hemodiálisis. De todos ellos los actualmente disponibles en Argentina son el paricalcitol, vía oral, cápsulas de 2mcg y endovenoso, ampollas de 5mcg, y el doxercalciferol, vía oral, cápsulas de 2,5 mcg. Para pacientes con ERC en estadios 3, 4 y 5 y en diálisis, la dosis inicial de ambos compuestos dependerá de los valores de PTHi basal. El tratamiento con vitamina D y análogos de la vitamina D muestra múltiples efectos beneficiosos en pacientes con ERC con o sin diálisis, aumentando la sobrevida. De acuerdo a los últimos trabajos, los beneficios sobre la mortalidad serían mayores con los nuevos análogos de la vitamina D (paricalcitol o doxercalciferol) cuando se compara con calcitriol (Alborzi, 2008). Teng et al, analizó retrospectivamente durante 2 años la mortalidad en una cohorte de pacientes en hemodiálisis en EEUU, quienes recibieron o no calcitriol o análogos de la vitamina D y encontró que el grupo de pacientes que recibió tratamiento tuvo una sobrevida 20% mayor de quienes no recibieron dicho tratamiento (Li Yan Chun, 2009). Numerosos factores podrían estar involucrados en la diferencia de mortalidad entre el calcitriol y análogos de la vitamina D, uno de ellos podría estar relacionado con la mayor tendencia a hipercalcemia, del primero, lo que favorece las calcificaciones vasculares, con el consiguiente incremento en la mortalidad. Asimismo el impacto de los análogos de la vitamina D sobre la calcificación vascular, la ateroesclerosis y la inflamación, independiente de los efectos sobre el calcio, el fósforo y la PTH, podrían contribuir a las diferencias observadas en la mortalidad. Por otra parte las diferencias en la toxicidad celular reportadas con calcitriol y paricalcitol en estudios animales, podrían también contribuir a estas diferencias (Tentori, 2006). Los efectos beneficiosos del tratamiento con vitamina D y sus análogos, incluyen efectos hemodinámicos y no hemodinámicos, estos últimos incluyen la regulación de la proliferación celular, apoptosis, angiogénesis, efectos antitrombóticos, antiaterogénicos, fibrinolíticos y antiinflamatorios. En un estudio doble ciego, randomizado y controlado, Alborzi et al, estudió el efecto del paricalcitol sobre la albuminuria y la inflamación en pacientes con ERC. En esta breve (un mes) exposición a paricalcitol los resultados encontrados en este estudio fueron los siguientes: no hubo una mejoría significativa en la función endotelial; efecto antiinflamatorio y reducción de la albuminuria fue de un 50%. Estos cambios no son atribuibles a modificaciones en la TA, en el FG, ni en las concentraciones de PTH. Los efectos antiinflamatorios y antialbuminúricos del paricalcitol, parecen estar mediados por mecanismos no hemodinámicos e independientes de los efectos sobre el metabolismo mineral. Así mismo estos efectos protegerían cardiovascularmente a los pacientes portadores de ERC (Alborzi, 2008). Diferentes estudios demuestran el efecto nefroprotector de los análogos de la vitamina D, principalmente en la nefropatía diabética (ND). Los principales mediadores de la injuria renal y de progresión de la ERC en la nefropatía diabética son el sistema renina angiotensina (SRA) y el factor de transcripción Kappa B (NF-kB) (Li Yan Chun, 2009). Estudios in vitro demuestran que la exposición a altos niveles de glucosa aumenta la producción de renina, de angiotensina II (ATII) y del NF-kB, lo cual provoca injuria renal por diferentes vías (incremento de la permeabilidad glomerular, daño en los podocitos, inducción de stress oxidativo, promueve la síntesis de factores pro inflamatorios y profibróticos, y proliferación de la matriz extracelular), produciendo proteinuria, glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial (Zhang, 2009). Tanto el calcitriol, como los análogos de la vitamina D, suprimen la transcripción del gen de renina (actuando sobre el AMPc) y suprimen la activación del NF-kB. Estas drogas han demostrado reducir la progresión de la glomeruloesclerosis, la fibrosis tubulointersticial y la proteinuria en ND, efectos independientes de los valores de PTHi (Li Yan Chun, 2009; Zhang, 2009; Zhang, 2008). En otro reciente estudio, Zhang y cols. indujeron en ratas nefropatía diabética. Las trataron con losartán y paricalcitol solos o combinados. Encontraron que el tratamiento combinado produjo efectos sinérgicos, mejores que con el tratamiento de losartán o paricalcitol solos. Aunque el tratamiento con losartán o paricalcitol disminuyó moderadamente la injuria renal, la combinación de ambos fármacos previno completamente la albuminuria, restauró la estructura de la barrera de filtración glomerular, disminuyó la glomeruloesclerosis y bloqueó el infiltrado de macrófagos. Esto se acompañó de supresión de las proteínas de la matriz extracelular y de citoquinas pro fibróticas y proinflamatorias como TGF-B (factor de crecimiento transformante b), MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos 1), CTGF (factor de crecimiento del tejido conectivo) y VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular). Las bases moleculares del efecto sinérgico entre ambas drogas, es el bloqueo del SRA. Similar efecto es visto por Zhang en un estudio recientemente publicado con losartán solo o combinado con doxercalciferol en modelos experimentales en ratas (Zhang, 2009). El tratamiento combinado con losartán y doxercalciferol, previno la albuminuria, la pérdida de podocitos, y restauró la barrera de filtración glomerular, y fue más efectivo que el losartán o doxercalciferol solos. Este trabajo mostró en este modelo experimental, que las bases moleculares para el efecto sinérgico del tratamiento combinado, es la supresión del SRA intrarrenal, el cual es el principal mediador de la injuria renal en la diabetes. También se pudo demostrar que doxercalciferol bloquea la expresión de angiotensinógeno inducida por la hiperglucemia. La combinación de doxercalciferol y ARAII produce efectos sinérgicos en la prevención de la injuria renal en modelos experimentales. Este estudio permitió la evaluación de los efectos de esta pro droga durante un periodo de seguimiento de 20 semanas de tratamiento, versus estudios previos de menor duración (10 semanas) y concluyó que a largo plazo, doxercalciferol y losartán, solos o combinados atenuaron la injuria renal de la diabetes. CALCIMIMÉTICOS Y DROGAS CALCIMIMÉTICAS Debido a que la terapéutica utilizada en el tratamiento del Hiperparatiroidismo secundario no ha sido muy exitosa en cuanto al cumplimiento de las normas DOQI, KDIGO, etc., en alcanzar valores de Ca, Pi y PTH, el descubrimiento de un nuevo receptor de membrana, que es capaz de censar mínimos cambios de calcemia, receptor/sensor de calcio (CaSR), pude ser promisorio y por eso el estudio de la función y la modulación de su actividad, son de suma importancia clínica y para el desarrollo de nuevos fármacos (Messa, 2006). Los CaSR no solo se encuentran en las células paratiroideas sino también en células intestinales, osteoblastos y células de diferentes segmentos del nefrón. Una estimulación prolongada o corta de los mismos es capaz de inducir una reducción en la síntesis de PTH y de la proliferación de las células paratiroideas. Un gran número de cationes orgánicos e inorgánicos pueden interactuar con los CaSR realizando los mismos efectos del calcio (calcimiméticos tipo I) pero tienen su limitación en la práctica clínica debido a la toxicidad (Straub, 2000). Por eso una segunda clase de sustancias fue producida (NPS-R467- S467-R568-S568-AM607 o cinacalcet) para el uso clínico, son los calcimiméticos tipo II que inducen en su interacción con los CaSR cambios conformacionales aumentando su afinidad por el calcio (Messa, 2006; Ureña, 2005). De ellos sólo el cinacalcet ha sido estudiado ampliamente y aprobado por la FDA para su uso en hiperparatiroidismo secundario (HPT2) de pacientes con ERC en diálisis. El uso de calcimiméticos ha demostrado que son efectivos en el descenso de los niveles de PTH circulante previniendo el desarrollo de 148

8 HPT2, suprimiendo la proliferación celular paratiroidea y revirtiendo la osteítis fibrosa en modelos animales. El cinacalcet ha sido es el más utilizado en los estudios realizados por su perfil farmacocinético y su seguridad (Messa, 2006). Estudios probaron su eficacia en hiperparatiroidismo primario y secundario con el descenso de PTH >=30% en el 50% de los pacientes y donde se vio también, el descenso del producto P-Ca en un 15%. Dentro de los efectos adversos tener en cuenta, están los episodios de hipocalcemia (incluyendo la posibilidad de convulsiones) y los síntomas gastrointestinales. No hay experiencia aún a largo plazo con su utilización. Trabajos iniciales, estudiando la acción del calcimimético R467, desechado para su uso clínico en HPT2, habían mostrado que el mismo potenciaba la secreción de insulina en las células B del páncreas por medio de la activación de canales inespecíficos. El R467 estimula los CaRS aumentando el efecto sobre la liberación de insulina por los islotes pancreáticos, sólo ante la presencia de glucosa (Straub, 2000). Se podría, en un futuro pensar en su utilización en el tratamiento de la DM2 sin causar hipoglucemia, pero esto sólo es una hipótesis actualmente. METABOLISMO MINERAL OSEO POSTRASPLANTE RENAL Cuando los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) reciben un trasplante tanto renal como reno-pancreático, se corrigen la mayoría de las anomalías del metabolismo óseo y mineral que se desarrollaron durante la etapa dialítica. Si bien después del trasplante se corrigen la hiperfosfatemia, la calcemia, la capacidad de síntesis de calcitriol y la respuesta del hueso y los túbulos renales a la hormona paratiroidea (PTH), se observan un buen número de complicaciones óseometabólicas. Es frecuente la persistencia del hiperparatiroidismo (HPT), como también la aparición de nuevas alteraciones secundarias a la inmunosupresión (esteroides y anticalcineurínicos), persistencia de diferentes grados de insuficiencia renal, acidosis metabólica y uso de diuréticos de asa (Torres, 2003). Por lo tanto después de un trasplante pueden aparecer los siguientes problemas (Torres, 2002): 1) Hipercalcemia por HPT persistente; 2) Hipofosfatemia; 3) Pérdida de masa ósea y fracturas; 4) Necrosis ósea avascular; 5) Síndrome óseo doloroso. 1. Hipercalcemia La hipercalcemia (calcio sérico mayor a 10,5 mg/dl) es una alteración frecuente. En general es consecuencia de la persistencia del HPT secundario. Los niveles elevados de PTH mantienen la reabsorción ósea y promueven el aumento de la síntesis de 1-25 HO CC renal, y llevan a un aumento de la absorción de Ca y P a nivel intestinal. Otra causa podría ser la reabsorción de calcificaciones ectópicas de tejidos blandos. Aproximadamente un 50% de los pacientes pueden desarrollar hipercalcemia en los primeros 3 meses post-trasplante, de carácter transitoria y sin daño para el injerto. Un 5% puede cursar con hipercalcemia prolongada (después del año del Tx) que puede producir disfunción del injerto, nefrocalcinosis, pancreatitis y calcificaciones vasculares. Estos pacientes deben ser paratiroidectomizados (Torres, 2002). 2. Hipofosfatemia Aproximadamente un 90% de los pacientes trasplantados presenta hipofosfatemia en los primeros meses post-trasplante. Las causas pueden ser: disfunción tubular, PTH persistentemente elevada, efecto de drogas inmunosupresoras, diuréticos (Olgaard, 1980). Actualmente se cree que es producida también por niveles elevados de factores humorales fosfatúricos llamados fosfatonina como la FGF23, que son capaces de de provocar hipofasfatemia a través de una reducción de la reabsorción de renal de P y de la supresión de la transformación de la 25 HO vitamina D en calcitriol a través de la inhibición de la 1-alfa-hidroxilasa renal (Rosembaum, 1981; Levi, 2001; Green, 2001). La hipofosfatemia crónica puede ser un factor importante en el desarrollo de osteomalacia, por lo cual debe ser tratada tanto en niños como en adultos, al igual que el déficit de 25 OH vitamina D y 1,25 OH vitamina. 3. Pérdida de masa ósea y fracturas Diferentes estudios demostraron que existe una perdida rápida de masa ósea en los primeros 6 meses postrasplante que afecta principalmente al hueso trabecular. A nivel de columna lumbar dicha perdida es de 1,5% por mes a diferencia de lo que ocurre en mujeres menopáusicas en donde la pérdida anual es de 1,7% por año (Julian, 1991). Entre los 6 meses y el año la masa ósea tiende a estabilizarse e incluso a recuperarse (Almond, 1994). En estudios a largo plazo algunos autores han documentado una persistente y progresiva pérdida de masa ósea del 1,7% anual, mientras que otros describen una recuperación parcial con densidad mineral ósea estable (Torres, 2002). Estos diferentes hallazgos podrían deberse a las distintas dosis recibidas de esteroides y anticalcineurinicos (Grotz, 1995), asi como la persistencia del HPT2. Sí sabemos que la gran mayoría de los pacientes trasplantados a los 5 años tienen una densitometría ósea (DMO) reducida con alteraciones de la arquitectura del hueso trabecular (Grotz, 1995). Los factores de riesgo relacionados a una disminución de la masa ósea son (Torregrosa, 2006): 1) factores de riesgo clásicos de la osteoporosis como la edad avanzada, menopausia, inactividad física, dieta pobre en Ca, déficit dietético de vitamina D, tabaco y el exceso de alcohol; 2) drogas asociadas a pérdida de masa ósea como diuréticos de asa y anticoagulantes (heparina); 3) factores asociados al Tx como la enfermedad ósea metabólica asociada a la ERC previa al Tx, el grado de función renal post-tx y el tratamiento inmunosupresor (esteroides y anticalcineurínicos); 4) Predisposición genética. Describiremos solamente las condiciones relacionadas al trasplante renal y reno pancreático y la predisposición genética Enfermedad ósea metabólica asociada a la ERC Hiperparatiroidismo secundario En los primeros tres a seis meses post Tx ocurre un descenso progresivo de los valores de PTH, sin embargo cerca de un 50% de los pacientes persiste con HPT al final del primer año post Tx. Los valores de PTH pueden normalizarse en meses o incluso en años y dependerá de: el tiempo en diálisis, duración y severidad del HPT pre Tx, presencia de una hiperplasia nodular, síntesis inadecuada de calcitriol, y el uso de drogas como los esteroides que pueden aumentar la excreción urinaria de Ca e impedir la absorción de calcio y/o bloquear la síntesis de calcitriol (Torregrosa, 2006). Otra condición a tener en cuenta es la función renal del injerto tras el trasplante, ya que la mayoría de los pacientes receptores de un trasplante renal tiene un aclaramiento de creatinina menor a los 60 ml/ min (estadio III-V de ERC), lo que condicionara cierto grado de HPT en conjunción con una alteración del metabolismo de la vitamina D (Torregrosa, 2006). La mayoría de los estudios en trasplantados renales concluyen en que la persistencia del HPT2 severo cursa con aumento del remodelado y disminución de la densidad mineral ósea, principalmente a nivel de cabeza de fémur. En cambio en el HPT2 leve a moderado, el efecto anabólico de la PTH prevalece, equilibrando el efecto catabólico de los esteroides (Torres, 2003; Torregrosa, 1995). Osteomalacia (OM) La OM podría deberse a uno o varios de los siguientes factores: hipofosfatemia, déficit de vitamina D, depósitos de metales (hierro, aluminio, estroncio, etc.). La prevalencia de enfermedad ósea asociada al aluminio ha disminuido francamente gracias al empleo de mejores tratamientos de agua para hemodiálisis y la disminución en el uso de quelantes del P a base de aluminio. Algunos autores sugieren que en el trasplante renal hay una recuperación total. Esto estaría fundamentado en que la eliminación de aluminio aumenta en el periodo inmediato post trasplante y que en meses o anos, el aluminio depositado en el hueso desaparece, excepto en pacientes con hipoparatiroidismo por paratiroidectomia total en quienes la eliminación del aluminio es más lenta (Monier-Faungere, 2000). La OM asociada al déficit de vitamina D, déficit de 1,25 HO vitamina D, se podría corregir con la adecuada recuperación de la función renal, pero el déficit de 25 HO vitamina D, debe ser evaluado y tratado siguiendo los lineamientos de los pacientes con ERC (opinión). Enfermedad ósea adinámica Esta se resuelve después del Tx renal, salvo en pacientes con un importante hipoparatiroidismo post-quirúrgico. El tratamiento con altas dosis de esteroides puede condicionar su resolución (Monier-Faungere, 2000) y hacer que persista un tiempo más prolongado. 149

9 3.2. Tratamiento Inmunosupresor Esteroides La incidencia de osteoporosis inducida por esteroides es aproximadamente del 50% en aquellos pacientes que los reciben por más de 6 meses. Las dosis mayores a 7,5 mg/d se asocian a una mayor pérdida de masa ósea y fracturas patológicas. A mayor dosis el riesgo aumenta de manera exponencial (Saag, 2003; Clowes, 2001). Es una de las causas más importantes de pérdida de masa ósea en el post-trasplante. Dicha pérdida es tanto trabecular como cortical, aunque el hueso trabecular parece ser más susceptible (Canalis, 1996). El riesgo de fractura es mayor en los primeros meses, decreciendo si se suprime las dosis de esteroides, sin embargo el riesgo de fractura puede permanecer largo tiempo (Torregrosa, 1995). Existirían dos fases asociadas a la pérdida de masa ósea producida por esteroides: la primera se caracteriza por un aumento en la resorción ósea y la segunda que en general es la predominante se debe a una disminución de la formación ósea (King, 1996). Los esteroides inhiben la proliferación y diferenciación de los osteoblastos e inducen apoptosis. También pueden suprimir la actividad de los osteoblastos a través de la inhibición de la síntesis de osteocalcina, colágeno tipo 1, fibronectina, alterando la transcripción de genes de las mismas (Doherty, 1995). Recientemente se ha descripto que los esteroides tienen un efecto negativo sobre el sistema osteoprotegerina-rankl, con inhibición de la osteoprotegerina y estimulación de RANKL lo que conlleva a una disminución de la masa ósea (Vidal, 1998). Por último los esteroides producen pérdida de masa ósea a través de un mecanismo indirecto que consiste en una disminución de la absorción intestinal de Ca e hipercalciuria, lo que provocaría un HPT que en los pacientes trasplantados y dificultaría la normalización de la secreción de PTH (Clowes, 2001; Canalis, 1996). Anticalcineurínicos (ciclosporina-tacrolimus) El rol de la ciclosporina (CSA) es controvertido. Estudios en ratas han demostrado que tanto la CSA como el tacrolimus inducen una enfermedad ósea de alto remodelado, aunque esto no ha podido ser demostrado en el hombre, ya que estudios en pacientes trasplantados y en monoterapia con CSA en un periodo de meses la masa ósea no sufrió cambios (Torregrosa, 1995). Algunos autores han aportado evidencias indirectas de que la CSA puede incluso aumentar la actividad osteoblástica y balancear el efecto deletéreo de los esteroides (Westeel, 2000). Sin embargo, esto es tema de debate ya que otros estudios mostraron que la CSA induce una supresión de la actividad osteoblástica. (Cueto-Manzano, 1999) Por lo expuesto se necesitan más estudios que aclaren el efecto de los anticalcineurínicos en el hombre. Otros inmunosupresores como los ácidos micofenólicos (micofenolato mofetil y micofenolato sódico y los inhibidores de la M-Tor (sirolimus y everolimus) no parecen modificar el metabolismo mineral óseo (Dissanayake, 1998). Fracturas óseas En el trasplante se produce una rápida pérdida de masa ósea que conlleva a una elevada prevalencia (7-20%) e incidencia (3-4% por año) de fracturas patológicas, muy superior a la población general de la misma edad y sexo (Ramsey-Goldman, 1999, O`Shaughnessy, 2002). Si comparamos con pacientes hemodializados la tasa de fracturas en el trasplantado es 3 veces superior (Grotz, 1994). Las fracturas suelen ocurrir en el post trasplante tardío afectando al hueso trabecular y preferentemente en tobillos y pies (O`Shaughnessy, 2002). Estas fracturas son más frecuentes en pacientes con DM1 (Torres, 2002). Nisbeth y cols. demostraron que la prevalencia de fracturas entre los diabéticos fue del 40% comparado contra un 11% en los no diabéticos (Nisbeth, 1999). Los pacientes portadores de un trasplante doble de riñón y páncreas son los que presentan una mayor tasa de fracturas (12% anual) (Ramsey-Goldman, 1999). También se sabe que el porcentaje de fracturas es mayor en mujeres posmenopáusicas y menor en varones (Ramsey-Goldman, 1999). Un estudio retrospectivo de 1572 pacientes mostró una prevalencia de fracturas del 19,1% a los 6,5 años de seguimiento. 8,3% fueron fracturas de pies y tobillos, 5,5% osteonecrosis, 2,1% de cadera, 1,8% de vértebras y 12,5% en otras localizaciones (O`Shaughnessy, 2002). Los factores de riesgo de fracturas en los pacientes trasplantados renales son (O`Shaughnessy, 2002; Patel, 2001): 0 Diabetes (tipo 1 y 2) 0 Corticoterapia 0 Mujeres > 46 años y posmenopáusicas 0 Edad > 50 años 0 Tiempo en diálisis pre trasplante 0 Osteoporosis o fracturas pre trasplante 0 Índice de masa corporal bajo Densitometría ósea y riesgo de fractura El valor predictivo de la densitometría por DEXA en población trasplantada es inferior a la de la población general, por lo que se están buscando otros métodos diagnósticos para evaluar la pérdida de la masa ósea como la resonancia magnética de alta resolución de calcáneo o la tomografía axial computada cuantitativa de columna lumbar (QCT). Las guías KDIGO en pacientes trasplantados con ERC estadios IV/V sugieren que la DMO no sea realizada de rutina dado que no predice riesgos de fracturas (2B) (Moe, 2009). Marcadores óseos y pérdida de masa ósea La mayoría de los estudios no demostraron una correlación entre los marcadores bioquímicos de formación o resorción ósea con la histomorfometría osea en pacientes trasplantados renales (Patel, 2001). Cruz y cols. (Cruz, 2001) demostraron que los pacientes con más de 1 año de trasplante y elevación de los marcadores bioquímicos de remodelado óseo (osteocalcina y piridolinas en orina) tuvieron más pérdida ósea durante un año que aquellos con valores normales. Se necesitan más estudios para definir la utilidad de estos marcadores en el contexto de trasplante renal y reno-pancreático. Por lo tanto sólo sugerimos considerar como útiles en la práctica clínica los de uso habitual: calcio, fósforo, PTHi, FAL (si es posible fracción ósea), 25 HO vitamina D, igual que en pacientes con ERC en estadio 3-5 (opinión) Predisposición genética En pacientes con una similar situación pretrasplante y mismo régimen inmunosupresor se observa una amplia variabilidad individual en la pérdida de masa ósea post-trasplante. Esto sugiere que en esta población existe un condicionante genético a la pérdida ósea similar a la de la población general (Torres, 2003). Un estudio en 71 pacientes demostró que el polimorfismo del receptor de vitamina D en el extremo 5 - UTR se asoció a los cambios de densidad ósea en el primer año postrasplante (Torres, 1996). Los esteroides disminuyen la absorción intestinal de Ca y es posible que esta situación se haga más evidente por la influencia del polimorfismo. Todos los autores coinciden en que se necesitan estudios adicionales que aclaren el papel del polimorfismo en la pérdida de masa ósea postrasplante. 4. Necrosis ósea avascular Se debe a necrosis de las trabéculas óseas y la pérdida de los osteocitos y no está relacionada a infección bacteriana. El cuello del fémur es el sitio afectado más frecuentemente, pero también se afectan el húmero, el calcáneo, etc. Los esteroides son los principales agentes responsables, pero la etiología es multifactorial, interviniendo también la dislipidemia, el sobrepeso, el síndrome metabólico, el consumo de alcohol y tabaco, etc. El advenimiento de nuevas drogas inmunosupresoras llevó a una disminución en el uso de corticosteroides lo cual hizo que la incidencia pase de 15 a 5%. En casos graves el tratamiento es la artroplastia con colocación de prótesis en el sitio afectado. 5. Síndrome óseo doloroso Las principales causas de dolores óseos agudos son las fracturas o la necrosis ósea avascular. También existen otras causas de dolor óseo como la secundaria a vasoconstricción e hipertensión intra ósea, en los pacientes tratados con ciclosporina en altas dosis. El tratamiento para estos casos es el uso de bloqueantes cálcicos y el descenso de la dosis de ciclosporina. También se ha descripto el síndrome distrófico simpático reflejo, el cual se acompaña rash cutáneo y responde a una reducción de ciclosporina o al uso de calcitonina. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO Análogos de vitamina D y calcitriol Los metabolitos de la vitamina D probablemente reducen la pérdida de masa ósea postrasplante normalizando la absorción de Ca 150

10 que es reducida por los esteroides y suprimiendo directa o indirectamente los niveles séricos de PTH. (Derieux, 2002) Estudios previos demostraron que el uso de alfacalcidol o calcitriol durante 6 meses preserva en forma parcial o total la densitometria ósea a nivel de columna y cadera (DMO) en comparación con grupos control (De Sevaux, 2002) En el estudio de Cueto-Manzano (Cueto-Manzano, 2000) 30 pacientes fueron aleatorizados a recibir calcitriol (0,25 μg/día) y Ca (0,5 g/d) o placebo. Se realizaron a nivel basal y al año DMO y biopsia ósea. En el grupo de calcitriol se observó una reducción del número de osteoclastos y una tendencia a la preservación del volumen óseo trabecular. No hubo diferencias significativas en los cambios en la DMO al año a nivel de columna, cuello de fémur y antebrazo. El riesgo de hipercalcemia ha limitado el uso sistemático de metabolitos de la vitamina D. Torres y cols. (Torres, 2004) en otro estudio compararon calcitriol oral más Ca elemental vs placebo más Ca elemental en los 3 primeros meses postrasplante y demostraron que el grupo calcitriol no sufrió más episodios de hipercalcemia que el grupo placebo y por otro lado la pérdida ósea de cadera se previno completamente. Bifosfonatos El empleo de bifosfonatos ha demostrado un incremento de la densidad mineral ósea en los primeros 6 meses a un año post-trasplante. Este efecto se observó principalmente en los sitios del hueso trabecular. Se debe evitar en los pacientes con enfermedad adinámica previa al trasplante y en aquellos con aclaramiento de creatinina menor a 50 ml/ min. En las normas K/DOQI (2003) no existe una recomendación para el tratamiento de la enfermedad ósea post-trasplante renal. Se propone el uso de vitamina D activa en pacientes con función renal en estadios 3, 4 y 5, cuando la PTH esta elevada y el Ca y P controlado. Su uso en la actualidad se encuentra en discusión para este grupo de pacientes. Las KDIGO menciona a los bifosfonatos en el tratamiento de pacientes con FG estimado mayor a 30ml/min y baja densidad mineral ósea. En estos pacientes se debe indicar calcio, vitamina D, calcitriol o calcidiol y considerar la utilización de bifosfonatos (2D). Siendo en este caso recomendada la realización de una punción biopsia ósea para guiar el tratamiento previo al uso de bifosfonatos debido a la alta de incidencia de enfermedad ósea adinámica (Moe, 2009). Recomendaciones para prevenir la pérdida ósea precoz post-trasplante renal y tratamiento de la osteoporosis establecida en etapas tardías (Torres, 2003) Mantener niveles óptimos de hormona paratiroidea intacta (PTHi) según el estadio de la ERC (ver Tabla 2). Utilizar dosis reducidas de esteroides (no superar los 5 mg/d) en etapa de mantenimiento. Tratar la hipofosfatemia con suplementos de P en las etapas iniciales del Tx. Evitar reposición de P en etapas tardías en contexto de HPT ya que puede empeorar el estimulo para la elevación de las cifras de PTH y empeoramiento del HPT2. Todos los pacientes que reciban esteroides deben ser tratados con aportes de calcio y dosis bajas de calcitriol, siempre que no haya hipercalcemia. Mantener niveles adecuados de 25 OH vitamina D. Suplementar si fuera necesario. Modificar el estilo de vida: evitar consumo de alcohol y tabaco y hacer ejercicio sin carga. Monitorizar la densidad mineral ósea por DMO de columna lumbar y del cuello de fémur en el postrasplante en la primera semana o basal, luego repetirla a los 3-6 meses y luego a los 2 años. Si hay pérdida ósea rápida en los primeros 3-6 meses postrasplante usar agente anti-resortivo adicional como los bifosfonatos, si la función renal estimada (FGe) por fórmula MDRD es mayor de 30 ml/min o la reposición hormonal en mujeres posmenopáusicas, si no está contraindicada. TIAZOLIDINDIONAS Y RIESGO DE FRACTURAS Las tiazolidindionas (TZD), son ligandos selectivos de activación de receptores de proliferación de peroxisomas y se vio que reducen la densidad de mineralización ósea aumentando el riesgo de fracturas comparados con otros agentes antidiabéticos. En un estudio de cohorte se analizaron pacientes con DBT y 686 (3,3%) experimentaron una fractura durante su seguimiento en 10 meses (Salomon, 2009). A pesar de no ser significativamente satisfactorio el porcentaje, se vio que los pacientes que fueron tratados con TZD experimentaron una fractura con respecto a los que utilizaron metformina o sulfonilurea en su tratamiento. El riesgo ajustado de fractura asociado a TZD fue elevado en relación a los tratados con metformina para pacientes diabéticos no insulino requirientes tanto en hombres como en mujeres. Algunas preguntas son importantes cuando uno decide entre los agentes hipoglucemiantes: El riesgo de fractura, es clínicamente significativo? El riesgo, es similar entre Rosiglitazona y otra glitazona? El riesgo, está restringido a un subgrupo de pacientes específico? El riesgo, se vió en todas las zonas anatómicas? En este estudio se hallaron en pacientes mayores de 65 años fracturas de cadera, húmero, costilla y vertebrales. Se incluyó a pacientes con diagnóstico de DM por lo menos 6 meses antes del estudio. Se vio que el efecto de las TZD sobre el metabolismo óseo aparece luego de los 90 días de tratamiento. Los resultados de dicho estudio fueron: experimentaron fractura con TZD un 28.7 x1000/año, con sulfonilureas un 23.7 x1000/año, con metformina un 19,7 x1000/año. Este patrón se vio en todos los sitios anatómicos salvo con sulfonilureas que fue mayor en cadera (Salomon, 2009). En un grupo de pacientes diabéticos existe una predisposición a fractura mayor asociada a glitazonas en comparación con otros hipoglucemiantes, en múltiples sitios anatómicos debido a que reduce la densidad ósea mineral por lo que se debería limitar su uso en pacientes con riesgo de fractura y no utilizar en aquellos con insuficiencia cardíaca (Salomon, 2009; Meier, 2008; Cauley, 2008). DIFERENTES GLITAZONAS Y RIESGO DE FRACTURAS Un estudio realizado en Inglaterra en 1020 pacientes DM2, con diagnóstico reciente de trauma y fractura de cadera, muñeca, vértebras, antebrazo, húmero proximal y costilla. Se tomó en cuenta el tratamiento con tioglitazona, rosiglitazona o pioglitazona durante un año. También relacionaron las fracturas con otras drogas anti-diabéticas como sulfonilureas y metformina. Hallaron que se producían mayor cantidad de fracturas con rosiglitazona. También se produjeron otros efectos adversos con las glitazonas, como cardiovasculares, hepatotoxicidad. DIABETES Y LITIASIS RENAL En las últimas décadas la prevalencia de la litiasis renal (LR) en los países occidentales (Stamatelou, 2003) aumentó un 37% paralelamente con el crecimiento en la tasa de sobrepeso /obesidad (Flegal, 2002; Ogden, 2006). Estudios epidemiológicos han mostrado una significativa asociación entre nefrolitiasis y obesidad (West, 2008; Curhan, 1998) Taylor estudió la asociación entre obesidad, ganancia de peso y riesgo de litiasis renal en 3 grandes estudios de cohorte, Nurses Health Study I y II (NHS I y NHS II) y Health Professional Follow-up Study (HPFS), donde pudieron observar como a medida que aumenta el BMI aumenta el riesgo de formación de cálculos y en aquellos sujetos con un BMI > 30 el riesgo fue significativamente mayor en relación a los sujetos con normal BMI (Taylor, 2005). Este incremento en la obesidad se asocia con un aumento en la prevalencia de síndrome metabólico (SM) y DM2 y estas asociaciones sugieren que podría haber una relación entre LR, SM y DM2. En los últimos años se han publicado una serie de estudios sugiriendo que DM2 y el síndrome metabólico también están relacionados a un aumento en el riesgo de litiasis úrica (LU). Taylor utilizando datos de los estudios NHS (I y II) y HPFS encontró un aumento en el riesgo relativo de formación de cálculos en aquellos sujetos que reportaron tener diabetes comparados a los que no tenían (Taylor, 2005) sin embargo como no se realizó el análisis de los cálculos renales no quedó claro si los diabéticos tenían riesgo aumentado para todos o algún tipo de LR. Distintos autores pudieron observar que los pacientes con diabetes presentan mayor riesgo para formar cálculos de ácido úrico. Daudon (Daudon, 2006) mostró con el análisis de 2464 cálculos de pacientes litiásicos, que aquellos que tenían DM2 presentaban una proporción de cálculos de ácido úrico 3 veces mayor que los pacientes litiásicos no diabéticos. Hallazgo similar fue observado por Pak (Pak, 2003) en los pacientes litiásicos con DM2, el 34% formaron LU mientras que los pacientes litiásicos no diabéticos sólo el 151

11 6,2% formó cálculos de ácido úrico. Sakhaee (Sakaee, 2002) por su lado, observó en 21 pacientes con LU, que 33% eran diabéticos y el 24% presentaban intolerancia a la glucosa. La cristalización del ácido úrico depende de 3 factores: ph urinario, excreción de ácido úrico y volumen urinario. Pero la presencia de un ph urinario ácido es el requisito sine qua non para la formación de cálculos úricos porque el ph urinario es el principal determinante de la solubilidad del ácido úrico en orina y la mayoría de los pacientes con LU presentan excreción de ácido úrico normal mientras que el ph urinario está marcadamente disminuido. Diferentes autores han investigado la relación entre obesidad, DM, SM y ph urinario. El primer estudio que estudio la relación entre ph urinario y obesidad abarcó una gran población, 4883 pacientes con nefrolitiasis provenientes de dos centros de referencia de USA y observaron una correlación inversa significativa entre ph urinario y peso corporal. Esta correlación persistió luego de ajustar el ph por edad, creatinina y sulfato. Este último indica que este ph bajo no se explica totalmente por la carga ácida proteica (Maalouf, 2004). Por otro lado Cameron (Cameron, 2006) comparó el ph urinario en pacientes con DM2 sin litiasis renal, pacientes con LU y sujetos controles. Se observó una relación inversa significativa entre ph y peso corporal en todos los grupos y los pacientes con LU y DM2 presentaron un ph urinario muy similar y significativamente más ácido que los sujetos normales controles. La relación entre SM y ph urinario fue evaluada en 148 sujetos no litiásicos, de los cuales 44 presentaban características de SM y ph urinario significativamente menor (Maalouf, 2007) Todos estos estudios muestran que el ph urinario ácido es un hallazgo frecuente en la obesidad, SM y DM2 y podría ser secundario a insulino resistencia. La insulina aumenta la síntesis y secreción de amonio a nivel renal y estimula el intercambio Na/H + (o Na/NH 4+ ) en TCP favoreciendo la secreción de NH 4 + a éste nivel, estas acciones de la insulina favorecen la amortiguación de iones de hidrógeno. De esta manera la resistencia a la insulina se acompaña de una menor excreción de amonio y podría ser en parte responsable de la acidez urinaria en esos pacientes (Chobanian, 1987; Gesek, 1991). Durante el estudio de clampeo hiperinsulinémico-euglucémico comparando pacientes con LU y sujetos no litiásicos se pudo observar que los pacientes con LU presentan resistencia a la insulina y en los sujetos no litiásicos el menor requerimiento de glucosa se asoció a menor ph urinario, favoreciendo la hipótesis que la insulino resistencia juega un rol en la generación de ph urinario ácido en estos pacientes (Abate, 2004). Recientemente un estudio en pacientes con DM2 sin LR y ph urinario ácido, comparados con sujetos normales ajustados por edad, sexo e IMC y sometidos a una dieta metabólica fija, mostró que la orina excesivamente ácida en los pacientes con DM2 se debería a la combinación de una relativa supresión en la excreción de amonio y una mayor excreción neta de ácidos en relación a los sujetos normales (Naim, 2010), predisponiendo a los pacientes con DM2 a la formación de cálculos de ácido úrico. Si el aumento en la excreción neta de ácidos es atribuida a menor pérdida urinaria de aniones no medidos o a una sobreproducción de ácidos orgánicos aún no se ha determinado. RESUMEN DE LR Y DM La DM2 está asociada a un aumento en el riesgo de LR particularmente a la litiasis úrica Un ph urinario excesivamente ácido es reconocido como el principal factor de riesgo para la precipitación del ácido úrico y formación de cálculos. Los factores que favorecen la presencia de un ph urinario ácido en estos pacientes son: 1- la insulino resistencia que provoca una menor excreción de amonio 2- una mayor excreción neta de ácido CONCLUSIÓN FINAL Finalmente es fundamental el control de la enfermedad de base con insulina cuando y como corresponda (ver Tratamiento Insulínico del Paciente con Diabetes Mellitus y ERC) a fin de evitar el freno de la actividad de formación/remodelación ósea y la función paratiroidea por la hiperglucemia, la insulinopenia o los productos avanzados de glicación. La insulina tiene un efecto anabólico sobre el hueso y efectos cualitativamente diferentes en la DM1 y DM2 y sobre la masa ósea, que son consistentes con el estado secretorio opuesto de hipoinsulinemia vs hiperinsulinemia, pero esta última también tiene efectos deletéreos sobre la salud ósea vía otros mecanismos. Los datos de los antidiabéticos orales como metformina y glibenclamida sugieren que disminuyen el riesgo de fractura, en tanto que las tiazolidinedionas lo aumentan y deben usarse con precaución en mujeres post menopáusicas con baja masa ósea y en pacientes con fracturas previas (Adami, 2009). Recordar además que la edad, la desnutrición calórico-proteica, el exceso de ingesta de alcohol, el tabaquismo, el déficit de vitamina K, el uso de corticoides, la inmovilidad y la falta de ejercicios, el déficit hormonal femenino y masculino (asociado a meno/ andropausia y empeorado por la ERC), las catecolaminas y las hormonas tiroideas, son los otros factores que predisponen, sostienen y empeoran la enfermedad ósea de bajo remodelado y la osteoporosis secundaria, que estos pacientes tienen y que por supuesto, deben ser estudiados y corregidos si corresponde y en forma conjunta con el adecuado manejo del metabolismo del calcio, fósforo, PTH y vitamina D/hormona D. 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