CÁNCER DE MAMA Estrategias Terapéuticas en Enfermedad Metastásica

Transcripción

1 CÁNCER DE MAMA Estrategias Terapéuticas en Enfermedad Metastásica

2 Introdución

3 Introdución Foulkes WD, et al N Engl J Med 2010; 363: Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13:

4 Introducción

5 Cuáles son los Objetivos del Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico?

6 Objetivos del Tratamiento Alivio Sintomático Paliación Calidad de Vida ALIVIO SÍNTOMAS TOXICIDAD Tto del CMM Aumento de Supervivencia Curación?

7 Objetivos del Tratamiento Alivio Sintomático Paliación Calidad de Vida ALIVIO SÍNTOMAS TOXICIDAD Tto del CMM Aumento de Supervivencia

8 Objetivos del Tratamiento Alivio Sintomático Paliación Calidad de Vida ALIVIO SÍNTOMAS TOXICIDAD Tto del CMM Aumento de Supervivencia Tiempo a Prog. Respuesta

9 Objetivos del Tratamiento

11 Objetivos del Tratamiento Alivio Sintomático Paliación Calidad de Vida ALIVIO SÍNTOMAS TOXICIDAD Tto del CMM Aumento de Supervivencia Curación?

12 Objetivos del Tratamiento Alivio Sintomático Paliación Calidad de Vida Tto del CMM Aumento de Supervivencia Curación?

15 Paciente Joven // Escasa Comorbilidad Enf. Oligometastásica // Posibilidad de tto Locorregional Alta Sensibilidad a Tratamiento Sistémico

16 Paciente Joven // Escasa Comorbilidad Enf. Oligometastásica // Posibilidad de tto Locorregional Alta Sensibilidad a Tratamiento Sistémico Máximo Esfuerzo Terapéutico

17 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección de la Modalidad de Tratamiento

18 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección de la Modalidad de Tratamiento TRATAMIENTO LOCAL

19 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección de la Modalidad de Tratamiento TTO LOCAL DE LA METÁSTASIS Localización Única Síntomas Focales Crisis Local Riesgo de Fractura Compresión Medular Mts. SNC TRATAMIENTO LOCAL

20 Tratamiento Local de la Enfermedad Oligometastásica J Natl Cancer Inst. 2010;102(7):

21 Tratamiento Local de la Enfermedad Oligometastásica

22 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección de la Modalidad de Tratamiento TTO LOCAL DE LA METÁSTASIS Localización Única Síntomas Focales Crisis Local Riesgo de Fractura Compresión Medular Mts. SNC TRATAMIENTO LOCAL TTO LOCAL DEL TUMOR PRIMARIO EN ENF. MESTÁSTASICA DE NOVO

23 Tratamiento Local del Tumor Primario en Enfermedad Metastásica

24 Tratamiento Local del Tumor Primario en Enfermedad Metastásica Badwe R, et al. SABCS 2013 Soran A, et al. SABCS 2013

25 Tratamiento Local del Tumor Primario en Enfermedad Metastásica

26 En Pacientes con CMM y Enf. Oligometastásica debe considerarse el Tratamiento Locorregional de la Enfermedad a Distancia dentro de la Estrategia Terapéutica En Pacientes con CMM, el Tratamiento Quirúrgico del Tumor Primario debe considerarse, cuando el control sistémico de la enfermedad es adecuado

27 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección de la Modalidad de Tratamiento Localización Única Síntomas Focales Crisis Local Enfermedad Multifocal Crisis Visceral (fracaso orgánico) TRATAMIENTO LOCAL TRATAMIENTO SISTÉMICO

28 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección de la Modalidad de Tratamiento Localización Única Síntomas Focales Crisis Local Enfermedad Multifocal Crisis Visceral (fracaso orgánico) TRATAMIENTO LOCAL TRATAMIENTO SISTÉMICO

29 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RH POSITIVOS (ILE adecuado) ENFERMEDAD NO NO AMENZANTE RESPUESTA PREVIA EN ENF. AVANZADA HORMONOTERAPIA

30 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RH POSITIVOS (ILE adecuado) ENFERMEDAD NO NO AMENZANTE RESPUESTA PREVIA EN ENF. AVANZADA HORMONOTERAPIA RH neg / HER2 neg RH pos con Hormonorresistencia Enfermedad Visceral Sintomática Amenazante QUIMIOTERAPIA

31 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RH POSITIVOS (ILE adecuado) ENFERMEDAD NO NO AMENZANTE RESPUESTA PREVIA EN ENF. AVANZADA HORMONOTERAPIA HER2 positivo TERAPIA ESPECÍFICA ANTI HER2 RH neg / HER2 neg RH pos con Hormonorresistencia Enfermedad Visceral Sintomática Amenazante QUIMIOTERAPIA

32 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RH POSITIVOS (ILE adecuado) ENFERMEDAD NO NO AMENZANTE RESPUESTA PREVIA EN ENF. AVANZADA HORMONOTERAPIA Everolimus Palbociclib Bevacizumab? HER2 positivo TERAPIA ESPECÍFICA ANTI HER2 RH neg / HER2 neg RH pos con Hormonorresistencia Enfermedad Visceral Sintomática Amenazante QUIMIOTERAPIA Bevacizumab

33 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RH POSITIVOS (ILE adecuado) ENFERMEDAD NO NO AMENZANTE RESPUESTA PREVIA EN ENF. AVANZADA HORMONOTERAPIA Everolimus Palbociclib Bevacizumab? HER2 positivo TERAPIA ESPECÍFICA ANTI HER2 RH neg / HER2 neg RH pos con Hormonorresistencia Enfermedad Visceral Sintomática Amenazante QUIMIOTERAPIA Bevacizumab

34 Estrategia Terapéutica en CMM CMM Selección del Tratamiento Sistémico RH POSITIVOS (ILE adecuado) ENFERMEDAD NO NO AMENZANTE RESPUESTA PREVIA EN ENF. AVANZADA HORMONOTERAPIA Everolimus Palbociclib Bevacizumab? HER2 positivo TERAPIA ESPECÍFICA ANTI HER2 Soporte: Bifosfonatos-Denosumab (Mts Óseas) RH neg / HER2 neg RH pos con Hormonorresistencia Enfermedad Visceral Sintomática Amenazante QUIMIOTERAPIA Bevacizumab

35 Rebiopsia en CMM Curigliano et al, Should liver metastases of breast cancer be biopsied to improve treatment choice? Ann Oncol Wilking U, et al. HER2 status in a population-derived breast cancer cohort: discordances during tumor progression. Breast Cancer Res Treat, Amir E, et al. Prospective Study Evaluating the Impact of Tissue Confirmation of Metastatic Disease in Patients With Breast Cancer. J Clin Oncol 2012.

36 Rebiopsia en CMM Amir E, et al. Prospective Study Evaluating the Impact of Tissue Confirmation of Metastatic Disease in Patients With Breast Cancer. J Clin Oncol 2012.

37 Siempre que sea posible debe realizarse Rebiopsia de la Enfermedad Metastásica con el fin de seleccionar de la manera más adecuada posible el tratamiento Sistémico

39 Hormonoterapia Postmenopáusicas Tomado de: Rodríguez C.A. Tratamiento Hormonal del Cáncer. En: Tratado de Oncología Clínica 2ª Ed.

40 Hormonoterapia Postmenopáusicas ESTUDIO FIRST

41 Hormonoterapia Barrios, et al. Ann Oncol 2012 Postmenopáusicas

42 Hormonoterapia Postmenopáusicas Barrios, et al. Ann Oncol 2012

43

44 Hormonoterapia Postmenopáusicas

47 Hormonoterapia Postmenopáusicas JCO 2011 SABCS 2011

48 Hormonoterapia Postmenopáusicas +?

49

50

51 Study Design - CALGB (Alliance) 40503<br />Multicenter Randomized Phase III Trial of 1st-line Letrozole +/- Bev Presented By Maura Dickler at 2015 ASCO Annual Meeting

52 Progression-Free Survival<br />CALGB (Alliance) Presented By Maura Dickler at 2015 ASCO Annual Meeting

53

54

55

56 PALOMA3 Study Design Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting

57 Primary Endpoint: PFS (ITT Population) Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting

58 Hormonoterapia Premenopáusicas

60 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos HER2 como diana terapéutica

61 PFS y OS en Cáncer de Mama Avanzado Her2 positivo EVOLUCIÓN HISTÓRICA Meses Slamon D. et al, NEJM 2001 Marty M. et al, JCO 2005 Swain S. Et al, ESMO 2014

62 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos HER2 como diana terapéutica

63 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Trastuzumab en 1ª Línea de Tratamiento. Eficacia Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Slamon D. et al, NEJM 2001

64 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Trastuzumab en 1ª Línea de Tratamiento. Eficacia Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Docetaxel + Trastuzumab vs. Docetaxel (M77001) Marty M. et al, JCO 2005

65 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Trastuzumab en 1ª Línea de Tratamiento. Eficacia Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Docetaxel + Trastuzumab vs. Vinorelbina + Trastuzumab (HERNATA) Andersson M. et al, JCO 2010

66 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Lapatinib

67 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Lapatinib Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea

68 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Lapatinib Diseño del estudio EGF CMLA o CMM HER2+, en progresión Previamente tratado con antraciclinas, taxanos y trastuzumab Sin capecitabina previa Enfermedad medible por RECIST FEVI? rango normal del centro Estratificación: Localizaciones de mts Estadio de la enfermedad R A N D O M I Z A T I O N N=324 (hasta 15.Nov.2005) Lapatinib mg/día v.o. continuo + Capecitabina mg/m 2 /día v.o., días1-14 cada 3 semanas Capecitabina mg/m 2 /día v.o., días 1-14 cada 3 semanas Tratamiento hasta progresión o toxicidad inaceptable, posteriormente seguimiento para valoración de supervivencia

69 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Lapatinib Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina

70 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Lapatinib Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

71 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Trastuzumab vs Lapatinib en 1ª línea de tratamiento PFS Gelmon K. JCO

72 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Pertuzumab

73 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Pertuzumab. Mecanismo de Acción.

74 Study design San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 6-10, 2011 n=406 Placebo + trastuzumab PD Patients with HER2-positive MBC centrally confirmed (N = 808) 1:1 Docetaxel*?6 cycles recommended Pertuzumab + trastuzumab PD n=402 Docetaxel*?6 cycles recommended Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status (neo/adjuvant chemotherapy received or not) Study dosing q3w:? Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance? Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance? Docetaxel: 75 mg/m 2, escalating to 100 mg/m 2 if tolerated * <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at JBASELGA@PARTNERS.ORG for permission to reprint and/or distribute. 4

75 Baselga J, et al, NEJM 2011 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Pertuzumab. Estudio Cleopatra.

76 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Pertuzumab. Estudio Cleopatra. OS (%) n at risk Ptz + T + D Pla + T + D Median follow-up 50 months HR % CI = 0.56, 0.84 p = Final OS Analysis Time (months) Δ 15.7 months Ptz + T + D Pla + T + D

77 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Qué Sabemos? Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Qué Sabemos en 2015? Taxano + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina

78 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos T-DM1

79 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos T-DM1. Mecanismo de Acción. CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 79

80 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos T-DM1. Estudio EMILIA. T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (EMILIA). HER2+ (central) LABC or MBC (N=980) Prior taxane and trastuzumab Progression on metastatic tx or within 6 mos of adjuvant tx 1:1 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV Capecitabine 1000 mg/m 2 orally bid, days 1 14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day orally qd PD PD Verma S, et al, NEJM 2012

81 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos T-DM1. Estudio EMILIA. Proportion progression-free PFS (IRC) Median (mos) No. events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< Time (mos) Verma S, et al, NEJM 2012

82 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos T-DM1. Estudio EMILIA. Proportion surviving Overall Survival Confirmatory Analysis Median (months) No. of events Cap + Lap T-DM % Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P= Efficacy stopping boundary P= or HR= % 64.7% 51.8% Time (months)

83 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Qué Sabemos? Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Sabemos? Taxano + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina

84 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos T-DM1. Estudio TH3RESA. CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 84 HER2-positive (central) advanced BC a (N=600) 2 prior HER2-directed therapies for advanced BC Prior treatment with trastuzumab, lapatinib, and a taxane Krop IE, et al. Lancet Oncol T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV (n=400) Treatment of physician s choice (TPC) b (n=200) PD PD T-DM1 (optional crossover)

85 Proportion progression-free T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). TPC (n=198) T-DM1 (n=404) Median (months) No. of events Stratified HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661) P< Time (months) No. at risk: TPC T-DM T-DM1 en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez Median follow-up: TPC, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months. Unstratified HR=0.521 (P<0.0001)

86 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos T-DM1. Estudio TH3RESA. 86 T-DM1 Desarrollo Clínico. Fase III. (TH3RESA). 1.0 Observed 21% of targeted events Proportion surviving Time (months) Krop IE, et al. Lancet Oncol 2014 TPC (n=198) T-DM1 (n=404) Median (months) 14.9 NE No. of events Stratified HR=0.552 (95% CI, 0.369, 0.826); P= Efficacy stopping boundary HR<0.363 or P<

87 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Qué Sabemos? Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Sabemos? Taxano + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina T-DM1 es activo Politratadas

88 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos T-DM1. Estudio MARIANNE. MARIANNE Study Design Presented By Paul Ellis at 2015 ASCO Annual Meeting

89 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos T-DM1. Estudio MARIANNE. Progression-Free Survival by IRF Presented By Paul Ellis at 2015 ASCO Annual Meeting

90 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 POS Lapatinib + Trastuzumab

91 Blackwell KL, et al. JCO 2012 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Lapatinib + Trastuzumab

92 Blackwell KL, et al. JCO 2012 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Lapatinib + Trastuzumab

93 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Lapatinib + Trastuzumab

94 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Qué Sabemos? Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Sabemos? Taxano + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT T-DM1 es activo Politratadas

95 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Everolimus CÁNCER DE MAMA AVANZADO HER2 POSITIVO. C.A.Rodríguez 95

96 BOLERO-3: Study Design 1,2 N = 572* Locally advanced or metastatic HER2 + breast cancer Prior taxane required Resistance to trastuzumab required Measurable disease only Randomize 1:1 Everolimus (5 mg PO daily) + Vinorelbine (25 mg/m 2 weekly) + TRAS (2 mg/kg week ) (n = 284) Placebo (PO daily) + Vinorelbine (25 mg/m 2 weekly) + TRAS (2 mg/kg weekly*) (n = 285) Stratification by prior lapatinib use (yes/no) Key Endpoints: Primary: PFS Secondary: OS, ORR, time to deterioration of ECOG PS, safety, DoR, CBR, and QoL Therapy until PD or intolerable toxicity Primary endpoint: Progression-free Survival (PFS) *Actual enrollment was 569. Trastuzumab resistance was defined as progression on or within 12 months (adjuvant) or 4 weeks (metastatic) since last infusion of trastuzumab. Following a 4-mg/kg loading dose on day 1, cycle 1 (1 cycle = every 21 days). Abbreviations: CBR, clinical benefit rate; DoR, Duration of response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; ORR, overall response rate; OS overall survival; PD, progressive disease; PFS, progressive-free survival; PO, oral; PS, performance status; QoL, quality of life O Regan RM, et al. ASCO Abstract

97 BOLERO-3: Primary Endpoint Progression-Free Survival by Local Assessment Probability, % Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.65, 0.95] Log-rank P value =.0067 Median PFS Everolimus: 7.00 months; 95% CI [6.74, 8.18] Placebo: 5.78 months; 95% CI [5.49, 6.90] Censoring times Everolimus (n/n = 196/284) Placebo (n/n = 219/285) Time, weeks Number of Patients Still at Risk Everolimus Placebo Abbreviations: CI, confidence interval. O Regan RM, et al. ASCO Abstract

98 Hurvitz, et al. SABCS 2014 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Everolimus. Estudio BOLERO 1.

99 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Everolimus. Estudio BOLERO 1. Hurvitz, et al. SABCS 2014

100 Hurvitz, et al. SABCS 2014 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Everolimus. Estudio BOLERO 1.

101 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Qué Sabemos? Qué Sabíamos? QT + Trastuzumab es el Tratamiento de Elección en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Qué Sabemos? Taxano + Trastuzumab + Pertuzumab es Superior en Primera Línea Tras Progresión a 1ª Línea Lapatinib + Capecitabina Trastuz. + Capecitabina T-DM1 superior a Lapatinib + Capecitabina Lapatinib + Trastuzumab es activo sin QT T-DM1 es activo Politratadas Everólimus + Trastuzumab?

102 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Trastuzumab + HT EGFR/HER2 P P p21ras Raf Núcleo p42/44 MAPK p38 MAPK pp90rsk Mek Tam RE RE P P AIB1 CBP Crecimiento independiente de hormonas c-jun c-fos Proliferación celular MAPK

103 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Trastuzumab + HT Kaufman B, et al. JCO 2009 Pacientes posmenopáusicas con CMM HER2+ (IHC 3+ y/o FISH+) RE positivo y/ o RP positivo Permitido Tamoxifeno en adyuvancia y 1ª línea de CMM No QT previa para CMM ECOG 0-1 FEVI basal >50%, HER2-positivo, RH-positivo CMM (n=208) Diseño estudio TAnDEM R Anastrozol 1 mg diario + Trastuzumab 4 mg/kg (carga) 2 mg/kg/semana hasta progresión de la enfermedad Anastrozol 1 mg diario hasta progresión de la enfermedad Ofrecido cruce a trastuzumab a todas las pacientes que progresaron a anastrozol en monoterapia RH, receptor hormonal; CMM, cáncer de mama metastásico; R, randomización

104 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Trastuzumab + HT Kaufman B, et al. JCO 2009 Probabilidad Supervivencia libre de progresión Events Median P FS 4.8 months 2.4 months 95% CI 3.7, , 4.6 p value Probabilidad Supervivencia global Events Median OS 28.5 months 23.9 months 95% CI 22.8, , 37.4 p value No. at risk A + H A Meses CI, confidence interval PFS = time from randomisation to date of progressive disease or death No. at risk A + H A Meses /104 pacientes (70%) recibieron H posteriormente

105 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Lapatinib+ HT

106 Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado Her2 pos Qué Sabemos? Lapatinib o Trastuzumab + Hormonoterapia Opción en pacientes HER2 pos y RH pos

108 Más allá de las Antraciclinas y Taxanos CICLOFOSFAMIDA METOTREXATE 5-FLUOROURACILO VINCRISTINA CMF, CMFVP DOXORRUBICINA CAF EPIRRUBICINA MITOXANTRONE TAXANOS VINORELBINA QAD CAPECITABINA GEMCITABINA DOXORRUB. LIPOSOM. EPOTILONAS VINFLUNINA ABRAXANE ERIBULINA

109 Taxanos en CMM

110 Taxanos en CMM

111 Taxanos en CMM

112

113 QT en CMM Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales fármacos a considerar en 1ª Línea

114 QT en CMM Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales fármacos a considerar en 1ª Línea Como norma general, la monoterapia secuencial es preferible a la poliquimioterapia

115 QT combinada vs MONOTERAPIA en CMM (Metaanálisis)

118 QT en CMM Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales fármacos a considerar en 1ª Línea Como norma general, la monoterapia secuencial es preferible a la poliquimioterapia El Mantenimiento del Tratamiento en las pacientes que responden a primera linea es beneficioso

119

120

121 Más allá de las Antraciclinas y Taxanos CICLOFOSFAMIDA METOTREXATE 5-FLUOROURACILO VINCRISTINA CMF, CMFVP DOXORRUBICINA CAF EPIRRUBICINA MITOXANTRONE TAXANOS VINORELBINA QAD CAPECITABINA GEMCITABINA DOXORRUB. LIPOSOM. EPOTILONAS VINFLUNINA ABRAXANE ERIBULINA

122 Nab-Paclitaxel (Abraxane ). Mechanism of action. Albumin Mean size 130 nm Paclitaxel Injection into circulation Dissociation into individual albumin-bound paclitaxel complexes at concentration below threshold Albuminpaclitaxel complex Albumin Paclitaxel SPARC gp60 receptors Caveolae and vesicles Tumor blood vessel endothelial cells Albumin transcytosis by gp60 and caveolae Tumor interstitium Albumin-paclitaxel accumulation with SPARC binding SPARC Paclitaxel-induced tumor cell apoptosis Tumor cells

123 Nab-Paclitaxel (Abraxane ) PFS 1.00 nab-paclitaxel (n = 229) Proportion not progressed Median = 23.0 wks Paclitaxel (n = 224) P = HR = Median = 16.9 wks Wk

124 Nab-Paclitaxel (Abraxane ) OS >2nd line 1.00 nab-paclitaxel (n = 131) Paclitaxel (n = 136) Probability of survival Median = 46.7 wks Median = 56.4 wks P = HR = Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23: Wk

125 Nab-Paclitaxel (Abraxane ) Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27: PFS (inv rev) Proportion not progressed nab-paclitaxel 300 mg/m 2 q3w (A) nab-paclitaxel 100 mg/m 2 qw (B) nab-paclitaxel 150 mg/m 2 qw (C) Docetaxel 100 mg/m 2 q3w (D) Regimen nab-paclitaxel (A) 300 mg/m 2 q3w nab-paclitaxel (B) 100 mg/m 2 3q4w nab-paclitaxel (C) 150 mg/m 2 3q4w (n=74) Median PFS (mo) P value vs docetaxel 10.9 NS 7.5 NS 14.6 P=0.012 HR= Months nab-paclitaxel comparisons B vs C; P = 0.001; HR = Docetaxel (D) 100 mg/m 2 q3w 7.8 NA

126 Eribulin. Mechanism of Action Eribulin binds to (+) ends (+) end Eribulin β α Vinblastine binds to (+) ends and along sides (+) end Vinblastine Taxanes, and epothilone B bind to β subunits at inside surface (+) end Paclitaxel β α (-) end (-) end (-) end Adapted from Jordan MA, Wilson L. Nat Rev Cancer. 2004;4:

127 Desarrollo Clínico. ENSAYO FASE III. Study 305: EMBRACE Schema * equivalent to 1.23mg/m 2 eribulin Patients (n=762) Locally recurrent or metastatic breast cancer 2 5 prior chemotherapies ( 2 for advanced disease) Prior anthracycline and taxane Progression on or within 6 months of last chemotherapy Primary endpoint: Overall Survival Key secondary endpoints: Progression-free survival Objective response rate by RECIST Safety RANDOMISED 2:1 Eribulin mesylate 1.4 mg/m 2* IV over 2-5 min. on Day 1,8 q21 days Stratified by HER2 status, prior capecitabine therapy, and geographical region Physician s choice: Any monotherapy (cytotoxic, hormonal, biological); or Palliative treatment; or Radiotherapy Cortes J et al. Lancet 2011;377:

128 Eribulina

129

130

131 Platino en CMM TN

132 Platino en CMM TN

133 QT en CMM Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales fármacos a considerar en 1ª Línea Como norma general, la monoterapia secuencial es preferible a la poliquimioterapia El Mantenimiento del Tratamiento en las pacientes que responden a primera linea es beneficioso Capecitabina, Vinorelbina, Nab-Paclitaxel y Eribulina constituyen parte esencial del arsenal terapéutico en CMM. Considerar Platino en CMM BRCA mut. en 1ª Línea

135 Bevacizumab en 1ª Línea de CMM. RIBBON-1 3 E AVADO 2 Xeloda Taxane/ anthracycline Placebo controlled No Yes Yes Chemotherapy Weekly paclitaxel 3-weekly docetaxel Xeloda 3-weekly docetaxel/ nab-paclitaxel or AC/FAC/EC/FEC Avastin dose 10 mg/kg q2w 7.5 or 15 mg/kg q3w 15 mg/kg q3w Primary endpoint PFS (investigator) PFS (investigator) PFS (investigator) IRF review Retrospective No Prospective 1 Miller et al. ; 2 Miles et al. ; 3 Robert et al.

136 Bevacizumab en 1ª Línea de CMM. RIBBON-1 4 E2100 1,2,a AVADO 3,b Xeloda Taxane/ anthracycline Outcome Pacl Avastin + pacl Placebo + doce Avastin c + doce Placebo + Xeloda Avastin + Xeloda Placebo + t/a Avastin + t/a Median PFS, months HR for PFS 0.48 p< p<0.001 d p= p< ORR, % (Respuesta Global) p< p<0.001 d p= p= HR = hazard ratio a IRF assessment; b PFS censored for non-protocol therapy before disease progression; c 15 mg/kg q3w; d Exploratory p-value 1 Klencke et al. ; 2 Gray et al.; 3 Miles et al. ; 4 Robert et al.

137 Bevacizumab en 1ª Línea de CMM. RIBBON-1 3 E AVADO 2 Xeloda Taxane/ anthracycline Outcome Pacl Avastin pacl Placebo + doce Avastin a + doce Placebo + Xeloda Avastin + Xeloda Placebo + t/a Avastin + t/a Median OS, months HR for OS 0.87 p= p= p= p= year OS rate, % b p=0.017 p=0.02 p=0.076 p=0.44 a 15 mg/kg q3w 1 Cameron et al. 2008; 2 Miles et al.; 3 Robert et al.

138 Bevacizumab en 1ª Línea de CMM. Previously untreated HER2-negative LR/mBC 3 6 cycles BEV 15 mg/kg + DOC mg/m 2 d1 q3w CR, PR or SD 1:1 R BEV 15 mg/kg d1 q3w BEV 15 mg/kg d1 + CAP 1000 mg/m 2 bid d1 14 q3w Treat to PD, unacceptable toxicity or withdrawal of consent Primary endpoint: PFS from the time of randomisation to progression/death CAP = capecitabine; CR = complete response; ER = oestrogen receptor; LDH = lactate dehydrogenase; PR = partial response; SD = stable disease; R = randomisation; ULN = upper limit of normal.

139 1.0 Estimated probability BEV (N=94) PFS from time of randomisation BEV CAP (N=91) Events, n (%) 83 (88) 69 (76) Median PFS, months Stratified hazard ratio (95% CI) Stratified 2-sided log-rank test 0.38 ( ) p< Time from randomisation (months) No. at risk BEV CAP BEV Stratification factors: 2 ER status, 1visceral metastasis, 1 stable disease/response/non-measurable 1 1 0disease, LDH concentration

140 Estimated probability OS from time of randomisation 23.7 (95% CI: ) BEV (N=94) No. at risk BEV CAP BEV CAP (N=91) Events, n (%) 53 (56) 33 (36) 1-year OS rate (%) year OS rate (%) Stratified hazard ratio (95% CI) Stratified 2-sided log-rank 0.43 ( ) p< Median, months (95% CI) ( ) (32.3 NR) 39.0 (95% CI 32.3 NR) Time from randomisation (months) 140

141 QT en CMM Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales fármacos a considerar en 1ª Línea Como norma general, la monoterapia secuencial es preferible a la poliquimioterapia El Mantenimiento del Tratamiento en las pacientes que responden a primera linea es beneficioso Capecitabina, Vinorelbina, Nab-Paclitaxel y Eribulina constituyen parte esencial del arsenal terapéutico en CMM. Considerar Platino en CMM BRCA mut. en 1ª Línea El tratamiento con QT asociada a Bevacizumab constituye una alternativa a considerar como tratamiento en 1ª línea

143 Phase III pivotal trial of denosumab vs zoledronic acid in breast cancer patients with bone metastases Study 136 Enrolled N = 2049 R A N D O M I S A T I O N Inclusion criteria Breast cancer patients aged 18 years Evidence of bone metastasis Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28: Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W* (n = 1026) Daily supplementation with calcium ( 500 mg) and vitamin D ( 400 IU) Zoledronic acid 4 mg IV Q4W* + Placebo SC Q4W (n = 1020) Exclusion criteria Oral bisphosphonates for the treatment of bone metastases Prior IV bisphosphonates *Per protocol and Zometa label, IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine IV, intravenous; Q4W, every 4 weeks

144 Time to first SRE (primary endpoint) (n = 2046) HR = 0.82 (95% CI, ) P = 0.01 (superiority) % of patients without SRE months Not reached 18% Risk Reduction 10 0 No. at risk Zoledronic acid Denosumab Study month Denosumab Zoledronic acid Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28: HR, hazard ratio

145 Cumulative mean number of SREs per patient Total SREs: Denosumab: 474 Zoledronic acid: 608 Time to first and subsequent SRE* (n = 2046) RR = 0.77 (95% CI, ) P = (superiority) 23% Risk Reduction Study month Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28: *Events occurring at least 21 days apart (multiple event analysis) RR, rate ratio

146 Muchas Gracias...