Tema 12: Síndrome de Klinefelter

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1 Publicado en García Sánchez, F.A. y Martínez Segura, M.J. (2003). Estudio práctico de Biopatología. La base biológica de algunos problemas educativos. Murcia: ICE Diego Marín. Síndrome de Klinefelter Tema 12: Síndrome de Klinefelter Qué es el Síndrome de Klinefelter. Citogenética del síndrome de Klinefelter. Características clínicas del Síndrome de Klinefelter. Rasgos fenotípicos del varón 49,XXXXY o Síndrome de Fraccaro. OBJETIVOS I. Conocer qué es el síndrome de Klinefelter y las causas citogenéticas que lo originan. II. Reconocer e identificar algunos rasgos presentes en la clínica del síndrome de Klinefelter. III. Señalar algunos rasgos fenotípicos del varón con síndrome de Fraccaro (49, XXXXY). CONTENIDOS A DESARROLLAR Introducción La anomalía de los cromosomas sexuales más frecuente en el varón es el síndrome de Klinefelter. Fue descrito originalmente en 1942 como un síndrome de ginecomastia (desarrollo anormal de las glándulas mamarias en el varón), ausencia de espermatogénesis y aumento de secreción de la hormona folículo-estimulante. Pero el concepto se ha ampliado para dar cabida a otros casos con testículos pequeños (hipogonadismo) y cambios histológicos similares a los primeramente descritos, pudiendo encontrarse deficiencia androgénica y asimismo estar ausente la ginecomastia. Algunos autores van más allá y definen el síndrome de Klinefelter como un conjunto de rasgos fenotípicos derivados de un complemento cromosómico sexual que incluye dos o más cromosomas X y uno o más cromosomas Y. Los individuos con este síndrome son en todo caso fenotípicamente varones, pero con cromosomas X adicionales. Su incidencia en la población general está entre 1 y 2 de cada 1000 varones nacidos vivos (entre 1/400 y 1/800), pero rara vez da lugar a abortos espontáneos. Esta incidencia varía de forma importante en determinados grupos poblacionales. Por ejemplo, en varones adultos con infertilidad puede llegar a ser de 1/10, y en población con retraso mental podemos hablar de una incidencia de 1/

2 Estudio práctico de Biopatología En cualquier caso, el Síndrome de Klinefelter se define como varón con hipercrecimiento, hipogonadismo, ginecomastia, cromatina X positiva y cariotipo XXY. Su diagnóstico no siempre es temprano. De hecho, se suele encontrar en adultos con infertilidad o en adolescentes con hipogonadismo. Por ello, se acepta la existencia de muchos casos no diagnosticados. Durante mucho tiempo en España, una importante fuente de detección del síndrome era el servicio militar, en cuyo reconocimiento médico se descubría el hipogonadismo con azoospermia (falta de espermatozoos). Citogenética En el Síndrome de Klinefelter existe un cromosoma X en exceso (47,XXY), si bien es aplicable el concepto a otras fórmulas cariotípicas con exceso de más de un cromosoma X. Por ejemplo, el caso del varón 48,XXXY (tetrasomía), e incluso el del varón 49,XXXXY (pentasomía), aunque en este caso se prefiere recurrir a su denominación como Síndrome de Fraccaro. También son muy frecuentes las formaciones en mosaico. La más frecuente de todas es, sin duda, 46,XY/47,XXY; aunque también se encuentran casos con 46,XY/48XXXY, e incluso pacientes con tres líneas celulares distintas (46XY/47XXY/48XXXY), entre otras. Características clínicas del Síndrome de Klinefelter Los rasgos somáticos de este síndrome son escasos y poco específicos. Por ello, no se detecta fácilmente en el varón prepuberal, a menos que se descubra en el curso de 120

3 Síndrome de Klinefelter un programa de detección sistemática de cromatina X, por ejemplo en una institución de varones con retraso mental. Este síndrome no representa un problema pediátrico importante ya que, aparte de la infertilidad, casi todos los niños afectados pueden llevar una vida normal. Los rasgos clínicos más característicos son: Estatura ligera o claramente superior a la media (igual ocurre con los sujetos XYY), con extremidades inferiores largas, permaneciendo el tronco dentro de los límites normales. La estatura final suele superar en aproximadamente 10 centímetros la media de su población. Ginecomastia (entre un 25 y un 55% de los casos, según autores), debida a concentraciones anómalas de hormonas sexuales, la cual puede ser bilateral o unilateral. Aparece en la pubertad, con desarrollo de areola de tipo femenino (es algo que psicológicamente el paciente tolera mal y tiene miedo a presentarse con el dorso desnudo, por ello con frecuencia el defecto exige una rectificación quirúrgica). Alteraciones hormonales de distinto tipo: o Bajos niveles de la hormona masculina testosterona plasmática, detectables en el 79% de los pacientes. o Gonadotropinas altas en plasma y orina en el 75-95% de los casos según autores, lo que apoya la existencia de un fallo primariamente testicular (hipogonadismo primario). Esterilidad, por azoospermia (ausencia de espermatozoos) en el 90-93% de los casos. Comprobación histológica de la alteración de la espermiogénesis en el 100% de los casos. En este sentido, puede encontrarse: o Hialinización y atrofia de los tubos seminíferos. o Los túbulos que contienen espermatogoonios son menos del 5%, en contraste con el porcentaje normal de más del 80% o Antes de la pubertad la biopsia testicular muestra una notable deficiencia de las células germinales. Hipogonadismo y alteraciones en los testículos: o Microrquidia o anorquidia (testículos pequeños tras la pubertad o ausentes), en el 99% de los casos, sin epermatogénesis (esclerosis tubular). o Micropene en el 61% de los casos. o En el 10% de los casos aparece criptorquidia (falta de descenso del testículo a la bolsa escrotal desde la cavidad abdominal) y a veces hipospadias. Alteración y falta de caracteres sexuales secundarios propios del sexo masculino: o Vello facial y corporal disperso y escaso, en el 77% de los casos; en general, la vellosidad es débil, el cabello fino y suave, con implantación de tipo femenino 121

4 Estudio práctico de Biopatología (falta de entradas y horquilla cervical); la cara permanece generalmente imberbe, el torso lampiño y los huecos axilares poco vellosos. o El vello pubiano es escaso y de tipo femenino, triangular (61%). Facies redonda, mofletuda, con mandíbula triangular. Cifosis y escoliosis posible Sin tratamiento hormonal tienden a la obesidad y adiposidad que acentúa el hipogonadismo. Osteoporosis. Retraso mental en 1 de cada 4 pacientes; 3/4 partes tienen un CI dentro del rango normal; pero en general se puede hablar de un CI bajo en el 51% de los casos, puede ser muy discreto o acentuado. Pueden haber problemas de personalidad como pasividad y reclusividad; el individuo aparece como inmaduro en el aspecto psicoafectivo, introvertido y depresivo; así como disminución de la libido o de la potencia sexual (98%). Alta incidencia de psicosis, asma y diabetes. Toda esta descripción corresponde al síndrome de Klinefelter "clásico". Sin embargo, hoy en día se acepta que la mayoría de los pacientes pueden tan solo presentar microrquidia y esterilidad, con un psiquismo y una capacidad intelectual aparentemente normal o, como mucho, retraso o alteraciones mentales en sólo un 10% de los pacientes. El estudio neuropsicológico más detallado de las diferentes habilidades de estos pacientes va permitiendo una mejor comprensión de su capacidad intelectual. En general, y siempre con un CI global entorno a 100 puntos: o El CI verbal suele estar aproximadamente 10 puntos por debajo del CI manipulativo o Suelen presentar problemas con el lenguaje y con aprendizajes con base en el lenguaje o Problemas con la lectura. o Limitaciones en la capacidad de memoria verbal. o Bajas habilidades para la solución de problemas. Como ya hemos dicho, normalmente el Síndrome de Klinefelter no se detecta hasta pasada la pubertad. Incluso la forma más clásica sólo se detecta sobre los 17 años, observándose un chico generalmente alto, con ginecomastia, impuberismo más o menos marcado y atrofia testicular. A esta edad, algunos de sus defectos son ya irreversibles. La mayoría de los problemas están causados por bajos niveles de hormonas esenciales para el normal desarrollo durante la pubertad. Por ello, es necesaria la identificación precoz del síndrome, para que la terapia hormonal pueda mitigar los efectos de la patología (se recomienda la administración de testosterona a partir de los años). De todas formas, las anomalías somáticas son más frecuentes en los casos de síndrome de Klinefelter con cariotipo distinto al 47,XXY. Como en el síndrome de mujer poli-x, existe una relación directa entre el número de cromosomas X presentes y la gravedad del cuadro, incluido el retraso mental. Por otro lado, se ha identificado un fenotipo específico y diferenciado, atribuible al cariotipo 49,XXXXY, conocido también por Síndrome de Fraccaro, que pasamos a detallar. 122

5 Síndrome de Klinefelter Rasgos fenotípicos del varón 49,XXXXY o Síndrome de Fraccaro. Rasgos generales: o Retraso mental en el 100% de los casos, con CI entre 20 y 60. o Bajo peso neonatal o Hipotonía y/o laxitud de las articulaciones en 1 de cada 3 pacientes. o Talla baja y maduración ósea retardada. o Dermatoglifos anormales Signos faciales: o Fisuras palpebrales con inclinación ascendente (rasgos mongoloides), en el 70-80% de los pacientes. o Pliegue epicántico (80%). o Hipertelorismo ocular (80-85%). o Orejas malformadas (70%), bajas y en ocasiones displásicas. o Anomalías visuales como estrabismo y miopía (55-60%). o Raíz nasal amplia (puente nasal bajo) o prominente y/o hundida, con punta ancha o respingada (80-90%). o Cuello corto (70%). o Paladar ojival. o Microcefalia ocasional. Anomalías esqueléticas en el 70% de los casos, de distinto tipo como: o Sinostosis radiocubital (soldadura del radio con el cúbito), en el 40% de los casos. o Coxa valga (ángulo mayor de lo normal entre el fémur y la cadera), en el 25%. o Anomalías costales. o Osificación anormal en las manos, con clinodactilia del 5º dedo muy frecuente (90%). o Fusión de los arcos vertebrales. o Esternón grueso. o Displasia epifisial generalmente leve. o Genu valgum (rodillas en X). o Acortamiento y arqueamiento de cúbito y radio, en el antebrazo. Anomalías genitales como: o Escroto hipoplásico en el 70-80% de los casos. o Criptorquidia (30%). o Micropene (80-85%). o Testículos pequeños (80-90%). o Vello pubiano escaso de implantación femenina (40%). 123

6 Estudio práctico de Biopatología PROPUESTAS DE ACTIVIDADES ACTIVIDAD 1: Observa las siguientes imágenes, relacionadas con el síndrome de Klinefelter, e identifica las características físicas que en ellas se reconocen. 124

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8 Estudio práctico de Biopatología ACTIVIDAD 2: Relaciona cada uno de los siguientes conceptos con la función que desempeñan dentro de la célula y completa esta información cuando sea preciso. Ginecomastia Azoospermia Falta de descenso del...desde el...a la bolsa.... Tronco sin vello. Criptorquidea Testículos pequeños. Torso lampiño Infantilismo...; que no se han alcanzado, en los caracteres sexuales..., el desarrollo propio de la pubertad. Gonosomopatía Desarrollo de las glándulas... (con características de tipo femenino) en el varón. Microrquidia Testículos inexistentes. Anorquidia Alteración...que afecta a los cromosomas sexuales o.... Impuberismo Ausencia de... de espermatozoos. 126

9 Síndrome de Klinefelter FUENTES DOCUMENTALES Bibliografía recomendada Cruz, M y Bosch, J. (1998). Atlas de Síndromes Pediátricos. Barcelona: Espaxs. Síndrome de Klinefelter (pp ). Bibliografía para ampliación Antich, J. (1997). Enfermedades cromosómicas. En N. Fejerman y E. Fernández Álvarez (Eds.) Neurología Pediátrica. Madrid: Médica Panamericana (2ª Ed., pp ). Jones, K.L. (1990). Atlas de Malformaciones Congénitas. Madrid: Interamericana / McGraw-Hill (4ª Ed., pp ). Geschwind, D.H., Boone, K.B., Miller, B.L. y Sxerdloff, R.S. (2000). Neurobehavioral phenotype of Klinefelter Syndrome. Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews, 6, CUESTIONES PARA LA VALORACIÓN DE LOS APRENDIZAJES Qué posibilidades citogenéticas presenta el Síndrome de Klinefelter y que relación guardan con la clínica que pueden manifestar estos pacientes?. Cuáles son las características peculiares de la inteligencia en personas con Síndrome de Klinefelter?. Señala 4 ó 5 rasgos característicos del Síndrome de Klinefelter que no sean frecuentes en las otras cromosomopatías estudiadas. 127