Papel de las infecciones virales y la microbiota intestinal en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1.

Transcripción

1 Papel de las infecciones virales y la microbiota intestinal en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1. Aspectos psicológicos de la diabetes. Educación terapéutica. Buenos días. Hoy termina el congreso de la EASD y se han presentado interesantes estudios sobre la etiopatogenia de la enfermedad. En la primera mesa de la mañana se han mostrado los conocimientos aportados por el estudio DIVID sobre la patogenia de la diabetes. Este proyecto se basó en la obtención y estudio de muestras frescas de tejido pancreático en adultos sanos recientemente diagnosticados de diabetes tipo 1. La obtención de las muestras se realizó mediante resección laparoscópica de cola del páncreas bajo anestesia general, y el reclutamiento se cerró con sólo 6 participantes por encontrar una alta tasa de complicaciones (sangrado o fuga de jugo pancreático en 3 de ellos), superior a la observada en la resección pancreática realizada por otros motivos. A pesar de ello, las técnicas utilizadas han permitido un aprovechamiento máximo de los tejidos para su estudio. En primer lugar, se encontró insulinitis únicamente en el 11% de los islotes, con una gran variabilidad entre los participantes (7-27%). El patrón inflamatorio encontrado, con una alta proporción de linfocitos T memoria residentes en los tejidos analizados, sugiere la presencia de un proceso infeccioso previo al desarrollo de la insulinitis. Además se observó que al cultivar las células beta en condiciones de normoglucemia durante 6 días, el 36 % era capaz de recuperar la capacidad de producir insulina, mostrando que la hiperglucemia juega un papel esencial en el fallo de la función de la célula beta, y que normalizar la glucemia es esencial para mantener la reserva pancreática en el momento del diagnóstico. Para el estudio de factores virales se compararon las muestras con otras obtenidas de personas sanas, sin diabetes ni indicios de autoinmunidad pancreática, procedentes de la red de donantes de tejido pancreático npod y el grupo escandinavo de transplante de islotes pancreáticos.

2 Se detectaron proteínas virales en el 100% de los pacientes con diabetes (6/6 frente a 2/9 controles) y partículas de genoma viral detectadas por PCR en muestras de cultivo celular en 4 de los 6 casos y ninguno de los controles. El genoma secuenciado en los 4 casos positivos fue compatible con RNA de enterovirus, y aunque no pudieron ser identificados los genotipos concretos, se encontraron diferencias entre las cadenas obtenidas de cada paciente. En uno de los casos la PCR fue también positiva en tejido congelado (ninguno de los controles). Se encontró también sobreexpresión del HLA de clase 1 en el 100% de los casos (1/9 controles). La presencia de la proteína enteroviral VP1 se constató en únicamente 1,7% de los islotes, confirmando un patrón de infección persistente de bajo grado. Se analizaron también otras muestras obtenidas de los pacientes (duodeno, suero, células mononucleares de sangre periférica y heces). En uno de los pacientes fueron positivas para enterovirus las muestras de tejido pancreático, mononucleares, duodeno y heces, con concentraciones muy superiores en estas últimas 2 muestras, sospechando por todo ello infección aguda por enterovirus en el momento del diagnóstico de diabetes. En otro paciente fue positiva únicamente la muestra de cultivo pancreático, sugiriendo infección crónica localizada en el

3 mismo. En otro de los pacientes se encontró positividad para enterovirus únicamente en heces. Las muestras de suero fueron negativas para enterovirus en todos los pacientes. Los hallazgos en tres de los pacientes fueron sugestivos de persistencia viral a nivel de los islotes pancreáticos. Además se testó la presencia de rotavirus, norovirus, rinovirus y parechovirus, que fue negativa en todos los tejidos de los 6 pacientes. Por otra parte, se encontró en los 6 pacientes sobreexpresión de proteínas relacionadas con infección viral, tales como el Receptor de Coxsackie-Adenovirus CAR, OAS1, IRF7, STAT1, MDA5 y MxA. Estos factores, unidos a la sobreexpresión del HLA de clase 1, evidencian una activación de las vías inflamatorias mediadas por interferón y fortalecen la hipótesis de que la inflamación persistente por enterovirus contribuye de forma determinante al desarrollo de la autoinmunidad pancreática. También se observó en los tejidos estudiados una sobreexpresión de proteínas asociadas a disfunción mitocondrial y estrés celular, presencia de proteínas relacionadas con la apoptosis celular y depósitos de amiloide, así como una

4 marcada sobreexpresión de la proteína Ki67, asociada a regeneración de la célula beta pancreática. Todos los hallazgos del estudio intentan arrojar algo de luz sobre la patogenia de la diabetes mellitus tipo 1, integrando definitivamente el papel de las infecciones virales en la misma y planteando vías de tratamiento como antivirales y vacunas, orientadas a prevenir la diabetes tipo 1, o al menos a frenar su progresión y restaurar la secreción de insulina. También se ha hablado de los patrones inflamatorios en la insulinitis asociada a la diabetes tipo 1, mostrando la existencia de dos subgrupos de pacientes, uno con alta proporción de linfocitos CD20 y otro con una baja proporción de los mismos. Estos últimos han mostrado una mayor edad media al diagnóstico (hasta 5 años más tardía), con una menor agresividad una mayor reserva insulínica y una menor sobreexpresión del HLA de clase 1 en el momento del diagnóstico, confirmándose además en estos pacientes una mayor persistencia de células beta funcionantes, así como fenómenos de regeneración de las mismas.

5 El simposio conjunto con la Juvenile Diabetes Research Foundation trató sobre el papel de la microbiota intestinal en la génesis de la diabetes mellitus tipo 1. En él se mostró la evolución de la microbiota intestinal del recién nacido a partir de la microbiota materna, destacando que la flora materna se modifica entre el primer y el tercer trimestre, y que esta produce cambios en la expresión de diversos genes relacionados con el desarrollo del sistema inmune en el intestino del recién nacido, modulando también en el desarrollo de su propia microbiota, que también puede verse afectada por otros factores, principalmente la vía del parto (vaginal o cesárea) y el uso de antibióticos. Estas diferencias serían persistentes más allá de los primeros 12 meses de vida. Se ha reseñado el papel de la lactancia materna en el desarrollo y mantenimiento de la microbiota intestinal del recién nacido y lactante, y su capacidad de modular la inflamación de origen bacteriano a nivel intestinal a través de factores como la leptina y la insulina presentes en la misma. Después se ha mostrado cómo la flora de los niños diagnosticados de diabetes tipo 1 presenta, antes de ser diagnosticados, una disbiosis con reducción de la diversidad en su flora intestinal, que parece producirse tras el comienzo de los fenómenos de autoinmunidad. Se ha sugerido que la progresión hacia la fase clínica de la diabetes podría estar influida por este hecho, y que la modificación controlada de la microbiota en la fase preclínica podría retrasar o incluso evitar la progresión de la enfermedad. Se han estudiado también las diferencias entre la microbiota de los niños de tres países con distinta incidencia de diabetes tipo 1 (Finlandia, Estonia y Rusia) y de cómo estas diferencias en la microbiota podrían mediar el desarrollo del sistema inmune a través de la síntesis de lipopolisacáridos bacterianos, justificando las diferencias en la incidencia de diabetes, y también de alergia a leche y huevo.

6 Por último se mostraron los estudios de la microbiota desarrollados dentro del proyecto TEDDY, buscando la relación entre la microbiota y el desarrollo de autoinmunidad, que han encontrado que la aparición de autoinmunidad a nivel de islotes pancreáticos se asocia a una menor estabilidad de la microbiota intestinal, y esta a su vez al posterior desarrollo de diabetes tipo 1. En las mesas de comunicaciones orales, una de ellas trató sobre la calidad de vida en adolescentes con diabetes tipo 1 al comparada con la de adolescentes sin diabetes, utilizando el Pediatric Quality of Live Inventory y aplicando también su módulo específico para diabetes. Se encontró que no había diferencias significativas en cuanto a calidad de vida entre los adolescentes con y sin diabetes, que los pacientes tratados con bomba de insulina referían mejor calidad de vida y mejor control glucémico, que el control glucémico no se relacionaba con la calidad de vida percibida, y que los adolescentes con diabetes que realizaban ejercicio físico de forma regular tenían una mayor calidad de vida que los más sedentarios.

7 Un estudio realizado dentro del registro DIAREG en Alemania mostró un elevado score para depresión en personas recientemente diagnosticadas de diabetes tipo 2, y se ha recordado que este hecho puede dificultar el proceso de adaptación a la diabetes, y también que la carga asociada a la diabetes puede dar lugar a una cronificación de los síntomas depresivos, defendiendo por todo ello una valoración de estos síntomas en el momento del diagnóstico para poder ofrecer un soporte adecuado a las personas que puedan necesitarlo. Seguidamente se han mostrado los resultados del programa educativo DAFNE (Dose Adjustement For Normal Eating) para personas con diabetes tipo 1 tras tres años de seguimiento, con una mejoría en el control de peso, más marcada a 1 y 2 años, una mejoría en la HbA1c, mayor en los pacientes que la tenían más elevada al inicio, y una reducción en los requerimientos de insulina. También se ha mostrado la eficacia de un programa educativo destinado a reducir los episodios de hipoglucemia en personas con diabetes de religión musulmana durante el Ramadán, que dio lugar a una reducción significativa del riesgo de hipoglucemia con una mejoría de la HbA1c y los niveles de LDL-colesterol. Esto ha sido todo desde Munich, espero que estos resúmenes os hayan resultado útiles. Os recuerdo que podéis ampliar la información sobre las ponencias en la página oficial del evento. Agradezco a la Sociedad Española de Diabetes y Astra Zéneca la posibilidad de participar como revisor en este congreso, a la gente de 3Ways por su personalidad en el desarrollo del proyecto, a las personas que nos apoyais y participáis desde España, y también a Beíta y el pequeño Jorge, que ya están esperando que vuelva. Buenas tardes a todos, y hasta pronto.