Fernando Henao Carrasco Hospital Virgen Macarena Sevilla.

Transcripción

1 Inmunoterapia vs terapias dirigidas: optimización de tratamiento, secuenciación y mantenimiento. Ensayos clínicos al respecto Fernando Henao Carrasco Hospital Virgen Macarena Sevilla.

2 Indice Introducción Inmunoterapia Versus Terapias dirigidas Optimización de tratamiento Secuenciación Mantenimiento Ensayos clínicos Conclusiones

3 Inmunoterapia vs terapias dirigidas

4 Tratamientos disponibles para melanoma metastásico European Medicines Agency website Accessed 06Jan2016

5 Revolución en los últimos 6 años

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8 INMUNOTERAPIA VS. TERAPIAS DIRIGIDAS

9 Tratamiento de primera línea inmuno o ibraf/mek Ensayos clínicos actualmente en curso para dar respuesta a esta pregunta (cual es la secuencia?). Ensayos clínicos que combinan inmuno con ibraf Existe evidencia que la inhibición de BRAF aumenta la infiltración por linfocitos T Ribas A Clin Cancer Res 2012; 18: Frederick DT Clin Cancer Res 2013;19:

10 Inmunoterapia, una breve historia NATURE REVIEWS. DRUG DISCOVERY VOLUME 10,AUGUST 2011

11 Inmunoterapia Ipilimumab Nivolumab Pembroliumab Combinaciones de estos agentes Otros pendientes de aprobar

12 Evidencia en Melanoma. Ipilimumab 3mg/Kg con o sin gp100 o gp100 solo. Pacientes irresecables III o IV previamente tratados para enfermedad metastásica. La mediana de supervivencia global con Ipilimumab fue de 10,1 meses, la de Ipilimumab con gp100 fue de 10 meses y la de gp100 solo fue de 6,4 meses. Hubo 23 pacientes con respuesta completa y parcial con Ipilimumab con gp100, 15 con Ipilimumab solo y 2 con gp100 solo. Primer ensayo en demostrar supervivencia global en melanoma Los efectos secundarios asociados a Ipilimumab fueron fatiga, rash, diarrea, colitis, hipotiroidismo, hipopitituarismo e hipofisitis.

13 Evidencia en Melanoma Estimated Survival Rate 1 year 2 year 3 year Ipilimumab + DTIC n= % Placebo + DTIC n= % La mediana de supervivencia global fue de 11,2 vs 9,1 meses a favor del grupo que recibió Ipilimumab con Dacarbacina. La tasa de supervivencia a los 2 y 5 años fue de 29% vs 18% y 18%vs 9% a favor de Ipilimumab con Dacarbacina. La incidencia total de toxicidad grado 3 y 4 fue mayor en el grupo de Ipilimumab con Dacarbacina (56 vs 28%). La toxicidad hepática fue peor con la combinación (elevación de transaminasas en el 29-33% vs 6%) Las típicas toxicidades incluyeron enterocolitis, hepatitis, dermatitis, endocrinopatías como hipo o hipertiroidismo e hipofisitis.

14 Evidencia en Melanoma Pooled analysis (12 estudios, 1861 pacientes pretratados/ no tratados) Se observa aplanamiento de la curva a los 36 meses. Largos SUPERVIVIENTES OS Treatment naive: 54% a 1 año, 26% a los 3 años

15 Evidencia en Melanoma Nivolumab en primera línea. Primer estudio antipd1 Stratified by PD-L1 status (positive vs negative/ indeterminate) and metastasis stage (M0/M1a/M1b vs M1c) Unresectable, treatment-naive stage III or IV melanoma, wild-type BRAF, ECOG PS 0-1, 18 yrs of age or older (N = 418) Nivolumab 3 mg/kg IV q2w + Placebo IV q3w (n = 210) Dacarbazine 1000 mg/m2 q3w + Placebo IV q2w (n = 208) Treatment continued until disease progression* or unacceptable toxicity

16 Evidencia en Melanoma Todos los pacientes obtuvieron beneficio en SG en tratamiento con Nivolumab HR for death: 0.42 (99.79% CI: ; P <.001) Overall Survival (%) Nivolumab Dacarbazine mos (95% CI) Nivolumab Not reached Dacarbazine 10.8 mos ( ) Mos Progression-free Survival (%) HR for death or disease progression: 0.43 (95% CI: ; P <.001) mpfs (95% CI) Nivolumab 5.1 mos ( ) Dacarbazine 2.2 mos ( ) Nivolumab Dacarbazine Mos

17 Evidencia en Melanoma 30% LDH elevada 63% BRAF WT 80% PDL1 + 35% 1 línea previa

18 Evidencia en Melanoma La tasa de supervivencia libre de progresión estimada a los 6 meses fue de 47,3% para Pembrolizumab cada 2 semanas, 46,4% para Pembrolizumab cada 3 semanas y 26,5% para Ipilimumab. La tasa de supervivencia estimada a los 12 meses fue de 74,1%, 68,4% y 58,2% respectivamente. La tasa de respuesta global fue mejor con Pembrolizumab 33,7% y 32,9% comparado con Ipilimumab 11,9%. (CRITERIOS RECIST V 1.1 INFRAESTIMA) Pembrolizumab se asoció más a Hipo/hipertiroidismo mientras que Ipilimumab se asoció específicamente a colitis e hipofisitis.

19 Evidencia en Melanoma: combinación.

20 Inhibidores de BRAF VEMURAFENIB + COBIMETINIB DABRAFENIB + TRAMETINIB ENCORAFENIB + BINIMETINIB

21 Tres estudios fase III en combinación demuestran superioridad en PFS y/o SG frente a monoterapia Long et al NEJM 2014 Robert et al NEJM 2014 Larkin et al NEJM 2014

22 Estudios de combinación

23 Combi-v y cobrim: SLP Tasa de respuestas (%) Robert et al ESMO 2016 Ascierto et al Lancet Oncol 2016

24 Combi-v y cobrim: SG SG: 26,1 m SG: 22,3 m Robert et al ESMO 2016 Ascierto et al Lancet Oncol 2016

25 OPTIMIZACIÓN DE TRATAMIENTO

26 Análisis combinado de los ensayos clínicos 220, COMBI-d y COMBI-v, en melanoma metastásico con mutación de BRAF V600

27 Melanoma no resecable o metastásico con mutación de BRAF V600 Dabrafenib-Trametinib: Análisis de árboles de regresión de los 5 factores basales asociados con la SG1 Combinaciones terapias dirigidas + antipd1?? SG: Supervivencia global; LDH: Lactato deshidrogenasa; LSN: Limite superior de la normalidad; ECOG: Estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group; NE: No evaluado; A: año. Adaptación de Long et al Long GV, et al. Presentado en: The 2015 Society for Melanoma Research (SMR) Congress. San Francisco, CA, USA: 2015.

28 Keynote 006. Evaluación por LDH Blank C et al. Presented at the international Congress of the society for Melanoma research Boston Nov. 2016

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33 Con cuál nos quedamos? LDH factor de decisión? Carga tumoral o de enfermedad Sintomatología Calidad de vida Precio Ensayos clínicos Experiencia Preferencia del pac.

34 SECUENCIACIÓN

35 Cómo podemos secuenciar o combinar (Eli Pérez) Inmunoterapia con terapias dirigidas en melanoma? LA RESPUESTA A ESTA PREGUNTA ESTARÁ EN UN ENSAYO CLÍNICO PROSPECTIVO ALEATORIZADO

36 Qué buscamos?

37 Consideraciones para la secuenciación La inmunoterapia y las terapias dirigidas no son fármacos competitivos sino dos grandes oportunidades para nuestros pacientes. El pronóstico de los pacientes con melanoma metastásico ha cambiado. De 6-9 meses a meses (Combi-v, cobrim, Keynote, Chekmate ) esto se debe principalmente a la disponibilidad de nuevos tratamientos (y su secuenciación). Los pacientes tratados con diferentes fármacos viven más.

38 Consideraciones para la secuenciación La IT tiene una acción más lenta (Ipi necesita completar 4 ciclos para ser efectivo), pero es posible obtener una respuesta más duradera. Los antipd1 son más rápidos que Ipi La TD tiene una acción más rápida pero la resistencia es su principal hándicap. 40% de los pacientes que progresan a ibraf en monoterapia tienen una rápida progresión que afecta a las líneas siguientes de tratamiento. Este fenómeno es menos evidente con los COMBOS con imek pero continúa siendo un problema.

39 Algunas evidencias de estudios en monoterapia que muestran rápida progresión con ibraf

40 Inmunoterapia tras progresión a Inmunoterapia (KEYNOTE 002) Las dos dosis estudiadas de Pembrolizumab aumenta la SLP en comparación con quimioterapia. Hasta 2x SLP a 12 meses con Pembrolizumab PFS HR fue de 0,57 para pembro 2 mg/kg Q3W vs Qt, y 0,50 para pembro 10 mg/kg Q3W vs Qt. ORR fue 21% para pembro 2 mg/kg Q3W, 25% para pembro 10 mg/kg Q3W, y 4% para qt. Ribas A et al.lancet Oncol 2015 Jun 23. pii: S (15)

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46 Fase II: Vemurafenib posterior IPI + mantenimiento SG: 18.5 m Amin A et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer20164:44

47 Cómo los secuenciamos? Cuál es el mejor enfoque primero?

48 Selección de tratamiento en pacientes BRAF mutado S Jang,M, Atkins, Lancet Oncol, 2013

49 La decisión de tratamiento la tomaremos en base a las carácterísticas de los pacientes Antecedentes personales (ej. Enfermedad autoinmune) Preferencias del paciente Y estilo de vida Disponibilidad de Ensayo Clínico Función de los sistemas orgánico Con especial atención al cardiaco Metástasis SNC ECOG Carga tumoral Nivel de LDH

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52 MANTENIMIENTO

53 Mantenimiento

54 Mantenimiento inmunoterapia

55 Conclusiones Revolución en el tratamiento del melanoma. Tanto inmunoterapia como las terapias dirigidas son una oportunidad para nuestros pacientes y no son enemigos entre si. Mantener tratamiento hasta la progresión o toxicidad inaceptable (salvo ipi) Faltan datos para decidirnos por la mejor secuenciación de tratamiento en BRAF+, en ausencia de los mismos otros factores nos harán decidir por el mejor tratamiento posible en cada momento. Habrá que esperar porque quizá

56 MUCHAS GRACIAS