Preguntas y respuestas del CIM Virtual del

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1 Preguntas y respuestas del CIM Virtual del Tratamiento del carcinoma urotelial no musculoinvasivo de vejiga ante el desabastecimiento del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) 4 de noviembre de 2014

2 Qué indicaciones tiene aprobadas el BCG y cual es su pauta posológica? [1] El bacilo de Calmette-Guérin (BCG) es un liofilizado de bacterias vivas atenuadas de Mycobacterium bovis. Presenta propiedades immunoestimulantes que se correlacionan con su actividad antitumoral. El BCG está indicado en el tratamiento del carcinoma urotelial no musculoinvasiu (superficial) de vejiga en las situaciones siguientes: Tratamiento curativo del carcinoma urotelial superficial in situ (CIS, Tis). Tratamiento coadyuvante después de una resección transuretral (RTU) de un carcinoma superficial de vejiga (primario o recurrente) estadio T A (grado 2 o 3) o T 1 (grado 1, 2 o 3). Sólo se recomienda en tumores papilares estadio T A grado 1 si se considera que el riesgo de recurrencia es elevado. La pauta habitual del tratamiento con BCG consiste en dos fases: 1. Tratamiento de inducción. Se tiene que iniciar aproximadamente a las 2-3 semanas después de la RTU (o cuando las lesiones de la mucosa han cicatrizado) o biopsia de la vejiga y consiste en una instilación semanal durante 6 semanas. 2. Tratamiento de mantenimiento. Un esquema consiste en la administración mensual del medicamento durante 12 meses. Otro de los esquemas de mantenimiento consiste en 3 instilaciones a intervalos semanales los meses 3, 6 y 12 después del inicio del tratamiento. La necesidad de tratamiento de mantenimiento cada 6 meses a partir del primer año ha de ser evaluada individualmente según la clasificación del tumor y la respuesta clínica. El tratamiento de mantenimiento no se ha mantener más de 3 años atendida la inexistencia de evidencia sobre su eficacia y seguridad pasado este tiempo. Encontraran esta y otras consultas del Cim Virtual del CedimCat en el Canal Medicamentos (medicaments.gencat.cat/). 2

3 Cual es el estado actual de la situación de desabastecimiento de BCG? La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) informó el pasado 16 de septiembre de 2014 del desabastecimiento de BCG para irrigación intravesical. Las presentaciones actualmente comercializadas en el Estado español son tres: ONCOTICE 2-8 x 10 8 UFC, polvo para suspensión intravesical (3 viales) (Merck Sharp & Dohme; MSD). Se encuentra en situación de desabastecimiento por una investigación en la planta de fabricación que ha provocado la suspensión de la liberación de lotes a nivel mundial y sólo se podrán suministrar algunas unidades de forma irregular. Se prevé restablecer el suministro el 30 de junio de VEJICUR UFC, polvo y disolvente para suspensión intravesical (1 vial) (Medac Gesellschaft Für Klinische Spezialpräparate Mbh). El laboratorio ha informado de una rotura de stock debido al aumento de la demanda y no prevé restablecer el suministro hasta abril de IMMU-CYST BCG IMMUNOTERAPÉUTICA (Laboratorios Inibsa). En situación de suspensión temporal de comercialización desde 9 de julio de Ante la falta de suministro, la AEMPS ha iniciado las gestiones para la importación de BCG a través del aplicativo de Gestión de medicamentos en situaciones especiales. Por otro lado, en las notas informativas sobre la situación de desabastecimiento, la Agencia emite las recomendaciones siguientes:[2,3] 1. Pacientes en régimen de mantenimiento. Aconseja suspender la administración de BCG hasta que haya mayor disponibilidad. Únicamente se mantendrán las instilaciones del periodo de inducción. Habrá que valorar otras alternativas (mitomicina C [MMC] o doxorubicina) en función del riesgo de cada paciente. 2. Priorizar el inicio del tratamiento con BCG según el riesgo de progresión. a) Se consideran de ALTO RIESGO aquellos pacientes con tumores de alto grado/grado III T A o T 1 con o sin CIS o sólo con CIS. En este grupo de pacientes hay que considerar el inicio de tratamiento con BCG de forma prioritaria. Encontraran esta y otras consultas del Cim Virtual del CedimCat en el Canal Medicamentos (medicaments.gencat.cat/). 3

4 b) En los pacientes de riesgo intermedio y los pacientes con tumores únicos y pequeños T A de bajo grado sin CIS hay que considerar el uso otras alternativas. El medicamento extranjero que se ha conseguido importar hasta el momento y en cantidad limitada es Immunobladder (cada vial contiene 80 mg de BCG de la cepa Tokyo 1972 en forma liofilizada). Proviene de Japón y el laboratorio titular es Japan BCG Laboratory. A pesar de que proviene de la cepa Tokyo no se han observado diferencias estadísticamente significativas en cuanto a respuestas completas, supervivencia libre de recurrencia o efectos adversos entre esta cepa y la Connaught.[4] Cual es el tratamiento habitual del carcinoma urotelial no invasivo? [5] El tratamiento de elección en los pacientes con cáncer de vejiga no invasivo (T A, T 1 y CIS/Tis) consiste en la RTU del cáncer de vejiga a menudo combinada con la administración intravesical de inmunoterapia o quimioterapia en función del riesgo de recurrencia o progresión. En los pacientes de bajo riesgo (tumor primario, único, TA, bajo grado/grado 1, < 3 cm, no CIS) se recomienda una dosis única de quimioterapia intravesical administrada en el postoperatorio inmediato de la RTU (IPOP) (evidencia grado IA). Entre los agentes que han demostrado su efectividad destacan la MMC, la epirubicina y la doxorubicina. En este grupo de pacientes no se recomienda ningún otro tratamiento adicional y no está indicado el uso de BCG. En los pacientes de riesgo intermedio, se recomienda la instilación inmediata de quimioterapia post-rtu seguida del tratamiento intravesical con BCG a dosis completas durante un año, o bien la utilización de quimioterapia intravesical durante un máximo de un año. La administración del BCG a dosis completas durante un año es más efectivo que la quimioterapia en cuanto a prevención de recurrencias, si bien produce más efectos adversos.[6] Por este motivo, en este grupo de pacientes el uso de quimioterapia intravesical es una opción. Encontraran esta y otras consultas del Cim Virtual del CedimCat en el Canal Medicamentos (medicaments.gencat.cat/). 4

5 En cuanto a los pacientes de alto riesgo (tumores T 1 ; tumores alto grado/grado 3; T A grado 1 o 2, múltiples, recurrentes y > 3 cm), se recomienda tratamiento con BCG a dosis completas de uno a tres años. Tanto en los pacientes con alto riesgo de progresión como en aquellos que han fracasado a un tratamiento previo con BCG se tendría que considerar la cistectomia radical inmediata. Qué alternativas terapéuticas tenemos disponibles y que recomiendan los expertos? Dosis reducida de BCG Varios estudios han sugerido que una dosis menor de BCG (1/3 de la dosis estándar) puede ser igual de efectiva y menos tóxica que la dosis habitual. En un ensayo clínico en el que se aleatorizaron 155 pacientes para recibir la dosis estándar (81 mg) o la dosis reducida (27 mg), los resultados, después de una media de seguimiento de 61 meses, no mostraron diferencias entre ambos grupos en cuanto a recurrencia de la enfermedad, tiempo hasta la recurrencia, necesidad de cistectomia o supervivencia relacionada con la enfermedad.[7] Quimioterapia intravesical Dentro de este grupo, el fármaco con más experiencia de uso es la MMC. La posologia más habitual es la administración semanal de mg de MMC durante 6 semanas, seguida de una pauta de mantenimiento mensual durante uno o dos años, a pesar de que las guías de práctica clínica recomiendan un máximo de un año.[4] La MMC también se administra como dosis única después de una RTU. Cómo la absorción es limitada, la aparición de mielotoxicidad es un efecto adverso poco común. Por otro lado, también se han desarrollado varias estrategias para optimizar la eficacia de la MMC como la combinación con hipertermia a nivel intravesical, la alcalinización urinaria para estabilizar el fármaco;[8] el incremento de la concentración intravesical de fármaco disminuyendo el volumen de fármaco instilado (40 mg en 20 cc); el desarrollo de sistemas para incrementar la penetración de MMC en la pared vesical, como la iontofóresis (EMDA-MMC);[9] la utilización de un tiempo de permanencia más largo;[10] o la reducción del volumen de orina mediante la deshidratación y un vaciado completo. Encontraran esta y otras consultas del Cim Virtual del CedimCat en el Canal Medicamentos (medicaments.gencat.cat/). 5

6 Otra opción es el uso de antraciclinas como epirubicina, doxorubicina o valrubicina. La más estudiada es la epirubicina, a dosis de 50 mg, que ha mostrado actividad en el tratamiento de este tipo de tumores, a pesar de que es menos activa que el BCG.[11] Aparte de la MMC y las antraciclinas, hay otros fármacos que se han estudiado en el tratamiento de este tipo de tumores a pesar de que por la falta de estudios prospectivos (gemcitabina [12] o docetaxel [13]), su perfil de seguridad (tiotepa [14]) o la necesidad de administrarlos en combinación (interferón alfa [15]) son poco utilizados. El año 2013 a raíz del problema de desabastecimiento de una de las cepas del BCG (Connaught), un grupo de expertos español de la Asociación Española de Urología emitió una serie de recomendaciones en base a la evidencia publicada hasta la fecha.[16] En el supuesto de que la disponibilidad de BCG fuera nula y el riesgo de progresión fuera intermedio (riesgo de un 6% de progresión a los 5 años), recomendaban el uso de quimioterapia intravesical. La pauta recomendada era de 6-8 instilaciones semanales de MMC (40 mg) o epirubicina (50 mg) seguido de un mantenimiento mensual durante 4-6 meses (si habían recibido IPOP) o 12 meses (si no habían recibido IPOP). En los pacientes con alto riesgo de progresión (riesgo de progresión > 17% a los 5 años) recomendaban el uso de EMDA-MMC con mantenimiento (6 instilaciones semanales de 40 mg de MMC durante 30 minutos a 20 ma; y entonces una instilación mensual durante 10 meses), quimioterapia intravesical adjuvante durante 12 meses o considerar la práctica de una cistectomia radical inmediata (si T 1 grado 3 y un factor de riesgo). En el caso de tener un stock limitado de BCG se recomendaba priorizar su utilización en pacientes con alto riesgo de progresión (riesgo de progresión > 17% a los 5 años) siguiendo una pauta de inducción (a dosis completas) y después una pauta de mantenimiento (a dosis completas o reducidas) durante un año, o bien utilizar una pauta de MMC y BCG alternando. Esta pauta alternando consistía en 6 instilaciones semanales de MMC (40 mg), seguido de 10 instilaciones mensuales en que se alternaría MMC y BCG (a dosis completas). En algunos casos (según los factores de riesgo y tipo de tumor) consideraban que podía ser necesaria la cistectomia inmediata. Encontraran esta y otras consultas del Cim Virtual del CedimCat en el Canal Medicamentos (medicaments.gencat.cat/). 6

7 Conclusiones Ante la situación de desabastecimiento mundial de BCG, hay que priorizar su uso en aquellos pacientes con carcinoma urotelial no invasivo con alto riesgo de progresión. La inducción tiene que ser a dosis completas y en el caso del mantenimiento se puede valorar a dosis completas o reducidas, pero hace falta que se realice durante un mínimo de un año. En pacientes de riesgo intermedio se recomienda el uso de quimioterapia intravesical. La pauta más recomendada en estos casos es la instilación intravesical de MMC 40 mg semanalmente durante 6 semanas seguida de una dosis de mantenimiento mensual durante un máximo de un año. Como alternativas a la MMC destacan el uso de epirubicina o doxorubicina. En pacientes de bajo riesgo de recurrencia después de una RTU se recomienda seguir con el tratamiento estándar que consiste en la administración de una dosis única de quimioterapia intravesical (MMC, epirubicina o doxorubicina) administrada en el postoperatorio inmediato. El uso de BCG en estos casos no está indicado. Este documento ha sido elaborado por el CIM del Servicio de Farmacia del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau (centro adherido a la red del CedimCat). Encontraran esta y otras consultas del Cim Virtual del CedimCat en el Canal Medicamentos (medicaments.gencat.cat/). 7

8 Referencias bibliográficas 1.Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica Oncotyce. Fecha de consulta: Agencia Española de Medicamentos y Productos Ssanitarios. Web. Nota informativa Ref. AEMPS, 25/2014. Desabastecimiento de BCG polvo para suspensión intravesical. Fecha de publicación: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Web. Nota informativa Ref. AEMPS, 33/2014. Actualización del desabastecimiento de BCG polvo para suspensión intravesical. Fecha de publicación: Babjuk M, Böhle A, Burger M, Compérat E, Kaasinen E, Palou J et al. Guidelines on Non-muscle-Invasive Bladder Cancer (Ta, T1 and CIS). European Association of Urology (Sengiku A, Ito M, Miyazaki Y, Sawazaki H, Takahashi T, Ogura K. A prospective comparative study of intravesical bacillus Calmette-Guérin therapy with the Tokyo or Connaught strain for nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol Jul;190(1):50-4) 6. Shang PF, Kwong J, Wang ZP, et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guérin versus epirubicin for Ta and T1 bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011 May 11;(5):CD Martínez-Piñeiro JA, Martínez-Piñeiro L, Solsona E, et al. Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette-Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis blader tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. J Urol 2005; 174: Au JL, Badalament RA, Wientjes MG, et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93: Di Stasi SM, Valenti M, Verri C, et al. Electromotive instillation of mitomycin immediately before transurethral resection for patients with primary urothelial non-muscle invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011; 12: Tolley DA, Hargreave TB, Smith PH, et al. Effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: interim report from the Medical Research Council Subgroup on Superficial Bladder Cancer (Urological Cancer Working Party). Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296: van der Meijden AP, Brausi M, Zambon V, et al. Intravesical instillation of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin and bacillus Calmette-Guerin plus isoniazid for intermediate and high risk Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder: a European Organization for Research and Treatment of Cancer genitourinary group randomized phase III trial. J Urol 2001; 166: Jones G, Cleves A, Wilt TJ, et al. Intravesical gemcitabine for non-muscle invasive bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012; 1:CD Laudano MA, Barlow LJ, Murphy AM, et al. Long-term clinical outcomes of a phase I trial of intravesical docetaxel in the management of non-muscle-invasive bladder cancer refractory to standard intravesical therapy. Urology 2010; 75: Silberberg JM, Zarrabi MH. Acute non lymphocytic leukemia after thiotepa instillation into the bladder: report of 2 cases and review of the literature. J Urol 1987; 138: Lamm D, Brausi M, O'Donnell MA, Witjes JA. Interferon alfa in the treatment paradigm for non-muscle invasive bladder cancer. Urol Oncol 2014; 32:35.e Fernández-Gómez JM, Carballido-Rodríguez J, Cozar-Olmoc JM, Palou-Redorta J, Solsona-Narbóne E y Unda-Urzaiz JM. Tratamiento del tumor vesical no músculo infiltrante frente al problema de disponibilidad de bacilo de Calmette-Guerin. Consenso de un panel de expertos espanyoles. Actas Urol Esp. 2013;37(7): Encontraran esta y otras consultas del Cim Virtual del CedimCat en el Canal Medicamentos (medicaments.gencat.cat/). 8