Correspondencia: Juan Rafael Labardini Méndez

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1 Linfoma No Hodgkin Juan R. Labardini Méndez, Eduardo Cervera Ceballos, Carmen Corrales Alfaro, Micaela Balbuena Martínez, Arlette Araceli Barbosa Ibarra, José Ramiro Espinoza Zamora, Omar Genaro López Navarro, Cristal Medina Pérez, Juan Ojeda Tovar, Ana Florencia Ramírez Ibargüen, Silvia Rivas Vera, Sergio Arturo Sánchez Guerrero, Marianela Siñani Cárdenas, Nidia Paulina Zapata Canto, Gabriela Cessarman-Maus, Myrna Candelaria Hernández y Jorge Cortés-Franco Correspondencia: Juan Rafael Labardini Méndez Instituto Nacional de Cancerología. San Fernando #22. Col. Sección XVI, Tlalpan. C.P México D.F.

2 Oncoguía: Linfoma No Hodgkin Introducción Los Linfomas No Hodgkin (LNH) son más frecuentes en adultos que en niños y tienen un incremento gradual con la edad, sobre todo a partir de los 50 años. La edad promedio al diagnóstico es de 45 a 55 años. Hay diferencias clinicopatológicas importantes en los LNH de la infancia con los de la edad adulta. En niños la incidencia es rara, tiene predominio extranodal, el 50-70% presentan inmunofenotipo B, es agresivo y se cura en el 70 al 90% de los casos. En adultos la incidencia es alta, tiene predominio nodal, el 70 al 90% corresponden a inmunofenotipo B, el curso clínico es variable y la tasa de curación es alrededor del 30% (1). Cuadro 1 Clasificación Neoplasias Linfoides OMS 2008 Con base en el registro de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Globocan 2002 la tasa de incidencia mundial de LNH en hombres fue de 5.6/100,000 y la tasa de mortalidad 3.2/100,000. En mujeres las tasas de incidencia y mortalidad mundiales fueron menores con respecto a las de los varones: 4.1/100,000 y 2.4/100,000 respectivamente. Para México, los datos de Globocan 2002 para en hombres fueron: tasa de incidencia 4.5/100,000, tasa de mortalidad 2.1/100,000; y para el género femenino incidencia de 3.3/100,000 y mortalidad de 1.6/100,000. (1-3) Clasificación La clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de los tejidos hematopoyéticos y linfoides en su cuarta edición (Lyon, Francia 2008), describe las diferentes categorías de las neoplasias linfoides (Cuadro 1). Debe realizarse en tejido ganglionar o extraganglionar obtenido preferentemente por biopsia escisional y su revisión por un patólogo experimentado. Las biopsias por tru-cut pueden ser suficientes cuando no se tenga tejido accesible. La biposia por aspiración con aguja fina (BAAF) puede sugerir el diagnóstico. Inmunohistoquímica mínima obligatoria: CD45, CD20 y CD3. Deberá complementarse con la sospecha diagnóstica. 140

3 Labardini et al, Cancerología 6 (2011): continuación. Cuadro 2 Estudios recomendados para estadificación Cuando sea posible deberá tomarse muestra adicional para estudios moleculares o de investigación. El reporte histopatológico debe realizarse de acuerdo a la clasificación vigente de la OMS. Estadificación y evaluación del riesgo Determinación del desempeño funcional (ECOG o Karnofsky). Se requieren los siguientes exámenes de laboratorio y gabinete (comentados en el Cuadro 2). 141

4 Oncoguía: Linfoma No Hodgkin Cuadro 3 Clasificación de Ann Arbor modificada en Costwolds Estadio I Estadio I E Estadio II Estadio II E Estadio III Estadio III E Estadio IV Una sola región ganglionar o un solo sitio extralinfático localizado Infiltración localizada de un solo órgano o sitio extralinfático. Dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma Infiltración localizada de un solo órgano o sitio extralinfático y una o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma Regiones ganglionares a ambos lados del diafragma. Regiones ganglionares a ambos lados del diafragma acompañadas de infiltración localizada de un órgano o sitio extralinfático. Infiltración difusa o diseminada de uno o más órganos extranodales con o sin involucro de ganglios linfáticos. Infiltración localizada de un órgano o sitio extralinfático con involucro de regiones ganglionares no regionales al previo. A) Sin síntomas sistémicos B) Con síntomas sistémicos (fiebre > 38, diaforesis, pérdida de peso de > 10% en los últimos 6 meses) X) Enfermedad voluminosa. Ganglio > 10 cm en el diámetro máximo o tumor mediastinal > de una tercera parte del diámetro interno del tórax en la radiografía, medido entre T5/T6. La afección de hígado y/o MO se consideran estadio IV. La estadificación debe realizarse de acuerdo al sistema de Ann Arbor (ver Cuadro 3) Evaluación de la Respuesta Después de 3 ó 4 ciclos y al final de último ciclo de tratamiento deben repetirse todos los estudios de imagen basales. El aspirado y la biopsia de médula ósea solo se repetirá al final de tratamiento si inicialmente fueron positivos para la enfermedad. El PET-CT está altamente recomendado al final del tratamiento para definir la remisión de acuerdo a los Criterios de Respuesta. Respuesta Es importante determinar el tipo de respuesta. Existen diferentes criterios, aquí se presentan los criterios más recientes (ver Cuadro 4). En las siguientes secciones se especificarán algunas características de diagnóstico y tratamiento para los linfomas no Hodgkin más frecuentes en nuestro medio. Linfoma Difuso de Células Grandes B (LDCGB) Los DCG de células B constituyen aproximadamente 48% del total de linfomas en México. De acuerdo al SEER (2002) se calcula una incidencia anual de 23,500 casos nuevos. La incidencia aumenta gradualmente a partir de los 50 años. Debe realizarse en tejido ganglionar o extraganglionar obtenido por biopsia escisional preferentemente o revisión del material disponible siempre y cuando sea adecuado para diagnóstico histopatológico. Las biopsias por trucut pueden ser suficientes cuando no se tenga tejido accesible. Inmunohistoquímica mínima obligatoria: CD45, CD20 y CD3; complementada con BCL-2, BCL-6, MUM-1, CD-10, CD-30 y ALK. Cuando sea posible se deberá tomar muestra adicional para estudios moleculares o investigación. El reporte histopatológico debe realizarse de acuerdo la clasificación vigente de la OMS (ver Cuadro 1). Estadificación y evaluación del riesgo La valoración del riesgo se calculará de acuerdo al Índice Pronóstico Internacional (IPI) e IPI ajustado a la edad Debido al éxito del uso de la inmunoterapia con rituximab asociada a la quimioterapia estándar (CHOP-21) para el tratamiento de los LDCGB CD20+, se cuestionó la utilidad del IPI para dar el pronóstico de estas entidades. Ver Cuadros 5-7. En 2007 surge el Índice Pronóstico Internacional Revisado (R-IPI) para R-CHOP respondiendo a tal necesidad. Los puntos finales a evaluar fueron: supervivencia libre de progresión a 4 años y supervivencia general a 4 años. Las variables fueron las mismas que en el IPI (5 en total), pero los grupos de riesgo cambiaron a: muy bueno (0 factores de riesgo), bueno (1-2) y pobre (3-5 factores). Ver Cuadros

5 Labardini et al, Cancerología 6 (2011): Cuadro 4 Criterios de respuesta de LNH para estudios clínicos (4) 143

6 Oncoguía: Linfoma No Hodgkin Cuadro 5 IPI ajustado a edad (< 60 años). Supervivencia libre de recaídas y supervivencia general a 5 años. Cuadro 6 IPI ajustado a edad (> 60 años). Supervivencia libre de recaídas y supervivencia general a 5 años. Cuadro 7 IPI Edad Estadio clínico Sitios extranodales ECOG DHL Grupos de Riesgo Bajo 0 Cuadro 8 Tratamiento Primera Línea LNH DCGB R-CHOP-21 Edad Estadio Clínico Sitios Ganglionares Hemoglobina DHL Grupo de Riesgo <60 años vs. 60 años I-II vs. III-IV 1 vs. >1 0-1 vs. 2 Normal vs. > normal Inter. Bajo 1 Bajo 0-1 Inter. Alto 1 60 años III-IV > 4 < 12 g/dl > normal Intermedio 2 Alto 3 Alto 3 Tratamiento (ver Cuadros 8 y 9) Tratamiento de pacientes con infiltración a SNC (LCR positivo o realce meningeo, o tumor en SNC): Iniciar tratamiento intratecal con metotrexate 12 mg + citarabina 40 mg + dexametasona 4 mg, dos veces por semana hasta obtener 3 LCR negativos. Evaluar radioterapia o dosis altas de metotrexate. Vigilancia Obtenida la RC vigilar cada 3 meses los primeros 24 meses, posteriormente cada 6 meses por 3 años y luego anualmente de forma indefinida. Estadios clínicos I y II. Tumor NO voluminoso Estadios clínicos I y II. Tumor voluminoso Estadios clínicos III y IV. Tumor NO voluminoso Estadios clínicos III y IV. Tumor voluminoso Evaluación de la respuesta en los estadios I-IV Cuadro 9 Tratamiento Primera Línea LNH DCGB R-CHOP-21 a) R-CHOP-21; 6 ciclos a) R-CHOP-21; 6 ciclos + RT a campo involucrado a) R-CHOP-21; 8 ciclos a) R-CHOP-21; 8 ciclos + RT a campo involucrado A la mitad de los ciclos planeados realizar TC (de intervalo), así como biopsia de hueso si fue positiva al inicio RC y RP. Completar ciclos planeados. Obtenida la RC vigilar cada 3 meses los primeros 24 meses, posteriormente cada 6 meses por 3 años y luego anualmente de forma indefinida Estudios recomendados: BH, B2M y TC anual Al terminar QT y/o RT repetir estudios positivos y efectuar PET CT (preferente) (latencia mínima de 6 semanas) o TAC Estudios recomendados BH B2M TC anual Linfomas Foliculares Es una neoplasia de células B del centro germinal (típicamente centrocitos y centroblastos) con un patrón de crecimiento folicular. Es de bajo grado de agresividad. Corresponde al 20% de todos los LNH. Afecta predominantemente a adultos, en edad promedio de entre 60 y 70 años con una relación Hombre Mujer de 1:1.7. Manifestaciones clínicas La mayor parte se presentan con enfermedad en estadios clínicos avanzados y con infiltración a médula ósea en 40 a 70% de los casos. Habitualmente 144

7 Labardini et al, Cancerología 6 (2011): los enfermos no tienen manifestaciones clínicas. El predominio es nodal, los sitios extranodales con mayor incidencia de infiltración son: bazo, médula ósea, anillo de Waldeyer, piel, duodeno, anexos oculares, mamas y testículos. Debe especificarse el grado histológico de acuerdo al número de centroblastos por campo de alto poder (grado 1-2; 15 centroblastos, grado 3 >15 centroblastos). El linfoma folicular grado 3b (75% de patron difuso) se considera un linfoma agresivo y así debe ser tratado (5). Se recomienda que la inmunohistoquímica incluya al menos CD20, BCL2, CD10. Cuando sea posible de deberá tomar tejido adicional que debe ser almacenado y congelado para estudios moleculares. Estadificación y riesgo Los estudios de laboratorio e imagen son los mismos para todos los linfomas. Con fines pronósticos se utilizará el (FLIPI) índice Pronóstico Internacional para Linfoma Folicular. Tratamiento (6) Son candidatos a recibir tratamiento los pacientes con cualquiera de los siguientes criterios: Masa nodal o extranodal mayor de 5 cm. Síntomas B DHL ó B2M elevada Afectación de al menos 3 áreas ganglionares (cada una con un diámetro mayor de 3 cm). Esplenomegalia Derrame pleural o ascitis. Estos pacientes se tratarán con alguna de las siguientes opciones de tratamiento específicadas. La bendamustina combinada con rituximab parecer ser la mejor opción terapéutica para estos linfomas aunque la primera aún no está disponible en México. Ver Cuadros 10 y 11. Mantenimiento Rituximab 375 mg/m 2 cada 3 meses durante 2 años. Cuadro 10 Tratamiento Primera Línea LNH foliculares grado 1, 2 y 3a R-CVP Estadios clínicos I y II. Tumor NO voluminoso Estadios clínicos I y II. Tumor voluminoso Estadios clínicos III y IV. Tumor NO voluminoso Estadios clínicos III y IV. Tumor voluminoso Cuadro 11 Tratamiento Segunda Línea LNH foliculares grado 3b R-CHOP-21 El tratamiento es igual que para LDCGB a) Observación. Solo en caso de que el uso de RT o QT sea más tóxico que el efecto benéfico b) Radioterapia (RT) a campo involucrado, Gy) a) R-CVP 6 ciclos + RT a zona voluminosa a) R-CVP 6 a 8 ciclos a) R-CVP 8 ciclos + RT a zona voluminosa (evidencia 2B) b) R-CHOP-21 8 ciclos c) FCR (Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab) Evaluación y Seguimiento Los pacientes en los que se logró RC o RP deberán ser observados. En caso de progresión, se deberá valorar quimioterapia de segunda línea previa biopsia de ganglio y BAMO ante la posibilidad de transformación. LNH de Células del Manto Es una neoplasia de células B, compuesta de células pequeñas a medianas monomórficas con contornos nucleares irregulares y que presentan la translocación t(11;14). Representa 3 al 10% de todos los linfomas. Con edad promedio de 60 años e importante predominio en Hombres (Relación Hombre Mujer de 2:1 o mayor). (1-2) Manifestaciones clínicas (7) Pueden cursar con manifestaciones relacionadas a infiltración de medula ósea (pancitopenia y en ocasiones leucocitosis) e incluso afectación nodal o extranodal (anillo de Waldeyer y tubo digestivo). 145

8 Oncoguía: Linfoma No Hodgkin Deberá obtenerse tejido (ganglio linfático) o MO para identificar la translocación t(11;14)(q13;q32) (ciclina D1) de preferencia por FISH. La inmunohistoquímica deberá incluir ciclina D1 además de CD20, CD5, CD23 y FMC-7 cuando sea posible. Debe especificarse la variante morfológica de que se trate (blastoide, pleomórfica, células pequeñas o tipo zona marginal). Estadificación y riesgo Los estudios de laboratorio e imagen son los mismos para todos los linfomas. No se recomienda PET-CT. Con fines pronósticos se utilizará el MIPI simplificado (índice Pronóstico Internacional para Linfoma de células del Manto). Tratamiento Cuadro 12 Tratamiento Primera Línea LNH Células del Manto R-HiperCVAD/R-CHOP-21 Estadios clínicos I - IV a) R-HiperCVAD 4 ciclos, > 60 años b) R-CHOP-21. (> 60 años) c) R-HiperCVAD ajustado 6 ciclos (>65 años) Cuadro 13 Tratamiento Primera Línea LNH Malt No Gástricos RT/R-CVP Estadios clínicos I y II Estadios clínicos III y IV Estadios clínicos I y II (tumor voluminoso) Estadios clínicos III y IV (tumor voluminoso) a) RT locorregional b) Cirugía en casos selectos (pulmón, mama, tiroides, intestino delgado, colon) 1) Con bordes positivos: RT a) R-CVP 8 ciclos + RT a zona voluminosa a) R-CVP 6 a 8 ciclos Al terminar QT y/o RT repetir estudios positivos y efectuar PET CT (preferente) (latencia mínima de 6 semanas) o TAC a) R-CVP 8 ciclos + RT a zona voluminosa b) R-CHOP-21 6 a 8 ciclos c) FCR Evaluación y Seguimiento Los pacientes en los que se logró RC o RP deberán ser observados. En caso de progresión, se deberá valorar quimioterapia de segunda línea previa biopsia de ganglio y BAMO ante la posibilidad de transformación. LNH Malt Gástrico y No Gástrico El linfoma de la zona marginal extranodal del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) está compuesto de células B pequeñas, con morfología heterogénea que incluyen células de la zona marginal (similares a centrocitos), células monocitoides, linfocitos pequeños, inmunoblastos y centroblastos. Infiltran las zonas marginales de los folículos reactivos y las zonas interfoliculares. Comprende del 7 al 8% de todos los LNH y más del 50% de los linfomas gástricos. La edad promedio de presentación es 61 años y con predominio en mujeres (relación Hombre Mujer de 1:1.2). Etiología En el caso del linfoma gástrico hay relación estrecha con H. pylori. En linfomas de anexos oculares con C. psittaci, en linfomas de intestino delgado con C. jejuni y en linfomas cutáneos con B. burgdorferi. Hay lesiones precursoras que corresponden a sitios de inflamación crónica. La inflamación de origen autoinmune inducida por tiroiditis de Hashimoto o síndrome de Sjögren precede en algunos casos el desarrollo de linfoma MALT (8). Manifestaciones clínicas La mayor parte de los enfermos son diagnosticados en EC I y II. La infiltración medular oscila entre 2 y 20%. En ocasiones se documenta afección extranodal múltiple (25% de linfomas gástricos y 46% de linfomas extragástricos). Las manifestaciones extranodales son: aparato digestivo en 50% de los casos estómago e intestino 146

9 Labardini et al, Cancerología 6 (2011): delgado, glándulas salivales, pulmones, cabeza y cuello, anexos oculares, piel, tiroides y mamas. Toma de biopsia del sitio afectado (mínimo 6 muestras, en caso de sospecha de linfoma gástrico). Es obligatoria la búsqueda de H. pylori en la biopsia gástrica y la antigenemia para H. pylori en heces. La inmunohistoquímica deberá incluir ciclina D1 además de CD20, CD43, CD21, CD35 (antígenos asociados a células de la zona marginal) ya que actualmente no existe un marcador específico. Tratamiento Cuando se ha logrado demostrar la positividad de H pylori deberá darse tratamiento de erradicación. Ver Cuadros 12 y 13. Vigilancia Obtenida la RC vigilar cada 3 meses los primeros 24 meses, posteriormente cada 6 meses por 3 años y luego anualmente de forma indefinida Estudios recomendados: BH B2M TC anual Pronóstico No hay un índice pronóstico validado para este tipo de linfomas; sin embargo los linfomas gástricos tienen mejor pronóstico que los extragástricos, la presencia de componente de células grandes confiere pronóstico pobre. La enfermedad diseminada, ECOG alto, DHL elevada, tumor voluminoso, B2M elevada y albúmina baja son factores de mal pronóstico. La t(11;18) correlaciona con resistencia a la erradicación de H pylori. LNH de la Zona Marginal Nodal Es una neoplasia de células B primaria de ganglios linfáticos de la zona marginal. En ella no hay evidencia de afección extranodal, ni enfermedad esplénica. Estadio clínico I. H. pylori POSITIVO Estadio clínico I. H. pylori NEGATIVO Estadios clínicos II, III y IV Estadio I. H. pylori POSITIVO Estadio I. H. pylori NEGATIVO Estadios II, III y IV Cuadro 14 Tratamiento Primera Línea LNH Malt Gástricos RT / R / R-CVP a) Esquema de erradicación a) RT (preferida) b) Rituximab 6 ciclos con intervalos de 21 días a) R-CVP 6 a 8 ciclos + RT en caso de tumor voluminoso A los 3 meses de tratamiento de erradicación: endoscopía y biopsia: a) H. pylori negativo y linfoma negativo: observación b) H. pylori negativo y linfoma positivo: RT c) H. pylori positivo y linfoma negativo: segunda línea de antibióticos d) H. pylori positivo y linfoma positivo: segunda línea de antibióticos y RT A los 3 meses de tratamiento: endoscopía y biopsia: a) RC: observación Sin respuesta o recaída: tratamiento de segunda línea A los 3 meses de tratamiento: endoscopía y biopsia: a) RC: observación b) Falta de respuesta o progresión: Tratamiento de segunda línea A los 3 meses de tratamiento: endoscopía y biopsia: c) RC: observación d) Falta de respuesta o progresión: Tratamiento de segunda línea Comprende de 1.5 al 1.8% de todos los linfomas. La edad promedio de presentación es 60 años. La relación Hombre - Mujer es similar. En algunos estudios se ha documentado en 20 a 40% de los enfermos la infección por virus de la hepatitis C (VHC). Clínica y sitios involucrados Los enfermos presentan en su gran mayoría adenomegalias localizadas o generalizadas, sin manifestacio- 147

10 Labardini et al, Cancerología 6 (2011): nes concomitantes. Los sitios involucrados son: ganglios, en ocasiones médula ósea y sangre periférica. Deberá utilizarse la Clasificación de la OMS Debe confirmarse con la inmunohistoquímica, que tiene que incluir pan B, CD43 y BCL2. Tratamiento Cuadro 15 Tratamiento Primera Línea LNH de La Zona Marginal Nodal R-CVP Estadios clínicos I y II. Tumor NO voluminoso Estadios clínicos I y II. Tumor voluminoso Estadios clínicos III y IV. Tumor NO voluminoso Estadios clínicos III y IV. Tumor voluminoso R-CVP 6 ciclos R-CVP 6 ciclos + RT a campo involucrado R-CVP 8 ciclos R-CVP 6 a 8 ciclos + RT a campo involucrado Vigilancia: Obtenida la RC vigilar cada 3 meses los primeros 24 meses, posteriormente cada 6 meses por 3 años y luego anualmente de forma indefinida Estudios recomendados: BH B2M TC anual Linfoma de Burkitt Es un linfoma de células B de crecimiento rápido, que frecuentemente se presenta con infiltración extranodal o leucemia aguda. Se compone de células monomórficas de tamaño mediano con presencia de vacuolas. En esta patología se ha encontrado la translocación que involucra al gen c-myc, sin que sea característica. Existen 3 variantes clínicas conocidas, 1) la más frecuente en nuestro hospital es la esporádica que representa del 1 al 2% de todos los linfomas en Europa Occidental y en Estados Unidos. 2) La variante endémica predomina en África Ecuatorial. 3) La variante asociada a inmunodeficiencia predomina en pacientes con VIH. Etiología En la forma endémica el genoma del VEB (Virus Epstein Barr) se encuentra en la mayoría de células neoplásicas de todos los enfermos y se asocia a zonas de alta prevalecía de paludismo. En las variantes esporádica y asociada a inmunodeficiencia se observa el 30% y 25-40% de VEB respectivamente. Manifestaciones clínicas La presentación habitualmente es extranodal. En la variante endémica la mandíbula y otros huesos faciales corresponden al 50% de casos. En algunas ocasiones se presenta en: íleon distal, ciego, mesenterio, gónadas, riñones, huesos largos, tiroides, glándulas salivales y mamas. En la variante esporádica, la mayor parte de casos se presentan como tumores abdominales. En la variante asociada a inmunodeficiencia, los sitios afectados son: ganglios y médula ósea. La inmunohistoquímica deberá incluir pan B, IgM, BCL6, CD38, c-myc y Ki67, cuya expresión deberá ser mayor a 90%. Es conveniente realizar estudio citogenético y molecular para: t(8;14) t(8;22) t(2;8) Tratamiento Cuadro 16 Tratamiento Primera Línea LNH Burkitt R-HiperCVAD Estadios clínicos I a IV R-HiperCVAD 4 ciclos *Ver esquema en Oncoguía LAL. Vigilancia Obtenida la RC vigilar cada 3 meses los primeros 24 meses, posteriormente cada 6 meses por 3 años y luego anualmente de forma indefinida 148

11 Labardini et al, Cancerología 6 (2011): Cuadro 17 Estadios Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV Un solo tumor (extranodal) o un área anatómica solo (nodal), con la exclusión de mediastino o abdomen Un solo tumor (extranodal) con afectación nodal regional Dos o más áreas nodales en el mismo lado del diafragma Dos tumores (extranodales) solos con o sin afectación nodal regional, en el mismo lado del diafragma Un tumor tracto digestivo primario, usualmente en el árela ileocecal, con o sin afectación de los ganglios mesentéricos asociados Dos tumores solos (extranodales) en lados opuestos del diafragma Dos o más áreas nodales a ambos lados del diafragma Todos los tumores intratorácicos primarios (mediastino, pleura, timo) Toda la enfermedad intraabdominal primaria extensa Cualquiera de los previos con afectación de SNC y/o MO (mas de 25%) Estudios recomendados BH B2M TC anual Pronóstico y factores predictivos En las variantes endémica y esporádica, el tumor es altamente agresivo pero potencialmente curable. La estratificación se realiza de acuerdo al esquema propuesto por Murphy y clasifica a los pacientes con enfermedad limitada y pacientes con enfermedad extendida (10). Ver Cuadro 17. La afección a médula ósea, SNC (sistema nervioso central) tumor no resecable mayor de 10 cm, niveles de DHL elevados se consideran como pobres factores pronósticos particularmente en la variante esporádica. Los regímenes de quimioterapia intensiva proporcionan promedios de cura de más de 90% en pacientes con enfermedad de bajo grado y de 60 a 80% en pacientes con enfermedad avanzada. Linfoma/Leucemia Linfoblástico (11) Es una neoplasia de células precursoras de linaje B o T que pueden afectar a la médula ósea, sangre, sitios nodales y extranodales. El término linfoma se diferencia de LAL por su presentación clínica con masa tumoral y la presencia o no de infiltración en la médula ósea (MO) de células con cromatina madura. El abordaje por inmunofenotipo, cariotipo y biología molecular en la médula ósea (MO) es similiar a realizado en LAL (véase capítulo de LAL) y en tejidos se deberá realizar inmunohistoquímica para CD19, CD79a, CD22, CD10, CD2 y TdT. En el caso de origen en células T: Generalmente presentan tumor mediastinal, adenomegalias y hepato-esplenomegalia y puede infiltrar el sistema nervioso central y testículos. El diagnóstico se debe realizar por medio de biopsia de ganglio, tejido o aspirado de MO. Sin embargo estos pacientes cursan con mayor carga tumoral por lo cual su pronóstico es adverso. Tratamiento El tratamiento es similar al del las Leucemias agudas (véase capítulo de LAL). Solo se agrega Rituximab a 375 mg/m 2 en pacientes que expresan CD20 por inmunohistoquímica o expresan CD20 en más del 10% por inmunofenotipo. Linfoma asociado a VIH Habitualmente son linfomas agresivos de células B: Burkitt, DCGB, primario de efusión (LPE), plasmablástico y enfermedad de Hodgkin. Corresponden a entidades patológicas definitorias de VIH/ SIDA y ocasionalmente son la primera manifestación. La incidencia de todos los subtipos de LNH se incrementa de 60 a 200 veces en los pacientes con VIH. Con el inicio de la terapia antirretroviral altamente activa (TARAA) ha mejorado el curso clínico de los pacientes y mejorado la supervivencia en un 75%. Etiología Es heterogénea e incluye: estimulación antigénica crónica, anormalidades genéticas, desregulación 149

12 Oncoguía: Linfoma No Hodgkin Cuadro 18 Tratamiento Primera Línea LNH Asociados A VIH A partir de los esfuerzos en investigación, el mejor tratamiento para este tipo de linfoma está por definirse. Requiere de un buen control y apego a la TARAA. LDCG, linfoma primario de efusión, linfoma plasmablástico. EC I a IV Linfoma Burkitt. EC I a IV Cuadro 19 Supervivencia general a 5 años de acuerdo a TIPI EPOCH dosis ajustada RT a zona voluminosa R-HiperCVAD 4 ciclos Considerar que pacientes con antiretrovirales y cuenta de LT CD4+ persistentemente < 100 presenta mayor riesgo de infección y peor pronóstico con la adición de rituximab. El seguimiento y la evaluación global final son iguales a los de LDCG de citocinas e infecciones por VEB y HVH8. El VEB se encuentra en 40% de los casos (80-100% de linfomas primarios de SNC y LPE, 80% LDCGB y 30-50% de linfomas Burkitt). Manifestaciones clínicas La mayor parte de los pacientes se presentan en etapas avanzadas, con tumores voluminosos y de crecimiento rápido. El LDCGB se documenta en pacientes con VIH con niveles de linfocitos T CD4+ menores a 100x10 6 L. Morfología, inmunohistoquímica y citogenética. Depende del tipo específico del linfoma. El tratamiento se describe en el Cuadro 18. Linfomas T Periféricos Linfoma anaplásico de células grandes y los no especificados en otras categorías. Corresponde a una categoría heterogénea de linfomas de células T maduras nodales y extranodales, la cual no se ajusta a ninguna entidad específica de estos linfomas en la clasificación actual de la OMS. Representan aproximadamente 30% de los linfomas T periféricos en los países occidentales. La mayoría son adultos, son raros en niños y tienen una relación Hombre Mujer de 2:1. Manifestaciones clínicas La mayoría presenta adenomegalias y síntomas B. Pueden documentarse características paraneoplásicas como: eosinofilia, prurito o síndrome hemofagocítico. Puede tener presentación sistémica con participación extranodal. Con biopsia ganglionar. Es indispensable la inmunohistoquímica que demuestre marcadores de células T (CD4+/CD8- se documenta en los casos nodales). Ocasionalmente se pueden encontrar CD4+/ CD8+, CD30, CD56 y gránulos citotóxicos. Es recomendable la determinación de Ki67. Riesgo Puede utilizarse el IPI, aunque originalmente fue diseñado para LDCG. Se ha propuesto también el Índice Pronóstico Internacional para Linfomas T(TIPI) con el objeto de evaluar la supervivencia general a 5 años. Las variables incluidas fueron: edad, ECOG, infiltración medular (positiva vs. negativa) y DHL (normal vs. más de lo normal). Se dividió a los pacientes en 4 grupos de riesgo: bajo (0 factores), intermedio bajo (1 factor), intermedio alto (2 factores) y alto (>3 factores). La supervivencia a 5 años se señala en el Cuadro 19. Linfoma Angioinmunoblastico de Células T Es un linfoma caracterizado por enfermedad sistémica con un infiltrado polimórfico que afecta ganglios linfáticos con una alta proliferación de células dendríticas foliculares y el endotelio de las vénulas. 150

13 Labardini et al, Cancerología 6 (2011): Representa 1-2% de todos los LNH y aproximadamente 15-20% de los LNHT periféricos. Es característico de la edad adulta y no tiene predominio de sexo. Manifestaciones clínicas Típicamente se presenta con enfermedad avanzada: linfadenopatia generalizada, hepatoesplenomegalia, afección a piel y medula ósea, síntomas sistémicos e hipergamaglobulinemia policlonal. Cursan con poliserosistis por lo que ocasionalmente son confundidas con enfermedades de la colágena. El curso es agresivo con una media supervivencia menor a 3 años. Linfoma Anaplásico de Células Grandes ALK negativo y ALK positivo (12) Es un linfoma de células T, con células linfoides grandes y abundante citoplasma, pleomórficas con núcleo en forma de herradura que puede involucrar translocación del gen ALK y expresión de la proteína ALK así como de CD30. Corresponde a 3% de todos los LNH del adulto. Se presenta en las primeras tres décadas de la vida, con predominio en hombres a razón 1.5:1 (relación Hombre- Mujer) Manifestaciones clínicas. La mayor parte de los pacientes se encuentran en estadios clínicos avanzados, con adenomegalias periféricas y/o abdominales, además de infiltrados extranodales y afección en la médula ósea. Se observan frecuentemente síntomas B. Afecta ganglios linfáticos y otros sitios extranodales: piel, médula ósea, tejidos blandos, pulmón, hígado, sistema nervioso central e intestino. Se han reconocido 5 patrones morfológicos: 1) Común 62%; 2) Linfohistiocíticos 10%; 3) Células pequeñas 5-10%; 4) Parecido a Hodgkin 3%; 5) Compuesto 15%. La inmunohistoquímica es positiva para CD30 en membrana celular y región de aparato de Golgi, ALK en núcleo y citoplasma, EMA, CD2, CD5, CD4, CD25, CD43, CD45RO, granzima, perforina y ocasionalmente CD3. Generalmente VEB y CD15 son negativos. Los estudios citogenéticos y/o moleculares a realizar son: t(2;5)(p23;q35) NPM/ALK (84%), t(1;2) (q25;p23) y TPM3/ALK (13%). Los pacientes que son ALK negativos, tienen un peor pronóstico. Tratamiento En nuestro instituto usamos como primera línea CHOP. Hasta el momento no existe un tratamiento estándar para los linfomas T periféricos, incluyendo el anaplásico, por lo que en caso de recaída o refractariedad los pacientes deben ingresar a protocolos de investigación. Linfoma T/NK Tipo Nasal Es un linfoma predominantemente extranodal, caracterizado por daño vascular, necrosis, fenotipo citotóxico y asociación con VEB. Es más prevalente en asiáticos y en indígenas de México, América Central y Sudamérica. Es mas frecuente en adultos, con predominio en hombres. En estos enfermos se ha reportado baja frecuencia del alelo HLA-A*0201. Etiología Asociación alta con el VEB. (13) Debido a la extensa necrosis que acompaña la lesión, se recomienda tomar de 6-8 muestras en diferentes sitios del tumor. La inmunohistoquímica deberá incluir marcadores CD2, CD56, CD3 citoplásmico, granzima y perforina. 151

14 Oncoguía: Linfoma No Hodgkin Siempre que sea posible se deberá obtener una muestra de tejido para identificación de EBV por medio de la técnica de FISH (EBER). Se debe realizar RMN de nariz y senos paranasales. Tratamiento (13) Hasta el momento no existe un estándar de oro para el tratamiento de este tipo de linfomas. En nuestro Instituto a los pacientes con enfermedad localizada se les administra radioterapia. La quimioterapia a menudo es administrada por el alto riesgo de recaída utilizándose el esquema CHOP. Pronóstico Hasta el momento no se cuenta con indicadores precisos. La OMS considera pronostico desfavorable: Enfermedad avanzada (EC III y IV), IPI desfavorable, invasión a piel o hueso y presencia de VEB en MO Referencias 1. Globocan Rizo P, Sierra M, et al Registro Hospitalario de Cáncer: Compendio de cáncer Rev Inst Nal Cancerol. 2007; 2: Tirado L, Mohar A. de las Neoplasias Hematológicas. Rev Inst Nal Cancerol. 2007; 2: Cheson B. The International Armonization Project for Response Criteria in lymphoma clinical trials. Hematol Oncol Clin North Am. 2007; 21: Luminari S, Cox MC, Montanini A, et al. Prognostic tools in follicular lymphomas. Expert Rev Hematol. 2009; 2: Leonard J, Martin P. Novel Agents for Follicular lymphoma. Educ Program American Society of Hematology. 2010: Williams ME, Connors JM, Dreyling MH, et al. Mantle cell lymphoma. Report of the 2010 Mantle Cell lymphoma consortium workshop. Leuk Lymphoma. 2011; 52: Coupland SE. The challenge of the microenviroment in B cell lymphomas. Histopathology. 2011; 58: de Jong D, Balagué Ponz O. The molecular background of aggressive B cell lymphomas as a basis for targeted therapy. J Pathol. 2011; 223: Murphy S, Hustu H A randomized trial of combined modality therapy of childhood non-hodgkin s lymphoma. Cancer 1980;45: Ramos JC, Lossos IS. New Emerging Therapies targeting virus-related lymphomas.curr Oncol Rep Jul 27. [Epub ahead of print] 12. Piva R, Agnelli L, Pellegrino E, et al. Gene expression profilling uncovers molecular classifiers for the recognition of anaplastic large cell lymphoma within peripheral T-cell neoplasms. J Clin Oncol. 2010; 28: Yok-Lam K. The diagnosis and management of extranodal NK/T cell nasal type and aggressive NK cell leukemia. J Clin Exp Hematop. 2011; 51:

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