PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA Y DE LA FIEBRE NEUTROPENICA. Servicio de Oncología Hospital Severo Ochoa

Transcripción

1 PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA Y DE LA FIEBRE NEUTROPENICA Rocío o García Carbonero Servicio de Oncología Hospital Severo Ochoa

2 INTRODUCCION (1) La NEUTROPENIA continúa siendo una de las principales causas de morbimortalidad en el paciente oncológico en tto con quimioterapia Predispone a INFECCIONES GRAVES por bacterias y hongos

3 INTRODUCCION (2) Los síntomas y signos clínicos de infección pueden ser muy sutiles en el paciente mielosuprimido, siendo la fiebre con frecuencia el único signo de presentación El 50-60% de los pacientes neutropénicos con fiebre presentan una infección Hasta un 20% de los pacientes con fiebre y neutropenia < 500/mm 3 desarrollan bacteriemia

4 NEUTROPENIA FEBRIL NEUTROPENIA: Recuento de Neutrófilos < 500 células/mm 3 ó Recuento de Neutrófilos < 1000 células/mm 3 en descenso FIEBRE: Tª oral > 38.3ºC (101ºF) en una única determinación ó Tª oral > 38.0ºC (100.4ºF) durante > 1 hora

5 EPIDEMIOLOGIA

6 Evolución de los Patrones Microbiológicos (IATG-EORTC) Gram-negativo Gram-positivo % de Episodios de NF

7 MANEJO CONVENCIONAL DE LA NEUTROPENIA FEBRIL

8 Hospitalización inmediata de todo paciente neutropénico que desarrolla fiebre Instauración precoz de un tto antibiótico empírico de amplio espectro por vía parenteral

9 IMPACTO DEL TRATAMIENTO EMPIRICO PRECOZ EN LA EVOLUCION DE LA NF Mortalidad en Pacientes con Neutropenia + Bacteriemia GLOBAL 21% 7% Gram-Neg 90% 20% 10% Gram-Pos 15% 6% Viscoli et al. Br J Hematol 1998; 102:879

10 TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (1) Tto clásico sico: β-lactámico antipseudomona + AG nº de estudios randomizados han demostrado que el tto con Atb de amplio espectro en monoterapia es igual de efectivo y seguro que el tto clásico - cefalosporinas de 3ª y 4ª generación (ceftacidima, cefepime) - carbapenems (imipenem, meropenem) - piperacilina-tazobactam El tto de combinación parece algo más efectivo en bacteriemias por G-neg (< 10% episodios NF)

11 TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (2) Dado que ningún Ab ha demostrado una clara superioridad sobre el resto,, la elección del tto empírico debe tener en cuenta otros factores como: - políticas locales de antibióticos - epidemiología y patrones de resistencia - factores clínicos del paciente (duración esperada de la neutropenia, presentación clínica,, etc..) - perfil de toxicidad - coste económico

12 COBERTURA DE INFECCIONES POR G+ Empleo de glicopéptidos empíricos en el esquema terapéutico inicial: IDSA Guidelines (2002) - instituciones con incidencia de infecciones fulminantes por G-pos - situaciones clínicas asociadas a un riesgo de Str.Viridans (profilaxis con quinolonas, mucositis) - signos de infección del catéter ter - hipotensión o fracaso cardiovascular - colonización por Neumococo peni-r R o Staf. meti-r

13 TTO ANTIFUNGICO EMPIRICO JUSTIFICACION: - las infecciones fúngicas, st Candida y Aspergillus, son comunes en ptes con NF prolongada y letales - los test dx actuales son poco sensibles - el tto empírico con ANFO-B persistente 5 días incidencia y infecciones fúngicas ALTERNATIVAS ( ( toxicidad) : - Formulaciones lipídicas de Anfotericina-B - Azoles: fluconazol, itraconazol, voriconazol - Equicandinas: caspofungina en ptes con NF mortalidad de

14 ESTRATIFICACION DEL RIESGO

15 ESTRATIFICACION DEL RIESGO Objetivo Principal : facilitar la identificación prospectiva de pacientes de bajo riesgo potencialmente subsidiarios de estrategias terapéuticas más simples, menos tóxicas y más baratas

16 MODELO DE TALCOTT (1) Basado en el análisis retrospectivo de 261 episodios de NF, prospectivamte validado en 444 ep.. de 2 centros de USA Grupo 1: Pacientes previamente hospitalizados Grupo 2: Pacientes con Comorbilidad Grupo 3: Enfermedad tumoral en progresión Grupo 4: Pacientes ambulatorios grupos 2 y 3 Talcott et al. JCO 10:316, 1992

17 MODELO DE TALCOTT (2) Grupos 1-3 Grupo 4 Neutropenia > 7 días 61% 33% Complicaciones médicas 34% 5% Mortalidad 10% 0%

18 MODELO DE LA MASCC (1) BAJO RIESGO MASCC risk-index index score 21 Expresión clínica de enfermedad - síntomas leves o ausentes 5 - síntomas moderados 3 No hipotensión 4 No EPOC 4 Tumor sólido o no infecc. fúngica 4 No deshidratación 3 Pte ambulatorio 3 Edad 60 años 2 Klatersky et al. JCO 18: 3038, 2000

19 % de Resolución sin Complicaiones del Episodio Febril en función del Indice de Riesgo MASCC Resolución sin Complicaciones MASCC Risk Index Score

20 MODELO DE LA MASCC (2) Bajo Riesgo Alto Riesgo ( 21 ptos) ) (<20 ptos) Complicaciones médicas 6% 39% Mortalidad 1% 14%

21 ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN PACIENTES DE BAJO RIESGO

22 1. ANTIBIOTERAPIA ORAL 2. MANEJO AMBULATORIO

23 ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN PACIENTES DE BAJO RIESGO VENTAJAS: - necesidad de catéteres teres intravenosos - incidencia de infecciones nosocomiales - mejora la calidad de vida de ptes y familiares - toxicidad - coste

24 ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN PACIENTES DE BAJO RIESGO INCONVENIENTES: - riesgo potencial de complicaciones - riesgo de falta de adherencia a los ttos - potencial intolerancia al tto oral

25 ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO: ANTIBIOTERAPIA ORAL Requisitos para Antibioterapia Oral: - similar eficacia que el tto iv convencional - paciente sin impedimentos para la deglución/ absorción

26 ANTIBIOTERAPIA ORAL VS IV META-ANALISIS ANALISIS (2004) 15 estudios randomizados Atb orales vs iv 2511 pacientes/episodios RR (95% CI) P Fracaso Terapéutico 0.96 ( ) 0.59 Mortalidad 0.83 ( ) 0.49 J Antimicrob Chemoth 2004; 54:29

27 ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO: MANEJO AMBULATORIO Requisitos para Manejo Ambulatorio: - antibioterapia eficaz subsidiaria de admón ambulatoria (preferiblemente oral) - sistemas de estratificación de riesgo fiables - sistemas sanitarios eficientes y accesibles - entorno sociofamiliar adecuado

28 MANEJO AMBULATORIO N Tto Atb Respuesta Readm Mortal. Malik (Pak) 1 (Am J Med 95) 182p Ofloxacino (A) 77% 20% 4% Ofloxacino (H) 78% 2% Hidalgo (Esp) 1 (Cancer 99) 95p Ofloxacino (A) 90% 16% 0% β-lact + AG (H) 91% 2% Innes (UK) 2 (BJC 03) 126p Cipro+Augment (A) 85% 8% 0% Tazocel+Genta (H) 90% 2% 1. Rama oral ambulatoria desde el comienzo del episodio 2. Opción de alta precoz en rama oral tras 24 h hospitalizados

29 EMPLEO DE FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS EN EL TTO DE LA NF

30 ASCO GUIDELINES (2000) Existe suficiente evidencia para recomendar el NO empleo de factores en el tto de los episodios no complicados de NF El empleo de factores puede ser razonable en determinados pacientes con NF de alto riesgo (neumonía, hipotensión,, etc..), si bien el beneficio que aportan en este contexto no ha sido definitivamente demostrado Ozer et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3558

31 EMPLEO DE FACTORES EN EPISODIOS DE NF DE ALTO RIESGO El empleo de G-CSF G en ptes con NF de alto riesgo reduce significativamente la duración de la neutropenia,, el tto Ab y la hospitalización, también el coste Ab (n=99) Ab+CSF (n=104) Neutrop.. GIV 3 d 4 d <0.05 Tto Antibiótico Hospitalización Mortalidad Mortalidad 5% 6 d 5 d < d 5 d <0.05 5% 5% NS Coste 4435 $ 3960 $ 0.07 Garcia-Carbonero R et al, J NCI 93:31, 2001 P

32 META-ANALISIS ANALISIS (2005) 13 estudios randomizados Atb +/- CSFs (1569 pacientes) HR R (95% CI) P Duración de la Neutropenia 0.32 ( ) <0.01 Duración de Hospitalizacion 0.63 ( ) <0.01 Mortalidad global 0.68 ( ) 0.10 Mortalidad relac.. con infección 0.51 ( ) 0.05 Clark et al,, JCO 23:4198, 2005

33 PREVENCION

34 IMPORTANCIA DE LA PREVENCION La neutropenia febril es una de las principales causas de morbimortalidad en el pte con cáncer en tto con QT La NF es la toxicidad limitante de dosis más común de los regímenes de QT clásicos La NF es una causac frecuente de reducciones de dosis y de retrasos en la administración de la QT Una intensidad de dosis de QT subóptima puede comprometer la efectividad del tratamiento en determinados contextos clínicos

35 1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA 2. EMPLEO DE CSFs

36 Profilaxis con Quinolonas en Ptes Neutropénicos: : META-ANALISIS ANALISIS (1998)

37 Profilaxis Antibiótica en Ptes Neutropénicos VENTAJAS: - la profilaxis con c quinolonas reduce la incidencia de infecciones microbiológicamente documentadas en ptes neutropénicos INCONVENIENTES: - favorece el desarrollo de bacterias resistentes - favorece el sobrecrecimiento fúngico - compromete el empleo terapéutico de las quinolonas (ptes con NF de bajo riesgo)

38 Profilaxis Antibiótica - IDSA GUIDELINES (2002) No se recomienda el uso indiscriminado de antibióticos profilácticos en pacientes neutropenicos sin fiebre Puede considerarse su empleo en determinados contextos de alto riesgor iesgo, aunque no existe consenso (leucemia aguda, transplante alogénico, transplante autólogo?)

39 Profilaxis con Levofloxacino en Ptes con Neutropenia de ALTO RIESGO SURVIVAL FREE FROM FEVER Todos los Pacientes 760 ptes con neutropenia y cáncer ~ 50% leucemia aguda (neutr. 20 días) ~ 90% de t. sólidos eran TMO (neut. 9 d) Leucemia Aguda INCIDENCIA DE FIEBRE Placebo 85% RR-0.76 p=0.001 Levofloxacino 65% Tumores Sólidos MORTALIDAD Placebo 5% p=0.15 Levofloxacino 3% Bucanave et al, NEJM 353:977, 2005

40 Profilaxis con Levofloxacino en Ptes con Neutropenia de BAJO RIESGO Cullen et al, NEJM 353:988, 2005

41 1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA 2. EMPLEO DE CSFs

42 G-CSF (filgrastim( filgrastim) disminuye la duración y gravedad de la neutropenia inducida por QT Quimioterapia CAE en Cárcinoma Microcítico de Pulmón Inicio Filgrastim/Placebo Placebo (n = 110) Filgrastim (n = 101) RAN ( 10 9 /L) Neutropenia severa (RAN < 500) Dia estudio Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991;325:

43 Profilaxis con CSFs - ASCO GUIDELINES (2000) El empleo de CSFs como profilaxis primaria reduce la incidencia de NF hasta en un 50% con esquemas de QT asociados a incidencias de NF > 40% En este contexto el empleo de CSFs parece ser costo-efectivo y su uso está recomendado No obstante, no ha demostrado un impacto significativo en otros endpoints clínicos más relevantes (SLE, SG) y la incidencia de NF con los esquemas habituales de QT suele ser < 40%, por lo que se desaconseja su uso indiscriminado Puede considerarse su empleo con QT menos mielosupresoras en determinados contextos de alto riesgor (extensa QT o RT previa, infección activa,,..)

44 PEGFILGRASTIM: Propiedades La pegilación aumenta el tamaño de la molécula original, disminuyendo al mínimo la eliminación renal Los niveles séricos de pegfilgrastim permanecen elevados durante la neutropenia (aclaramiento mediado por neutrófilos) RAN Pegfilgrastim 100 µg/kg (n = 3) 100 1,000 Mediana RAN ( 10 9 /L) Mediana de concentració n sérica (µg/l) 0.01 Adaptado de Johnston E, et al. J Clin Oncol. 2000;18: Día

45 Ensayos pivotales de fase 3 con pegfilgrastim en cáncer de mama: Diseño Inicio día 2 Randomizar* Día 1 Quimioterapia: Doxorrubicina (A) 60 mg/m 2 Docetaxel (T) 75 mg/m 2 Pegfilgrastim 100 µg/kg (n = 154) 6 mg (n = 80) Pegfilgrastim 100 µg/kg o 6 mg dosis fija seguido de placebo Filgrastim 5 µg/kg/día Filgrastim 5 µg/kg/día (n = 156) (n = 77) *Estratificación por peso y quimioterapia previa Diariamente hasta RAN /L o 14 dosis Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20: ; Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35.

46 La duración de la neutropenia grave (DNG) fue comparable con Pegfilgrastim y con Filgrastim en todos los ciclos de QT 4 DNG media por ciclo de quimioterapia DNG media ± error estándar (días) Pegfilgrastim 6 mg dosis fija Filgrastim 5 µg/kg/día 0 Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ciclo 4 Adaptado de Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35

47 Análisis combinado: Pegfilgrastim se asocia a una menor incidencia de NF que Filgrastim Incidencia de NF (%) P < Pegfilgrastim Filgrastim P = P = NS Análisis combinado Pegfilgrastim* (100 µg/kg) Pegfilgrastim (Dosis 6 mg fija) Adaptado de Siena S, et al. Oncol Rep. 2003;10: ; *Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20: ; Green M, et al. Ann Oncol. 2003

48 Estudio Fase III en ptes con Cáncer de Mama en tto con esquemas de QT moderadamente mielosupresores Vogel et al. J Clin Oncol 23:1178, 2005 Docetaxel 100mg/m 2 IV + producto ciego q3wk x 4 ciclos S C R E E N I N G S C R E E N I N G Placebo Placebo Pegfilgrastim Pegfilgrastim Fase Doble Ciego FN Docetaxel + Pegfilgrastim o Docetaxel Docetaxel + Pegfilgrastim o Docetaxel Fase abierta R A N D O M I Z A C I O N R A N D O M I Z A C I O N Q U I M I O T E R A P I A Q U I M I O T E R A P I A

49 Incidencia de NF % of Pacientes con NF % P < % Placebo Pegfilgrastim n = 465 n = 463 Vogel et al. J Clin Oncol 23:1178, 2005

50 PEGFILGRASTIM: Conclusiones Pegfilgrastim es más eficaz que el filgrastim en la prevención de eventos febriles, al menos con QT asociadas a incidencias de NF de ~ 40% sin soporte de factor. El Pegfilgrastim ha demostrado también su eficacia frente a placebo con esquemas de QT moderadamente mielosupresores (NF ~ 20%) Su vida media prolongada permite un modo de administración más cómodo para el pte y reduce el riesgo de la falta de adherencia a los ttos Al igual que el filgrastim, carece de impacto negativo en términos microbiológicos para la comunidad Principal inconveniente: elevado coste

51 Profilaxis con CSFs - META-ANALISIS ANALISIS (2005) 14 estudios randomizados 3091 pacientes la incidencia de NF: 37% vs 20% (RR-0.54, p<.001)» Filgrastim: RR-0.58» Lenograstim: RR-0.78» Pegfilgrastim: RR-0.08 la mortalidad infecciosa: 4.4% vs 2.4%, RR-0.55, p<.005) la intensidad de dosis de QT administrada (94 vs 88%) SLE y SG no evaluada en la mayoría de los estudios Kuderer et al, ASCO 2005

52 PREVENCION DE LA NEUTROPENIA Y DE LA NF Profilaxis Antibiótica: claramente claramente eficaz, pero se desaconseja salvo en casos de alto riesgo (TMO alogénico,..) por su impacto negativo en el desarrollo de resistencias microbianas en la comunidad Profilaxis con CSFs: reduce la incidencia de NF al menos en un 50% y se recomienda su empleo en esquemas de QT con incidencias de NF > 40%, umbral estimado de costoefectividad. Estudios economicistas más recientes,, no obstante, sugieren reducir este umbral al 20-25%. 25%. Preferible a la profilaxis antibiótica Profilaxis de modelos pronósticos robustos El desarrollo de robustos puede ayudar a seleccionar mejor a los ptes que potencialmente se pueden beneficiar más de estos ttos preventivos