Diarrea asociada a Clostridium difficile Diagnóstico, Tratamiento y Prevención

Transcripción

1 Diarrea asociada a Clostridium difficile Diagnóstico, Tratamiento y Prevención Dr. Roberto Olivares C. Sección Infectología Departamento de Medicina Hospital Clínico Universidad de Chile Objetivos! Concepto de diarrea asociada a antibióticos! Causas y mecanismos no asociados a Clostridium difficile! Clostridium difficile

2 Objetivos: Clostridium diffcile Historia Microbiología Epidemiología y patogénesis Cuadro Clínico Diagnóstico Tratamiento Prevención Nueva epidemia de CDAD (Cambios epidemiológicos y clínicos Diarrea asociada a Antibióticos! Definida como aquella diarrea que ocurre en asociación al uso de algún antibiótico y que no es explicada por otra causa! Alrededor del 3 al 29% de los pacientes que reciben Abs. desarrollan diarrea! Clostridium difficile puede causar 10-25% de las DAAB! Existen otras causas de DAAB no relacionadas con el C.difficile Bartlett J. N Engl J Med 2002; 346:

3 Diarrea asociada a Antibióticos! Otros patógenos entéricos 2-3% (Salmonella, Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens tipo A, Candida, E. coli, Klebsiella oxytoca)! Efecto directo de los antibióticos (irritantes, aumento del peristaltismo)! Efecto sobre la flora comensal fecal Fordtran J. Proc (Bayl Univ Med Cent)2006;19:3-12 Raveh D. Int J Antimicrob Agents 28 (2006): Efecto directo de los antibióticos! Eritromicina " agonista motilinoreceptor acelerando el vaciamiento gástrico! Amoxicilina Ácido Clavulánico " estimula la motilidad del intestino delgado! Penicilina " en algunos casos ocasiona colitis segmentaria Bartlett J. N Engl J Med 2002; 346:

4 Efecto en la reducción de la flora digestiva comensal! ATB en el tubo digestivo " Reducen los anaerobios " Reduce el metabolismo de los carbohidratos " Diarrea osmótica! Menor reabsorción de ácidos biliares (potentes agentes secretores en el colon)! Otros medicamentos que ocasionan diarrea: Laxantes, antiácidos, medios de contaste, antiarrítmicos, productos con lactosa, etc. Bartlett J. N Engl J Med 2002; 346: Asociación a antibióticos! Ampicilina: 5-10%! Amoxicilina - Ac. clavulánico: 10-25%! Cefalosporinas de 3 generación:15-20%! Otros: 2-5% (Tetraciclinas, macrólidos, quinolonas)! Similar tasa de diarrea con antibióticos orales y parenterales Bartlett J. N Engl J Med 2002; 346:

5 Clostridium difficile Historia! Clostridium difficile descubierto 1935 (Hall y O Toole) investigando flora comensal de deposiciones en recién nacidos sanos (Bacillus diffiiclis)! Su nombre proviene de la resistencia a ser aislado y a crecer en medios convencionales! 1974, estudio con 200 pactes. tratados con Clindamicina detectó diarrea en 21% y colitis pseudomembranosa en 10%! 1978 aislamiento fuente de toxina que provocaba colitis pseudomenbranosa LaMont J. Up To Date V Clostridium difficile Microbiología! Bacilo Gram positivo! Metabolismo anaeróbico! Formador de esporas! Productor de al menos dos toxinas: A o enterotoxina B o citotoxina Bouza E. Clinical Microbiol infect 2005, 11(Suppl. 4): 57-64

6 Clostridium difficile Microbiología Bacilos Gram (+) Colonias de C. difficile en agar cicloserina-cefoxitina-fructosa Bouza E. Clinical Microbiol infect 2005, 11(Suppl. 4): Clostridium difficile Epidemiología! Descrito inicialmente en 1935, asociado a diarrea a finales de la década del 1970! Es el agente etiológico del 10 a 25%(hasta 30%) de las diarreas asociadas a antibióticos, 50-75% de las colitis asociadas a Abs. y 90 a 100% de las colitis pseudomembranosa! Problema creciente los últimos 15 a 20 años, corresponde a la cuarta causa de infección intra-hospitalaria según estadísticas del CDC! En promedio puede aumentar 3.6 días la hospitalización y el costo en US$ 4000 por caso (1.1 billones de dólares anuales) Aslam S., Gastroenterol Clin N Am 35 (2006):

7 Clostridium difficile Epidemiología! Aumento en frecuencia, virulencia! Aumento de casos extra-hospitalarios! Grupos de pacientes atípicos! 3 millones de casos anuales de diarrea por C. difficile en hospitales de USA! 20 mil casos ambulatorios! Mortalidad atribuible de 1-2% Hookman P. Dig Dis Sci (2007) 52: Clostridium difficile Epidemiología! Estado portador asintomático de C. difficile:! Adultos sanos 1% - 3%! Adultos hospitalizados con ATB 16% - 35%! Infantes y niños 50%! Incidencia de diarrea asociada a C. difficile en adultos ambulatorios:7,7 12 casos por personas /año! Incidencia de diarrea nosocomial por C. difficile casos por pactes./día! Colitis pseudomembranosa : 10% de las diarreas asociadas a ATB Casi el 100% se debe a C. difficile Poutanen S. CMAJ 2004; 171(1):51-8

8 Clostridium difficile Epidemiología Factores de riesgo:! Edad avanzada > 60 años! Hospitalización > 72 hrs.! Patologías asociadas: # IRC-diálisis # Quemados # Cirugía abdominal # Cáncer # Estadía en UCI # Trasplantados, HIV Aslam S., Gastroenterol Clin N Am 35 (2006): LaMont J. Up To Date V Clostridium difficile Epidemiología! Exposición a antibióticos 4-9 días después de iniciados hasta 8 semanas post suspensión! Exposición a quimioterápicos con actividad antimicrobiana! Uso de sonda naso-enteral! Uso de inhibidores de la bomba de protones Aslam S., Gastroenterol Clin N Am 35 (2006): McFarland L. Am J Infect Control 2007; 35:

9 C. difficile Epidemiología Antibióticos relacionados Bouza E. Clinical Microbiol infect 2005, 11(Suppl. 4): C.difficile Patogénesis Gerding D. IDSA 2006 San Diego CA USA

10 Cd Patogénesis Gerding D. IDSA 2006 San Diego CA USA C.difficile Patogénesis González-García N. Rev Esp Geriatr Gerontol 2005; 40(5):310-19

11 C.difficile Patogénesis! Transmisión es vía fecal-oral! Esporas son R al HCl gástrico, germinan en el intestino delgado! Avanzan hacia el intestino grueso! Producen 2 toxinas A y B entero y citotoxina respectivamente (pertenecen a la superfamilia de toxinas clostridiales) Poutanen S. CMAJ 2004; 171(1):51-8 C.difficile Patogénesis! Se comportan como glicosiltransferasas (cambio irreversible)! Actúan sobre pequeñas GTPasas de la superfamilia de proteínas Ras (GTPasas Rho)! Alteración del citoesqueleto de actina celular, apoptosis y muerte celular! Aumento de permeabilidad celular, pérdida de las tight juntions intercelulares! Inducción de citoquinas pro-inflamatorias! Con el respectivo aumento del proceso inflamatorio que lleva a la formación formación de las pseudomembranas Voth Daniel E. Clin Microbiol Rev 2005; (18): Fordtran J. Proc (Bayl Univ Med Cent)2006;19:3-12

12 C.difficile Patogénesis Poutanen S. CMAJ 2004; 171(1):51-8 C.difficile Patogénesis Poutanen S. CMAJ 2004; 171(1):51-8

13 C.difficile Tipos histológicos! Tipo 1: necrosis epitelial en parches, con exudación de fibrina y neutrófilos.! Tipo 2: lesión más prominente, con ulceraciones focales semejantes a volcanes y mucosa cercana intacta.! Tipo 3: necrosis y ulceraciones epiteliales difusas y extendidas con pseudomembranas que contienen mucina, fibrina, leucocitos y células muertas. C.difficile Histología

14 C. difficile Cuadro Clínico! " Pacientes portadores asintomáticos! " Diarrea asociada a Abs. sin colitis! " Colitis asociada a ATB sin pseudomembranas! " Colitis pseudomembranosa! " Colitis fulminante, megacolon y perforación intestinal Poutanen S. CMAJ 2004; 171(1):51-8 Bouza E. Clinical Microbiol infect 2005, 11(Suppl. 4): LaMont J. Up To Date V C. difficile Cuadro Clínico Cuadro leve! Diarrea: 3-4 deposiciones al día! Dolor abdominal cólico poco frecuente! Discreta sensibilidad abdominal! Fiebre, leucocitosis, deshidratación leves o ausentes

15 C. difficile Cuadro Clínico Cuadro moderado! Fiebre! Deshidratación! Náuseas, anorexia, malestar general! Diarrea profusa! Distensión abdominal y calambres! Leucocitosis moderada! Leucocitos fecales! Endoscopía: puede revelar una inflamación difusa o en parches, no específica de colitis. C. difficile Cuadro Clínico Cuadro severo! Usualmente diarrea abundante! Dolor abdominal severo! Fiebre alta y apariencia tóxica del paciente! Deshidratación! Leucocitosis marcada! Signos peritoneales! Leucocitos fecales! Radiografía: íleo paralítico, colon dilatado, con impresión digital y una mucosa del colon engrosada y edematosa! Endoscopía: placas amarillas en la mucosa del colon

16 C. difficile Cuadro Clínico Recurrencias! Recurrencia observada en 5-40% de los casos! Existen 2 tipos: recaídas verdaderas y re-infecciones, 50% cada una aproximadamente! FR: recurrencia misma (65%), > 65 años, severidad de la enfermedad de base, re-exposición a Abs.! Débil respuesta de Acs. en el primer episodio de diarrea! Estadía en UCI, albuminemia < 2.5 gm/dl, estadía hospitalaria prolongada (16-30 días) Aslam S., Gastroenterol Clin N Am 35 (2006): C. difficile Recurrencias! Usualmente ocurre dentro de los primeros 3 a 21 días de finalizado el tratamiento previo! Pruebas para la toxina del C. difficile son innecesarias! Muchos responden a otro ciclo de 10 días, pero 3% a 5% tiene más de 6 recurrencias

17 C. difficile Complicaciones! Colitis fulminante " íleo, megacolon tóxico, perforación y muerte " 1% (mortalidad 24-38%)! Hiperpirexia! Diarrea crónica! Hipoalbuminemia asociada a anasarca! Puede complicar una EII preexistente! Artritis reactiva 1 a 4 semanas luego de la colitis. C.difficile Diagnóstico! Laboratorio habitual: Leucocitosis al hemograma, leucocitos fecales (+) 30 a 60% de los casos, 30% con sangre oculta en deposiciones! Imágenes (Rx- endoscopía, TAC de abdomen): Ileo, dilatación de colon, engrosamiento de la pared intestinal! Diagnóstico confirmatorio Bartlett J. N Engl J Med 2002; 346:

18 C.difficile Diagnóstico Mylonakis E. Arch Intern Med; 161(2001): C.difficile Diagnóstico Aslam S., Gastroenterol Clin N Am 35 (2006):

19 C.difficile Diagnóstico Métodos microbiológicos! CULTIVO : Aislamiento del agente en deposición (estudios de brotes)! CITOTOXICIDAD : (citotoxicidad en cultivo celular), demostración del efecto citotóxico directo de muestras fecales en cultivos de fibroblastos, 10pg (Toxina B) S: % y E: 99% (Gold Standard)! CULTIVO TOXIGENICO: aislamiento del agente y posterior demostración de citotoxicidad! DETECCION DIRECTA TOXINAS en muestra fecal mediante enzimoinmunoensayos ( EIA ) (10-30% de Falsos negativos)! DETECCION ANTIGENO en deposición por Látex! PCR para Gen de agente ó Toxinas (no disponible en forma comercial) Fordtran J. Proc (Bayl Univ Med Cent)2006;19:3-12 C. difficile Diagnóstico! Enzimo inmunoensayos (EIA) para la detección de las toxinas A y B # Correlación con el test de citotoxicidad " 90% # Sensibilidad variable " 53% a 100% # Especificidad % # Requieren entre 100 a pg toxina para ser (+) # Resultados indeterminados " 19%! ToxA Meridian! Tox A Becton Dickinson (ELISAs)! Tox A+B Tech Lab

20 C.difficile Tratamiento! Discontinuar el Ab. Precipitante! Hidratación y reposición de electrolitos! Metronidazol oral # 500 mgs c/8 hrs o 250 mg c/6 hrs por 10 días! Vancomicina oral # mgs c/6 hrs por 10 días! Respuesta al tratamiento entre 90% a 97%! Nuevos estudios muestran una frecuencia de fracaso de hasta un 25% (MTZ o Vancomicina)! Vancomicina NO puede ser usado vía endovenosa (MTZ si)! Habitualmente, la fiebre cede el 1er día y la diarrea en el 4to a 5to día de tratamiento! Vancomicina puede ser usado en el embarazo, en la lactancia y luego de tres a cinco días de fracaso con Metronidazol! Agentes antiperistálticos y opiáceos contraindicados Aslam S. Lancet Infect Dis 2005;(5): Antibióticos alternativos! Bacitracina! Ácido fusídico! Teicoplanina VO! Asociación de Rifampicina a la Vancomicina Aslam S. Lancet Infect Dis 2005;(5):

21 Tratamiento de la recurrencia González-García N. Rev Esp Geriatr Gerontol 2005; 40(5): Otras alternativas (Recurrencias)! Probióticos: Lactobacillus rhamnosus, Saccharomyces boulardii! Prebióticos: Fibra, almidón! Resinas de intercambio iónico: Colestiramina! Enemas de deposiciones o por SNG! Uso de inmunoglobulina McFarland L. Am J Infect Control 2007; 35:

22 Tratamiento quirúrgico! Colitis fulminante! Megacolon tóxico! Enfermedad intratable Prevención! Precauciones estándar! Lavado de manos con agua y jabón (no OH gel)! Guantes! Pechera! Habitación individual o aislamiento en cohorte! Aseo rutinario de la habitación o unidad del paciente (Hipoclorito)! Control estricto del uso de Abs.! Restricción de Abs.(cefalosporinas, clindamicina)! Educación continua al personal de salud McFarland L. Am J Infect Control 2007; 35:

23 Aparición de nueva cepa de Clostridium difficile Cambios Epidemiológicos y Clínicos Antecedentes! Desde 2002, hospitales en Montreal y Quebec, empezaron a experimentar una epidemia de enfermedad asociada a C. difficile! Entre , más de casos se reportaron! Se describe un aumento de la incidencia, morbilidad y mortalidad! Hay un aumento de casos graves con sepsis, megacolon, ingreso a UCIs, colectomía, etc.! Aumento de casos graves comunitarios! Brotes de características similares se describen en USA y Europa Musher D. Clin Infect Dis 2005; 40: Pépin J. Clin Infect Dis 2006; 42: Warny M. Lancet Sept 2005; 366:

24 Locus de patogenicidad PaLoc Mc Donald. N Engl J Med Dic 2005; 353:

25 Nueva cepa de C. difficile (Quien)! Muestras recolectadas de 8 centros (6 estados en USA), 187 aislamientos de C. difficile, ! Se caracterizó a través de endonucleasas de restricción, electroforesis de campos pulsados y toxinotipificación! Se comparó con una base de datos de 6000 aislamientos (antes de 2001)! Se utilizó PCR para detectar toxina binaria y deleción en el gen tcdc del locus de patogenicidad Mc Donald. N Engl J Med Dic 2005; 353: Nueva cepa de C. difficile! Cepa epidémica identificada como grupo BI/NAP1, toxinotipo III! Corresponde al menos a la mitad de los aislados en 5 centros! BI/NAP1 positivos para la toxina binaria CDT y contenían la deleción 18-pb tcdc! R a gati y moxifloxacino más común en grupo BI/NAP1 que controles históricos! CC: Una cepa previamente poco común con variaciones en genes codificadores de las toxinas ha llegado a ser más R a quinolonas y emerge como causa de brotes geográficamente dispersos de enf. asociada a C. difficile Mc Donald. N Engl J Med Dic 2005; 353:

26 Nueva cepa de C. difficile! 12 hospitales en Quebec, incidencia, complicaciones y factores de riesgo (estudio c-c)! EF campos pulsados y PCR (CDT y deleciones) para caracterizar la cepa epidémica (157 aislamientos)! 1709 episodios de EACD, incidencia de 22.5 por 1000 admisiones.! Mortalidad a 30 días 6.9%! Casos recibieron quinolonas y cefalosporinas! Cepa predominante, R a quinolonas, 129 de 157 aislados (82.2%)! Presencia de toxina binaria y deleción del gen tcdc presente en 132 aislados Loo V. N Engl J Med Dec 2005; 353: Nueva cepa de C. difficile (Por qué)! Se caracterizó a la cepa dominante de la epidemia y determinar si producía mayor cantidad de toxinas A y B que cepas no epidémicas! Aislamientos de 124 pacientes (Canadá, USA, UK), > diversidad genética! Toxinotipificación, EFCP, ribotipificación-pcr, detección de CDT y deleciones gen tcdc! Enzimo-inmunoensayo se midió producción de toxinas A y B Warny M. Lancet Sept 2005; 366:

27 Nueva cepa de C. difficile! Toxinotipo III, EFCP-tipo 1, PCR-ribotipo 027 (NAP1/027), portadora de CDT y deleción 18-pb en tcdc! Se aisló en 58 de 86 casos, 67% (IH) y 14 de 38 (37%) comunitarios! El peak promedio de producción de toxina A y B producido in-vitro fue 16 y 23 veces mayor respectivamente que en el resto de otras cepas (toxinotipo 0)! CC: La severidad de EACD causada por NAP1/027 resultaría de la hiperproducción de toxinas A y B Warny M. Lancet Sept 2005; 366: Crecimiento CD y producción de toxinas Warny M. Lancet Sept 2005; 366:

28 Nuevas alternativas terapéuticas! Necesita una tasa de respuesta >85-90%! Asociado a una tasa de recurrencia de < 16-21%! No inducir organismos IH R (VRE-VISA)! Perfil de efectos adversos bajo! Costo aceptable Thomas Louie MD. ICAAC Dic 2005 Nuevas alternativas terapéuticas! Tolevamer! Nitazoxanida! Ramoplanina! Tiacumicina B! Rifaximina! Anticuerpos monoclonales anti toxina! Vacunas Gerding D. IDSA 2006 San Diego CA USA

29 Resumen Tres escenarios! : Clindamicina, Test de citotoxicidad, suspensión del Ab., tto. con vancomicina VO! : Cefalosporinas, ELISA, Metronidazol, medidas de control de infecciones (aislamiento, etc.)! : C. difficile, más frecuente y virulento, refractario a tratamiento, > recurrencia (nueva cepa hiperproductora de toxinas), > Resistencia, Quinolonas, enfatizar mejores técnicas diagnósticas, nuevas terapias y > atención a prácticas de control de IIH Bartlett J. Ann Intern Med 2006; 145: Conclusiones! Sospecha y diagnostico precoz! Tratamiento adecuado! Medidas de control y restricción de antibióticos! Estar alerta ante la aparición de la nueve cepa (aumento en frecuencia y virulencia)! No olvidar LAVARSE LAS MANOS

30 Muchas Gracias