RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IÒNICOS

Transcripción

1 RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IÒNICOS Dra. María Marta Bonaventura Dra. Victoria Lux-Lantos IBYME-CONICET, Bs As, Argentina

2 NEUROTRANSMISORES Y NEUROHORMONAS Los neurotransmisores que regulan el sistema endócrino pueden actuar a dos niveles: Sistema nervioso central: regulan hormonas en forma indirecta Periférico: regulan hormonas en forma directa en este caso se denominan neuro-hormonas Receptores Ionotrópicos Metabotrópicos canales iónicos Excitatorios/ estimulatorios Inhibitorios Acoplados a proteínas G

3 CANALES IONICOS Median una rápida acción del ligando por apertura de poros a través de los cuales los iones pueden fluir a favor de su gradiente electroquímico.

4 RECEPTORES IONOTRÓPICOS EN SNC Cuando actúan a nivel de SNC, pueden participar en: A) Sinapsis excitatorias Canales de cationes (Na +, K +, Ca ++ ) 1- receptores de Acetilcolina (Ach), 2- receptores de Serotonina y 3- receptores de Glutamato B) Sinapsis inhibitorias Canales de aniones (Cl - ) 4- receptores de Glicina y 5- receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA)

5 La neurona en reposo tiene más cargas negativas en el interior que en el exterior de la membrana: está polarizada (E= -70mV) Llega el potencial de acción al extremo presináptico Entran Na + y se despolariza la membrana (-55mV) Se abren canales de Ca ++ voltaje dependientes y entra calcio Las vesículas conteniendo el neurotransmisor se unen a la m.p. Se libera el neurotransmisor al espacio intersináptico

6 despolarización Membrana presináptica Despolarización Hiperpolarización Membrana postináptica Él neurotransmisor se une a receptores ionotrópicos postsinápticos, provocando la apertura de los canales Sinapsis inhibitorias: si entran Cl-, se hiperpolariza la m. postsináptica y no se transmite el potencial de acción Sinapsis exitatorias: si entran iones +, se despolariza la membrana postsináptica, transmitiendo la señal.

7 RECEPTORES IONOTRÓPICOS PERIFÉRICOS Cuando actúan a nivel de una glándula endocrina, modulan la secreción de una hormona y pueden tener: A) Efectos estimulatorios Ej: canales asociados al receptor de Glutamato B) Efectos inhibitorios Ej: canales asociados al receptor de ácido γ-aminobutírico (GABA)

8 Membrana presináptica (neurona) despolarización Membrana plasmática (célula endócrina) secreción 1. La despolarización de la membrana presináptica produce la liberación del neurotransmisor al espacio intercelular 2. Éste se une a receptores ionotrópicos de la célula endócrina, provocando la apertura de los canales iónicos 3. Esto modula la secreción de la hormona

9 EFECTOS SOBRE LA SECRECIÓN HORMONAL Ojo con esto! Una sinapsis inhibitoria no necesariamente implica una inhibición de la secreción hormonal A veces, un mismo neurotransmisor puede tener efectos contrapuestos, dependiendo del sitio de acción Ej: GABA, a través de RGABAA inhibe Dopamina a nivel central, provocando un aumento de la secreción de PRL Pero, a nivel periférico (Hf) produce una inhibición de la secreción de PRL

10 RECEPTORES IONOTRÓPICOS EN SNC A) Sinapsis excitatorias Canales de cationes (Na +, K +, Ca ++ ) 1- receptores de Acetilcolina (Ach), 2- receptores de Serotonina y 3- receptores de Glutamato B) Sinapsis inhibitorias Canales de aniones (Cl - ) 4- receptores de Glicina y 5- receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA)

11 1- RECEPTOR DE ACETILCOLINA En SNC media una gran cantidad de efectos estimulatorios En fibras musculares estimula la contracción En glándulas periféricas que reciben el impulso del SNA, también es estimulatoria. Ej: incrementa la producción de saliva Disminuye la frecuencia cardíaca Desempeña un importante papel en el proceso de aprendizaje y percepción sensorial

12 Es un pentámero α 2 βδγ Cada subunidad posee 4 dominios transmembrana Los extremos amino y carboxilo terminales son extracelulares La mayoría de las subunidades están glicosiladas. Algunas subunidades presentan un loop citoplasmático entre el tercer y cuarto dominio transmembrana que es un sitio de fosforilación (posible regulación por proteína kinasas).

13 El domino transmembrana 2 de todas las subunidades, forma el poro.

14 El R une 2 moléculas de Ach a cada subunidad α del pentámero Se induce un cambio conformacional Aumento de permeabilidad a Na + y K + La unión de la una acetilcolina a una subunidad α permite el acceso de otra acetilcolina a la segunda subunidad α. Frente a exposición prolongada al agonista, el canal se desensibiliza por cambios conformacionales mayores.

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16 2- RECEPTORES DE SEROTONINA Funciones de la serotonina: regular el apetito mediante la saciedad, equilibrar el deseo sexual, controlar la temperatura corporal, la actividad motora y las funciones perceptivas y cognitivas determina ciclos de sueño y vigilia

17 Serotonina presenta varios tipos de receptores: Los 5HT 1,2,4-7 son metabotrópicos El 5HT3 es el único ionotrópico Es un canal de Ca ++ y Na +

18 Son pentámeros de subunidades α y/o β ensambladas formando un canal iónico central. Cada subunidad esta formada por 4 dominios transmembrana (M1-4). Los dominios M2 forman el canal El dominio de unión al ligando está en las subunidades α Los R formados solo por subunidades α son igualmente permeables a Ca ++ y Na + Los heteroméricos α/β tienen menor permeabilidad para Ca +2.

19 3- RECEPTORES DE GLUTAMATO El L-Glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central de los mamíferos. La activación de estos receptores está involucrada en la plasticidad sináptica Participa en los procesos de aprendizaje y de memoria. En SNC, estimula la secreción de GnRH y como consecuencia aumenta FSH y LH En Hipófisis, estimula la secreción de FSH y LH

20 Existen 2 tipos principales de receptores para el glutamato: Ionotrópicos: canales iónicos regulados por ligando Metabotrópicos: no son canales iónicos aunque pueden actuar indirectamente sobre los canales iónicos. Los receptores ionotrópicos se abren al unir el neurotransmisor, permitiendo el paso de K + (sale), Na + o Ca ++ (entran) por su centro. Este flujo de iones produce la despolarización de la membrana plasmática con generación de una corriente eléctrica que se propaga hasta la siguiente célula.

21 Los receptores ionotrópicos de glutamato son complejos formados por 4 o 5 subunidades y se dividen en grupos según su comportamiento farmacológico:

22 3.1- RECEPTOR NMDA Los receptores para NMDA están formados por ensamble de subunidades NR1 y NR2. Cada una de ellas está formada por 4 dominios transmembrana. El dominio 2 de cada una forma el poro para el pasaje de iones. Se requiere la expresión de ambos tipos de subunidades para obtener canales funcionales.

23 El canal permite el paso de iones Ca 2+, además del Na + y K +, lo que implica un incremento de la concentración de Ca 2+ intracelular en la neurona postsináptica Tienen muy alta permeabilidad al Ca 2+

24 Para que el canal se abra se necesita la unión de glicina que actúa como co-agonista Ciertas poliaminas, modulan positivamente el canal. zinc y exceso de H + lo modulan negativamente Bloqueo del canal por Mg 2+ cuando el potencial de membrana está próximo al valor de reposo

25 La elevación del Ca 2+ citoplasmático puede llevar a la activación transitoria de una variedad de enzimas activadas por el Ca 2+ : proteína kinasa C, fosfolipasas C y A 2, proteína kinasa II dependiente de cadmodulina y Ca 2+, óxido nítrico sintasa y varias endonucleasas.

26 3.2- RECEPTOR AMPA Los receptores para AMPA regulan la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central. Están compuestos por subunidades GluR1 a GluR4 que son transcriptas a partir de genes diferentes Cada una de ellas está formada por 4 dominios transmembrana

27 Los receptores para AMPA nativos son impermeables al Ca +2, una función controlada por la subunidad GluR2. El cambio de un aminoácido de la región TMII (Arginina R --> glutamina Q) hace que el receptor se vuelva permeable a Ca +2. El punto donde esto se lleva a cabo se denomina punto de edición Q/R. Subunidad Glu2

28 El GluR2 (Q) es permeable a Ca +2 mientras que GluR2 (R) no lo es. La mayor parte de la proteína GluR2 expresada en el SNC lo hace bajo la forma de GluR2 (R), predominando los receptores para AMPA impermeables a Ca +2 La activación del receptor permite la entrada de Na + provocando la despolarización de la membrana

29 3.3- RECEPTOR KAINATO Están formados por tres subunidades: GluR5-7, KA1 y KA2, que se clasifican en función de su afinidad hacia el kainato: subunidades de baja afinidad (GluR5-7) subunidades de alta afinidad (KA1 y KA2) Cada subunidad tiene 4 dominios transmembrana. Los dominios M2 forman el poro. La sustitución de una Glut por una Arg en el TM-II confiere al poro una carga positiva (edición Q/R)

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31 El dominio transmembrana TM-II forma parte del poro del canal iónico. Una edición de RNA en el dominio TM-II cambiando la glutamina (Q) por arginina (G) ocasiona la formación de un anillo en el poro del canal con una carga positiva disminuyendo las conductancias de los cationes Na +, K + y Ca 2+ y de las poliaminas, al mismo tiempo que se origina una conductancia al Cl -. el dominio transmembrana TM-I también es un posible punto de edición de RNA

32 Resumen permeabilidad de receptores para glutamato Ca 2+, (Na +, K + ) Na +, K + Na + (K + y Ca 2+ Q/R: Ca +2 poliaminas) Q/R: Cl -

33 4-RECEPTOR DE GLICINA Está ampliamente localizado en las membranas neuronales postsinápticas Es un canal de Cl - Produce una hiperpolarización de la membrana postsináptica Tiene una función importante inhibiendo la transmisión en médula espinal

34 Composición del receptor: Combinación de 5 subunidades α y β transmembrana Una subunidad citoplasmática de anclaje (gefirina). La subunidad β forma un complejo con gefirina. La subunidad α contiene el dominio de unión al ligando

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36 5 -RECEPTORES DE GABA GABA (ácido γ-aminobutírico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central. Existen tres tipos de receptores para GABA: GABA A y GABA C : receptores ionotrópicos GABA B : receptores acoplados a las proteínas G. Alteraciones de GABA participan en diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos de humanos (epilepsia, alcoholismo, esquizofrenia, trastornos del sueño y la enfermedad de Parkinson)

37 5.1- RECEPTOR GABA A El receptor GABA A está formado por cinco subunidades agrupadas circularmente formando un canal de Cl - La unión del GABA al receptor postsináptico ocasiona la apertura del canal de Cl -, produciéndose una hiperpolarización de la membrana, con una reducción del potencial de acción.

38 Tiene áreas para la unión del GABA y de agonistas o antagonistas competitivos, para la unión de alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, picrotoxina (antagonista) y esteroides anestésicos rodeando al poro que constituye el canal de cloro.

39 En condiciones de reposo, la proteína GABA-modulina bloquea a los receptores e inhibe el canal de Cl - Cuando esta proteína deja de actuar, se abre el canal del Cl - Las benzodiacepinas y los barbitúricos actúan sobre los receptores produciendo un incremento en la capacidad receptiva al propio GABA (activadores alostéricos) La picrotoxina es un antagonista del RGABA A

40 5.2- RECEPTOR GABA C Ha sido el último en ser identificado en neuronas retinianas. Está formado por 5 subunidades ρ, siendo homoligomérico y tiene propiedades espaciales y funcionales diferentes de las de los receptores GABA A y los receptores para glicina Son unas 10 veces más sensibles que los GABA A a los agonistas fisiológicos Muestran una conductancia baja Tiempos de apertura bastante largos. Muestran una alta selectividad para el Cl -.

41 ALGUNAS PATOLOGÍAS ASOCIADAS Receptor de Acetilcolina - Las toxinas α de serpiente, como α-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la función de receptor en el músculo esquelético intacto. - Miastenia gravis: enfermedad autoinmune en la cual el organismo produce anticuerpos contra el receptor de acetilcolina Receptor de Glicina - Es bloqueado selectivamente por la estricnina (veneno) - Una mutación en la subunidad α 1 produce el Sindrome de Alarma o Hiperekplexia (respuesta de sobresalto exagerada).

42 Receptor de GABA - Zolpidem y zoplicona son moduladores alostéricos del receptor de GABAA que se usan como sedantes e hipnóticos - Las benzodiacepinas son moduladores alostéricos de GABAA y tienen efectos sedantes y ansiolíticos - Alteraciones en el receptor GABAA llevan a epilepsias y otros desórdenes neurológicos Fin!! Muchas gracias