PARATHORMONA COMO INDICADOR DE REQUERIMIENTO DE INTERVENCIÓN NUTRICIONAL EN ETAPAS INICIALES DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

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1 ARTÍCULO ORIGINAL PARATHORMONA COMO INDICADOR DE REQUERIMIENTO DE INTERVENCIÓN NUTRICIONAL EN ETAPAS INICIALES DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Marcela Casonú 1, Gabriela Sancisi 1, Miriam Martínez 1 1. Licenciadas en Nutrición. Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. CABA, Rep. Argentina. Correspondencia. Dra. Marcela Casonú: marcela_casonu yahoo.com.ar Introduction. Secondary hyperparathyroidism is one of the most important consequences of chronic kidney disease (CKD), caused, among others clinical aspects, by phosphorous (P) retention. Several studies show the importance of restricting dietary P, in slowing down the development of secondary hyperparathyroidism and its medical complications. Objective. Estimate serum parathyroid hormone (PTH) and P levels according to CKD stage in the patients first nephrological consultation and the percentage of patients who looked for nutritional advice. Methods and materials. Descriptive, comparative, observational, retrospective, transversal study (n=128). Clinical records of patients who asked for their first medical consultation from January 1, 2005 to December 1, 2007 were considerated; assessment items were age, gender, serum PTH, P, creatinine, glomerular filtration rate (GFR), CKD stage and nutritional consult. The statistics analysis included ANOVA, Chi 2 and conditional probability of Bayes. Statistical significance level was α=0,05 and β=0,20 (IC95%). Results. Higher serum PTH was observed as CKD progresses (p<0,0001). 15% of patients in stage 2 of CKD (GFR=60-89 ml/min) shown high serum PTH, and 48% of them in stage 3 (GFR=15-59 ml/min). The serum P averages were higher as CKD progresses too (p <0,001; ANOVA). The probability of finding normal serum P and high serum PTH at the same time was estimated in 41% (IC95%: 29,6-54,3%). Only 33,3% of patients looked for nutritional advice (IC95%: 25,4-42,2). Conclusions. High PTH can be found at early stages of CKD, even though P serum levels remain still normal. An opportune control of P dietary intake since P is widely found in food and has big implications in development of secondary hyperparathyroidism can be vital to avoid the mechanism by which P stimulates the parathyroid cells growth at early stages of CKD. Key words: serum PTH, serum P, nutritional advice, early stages of CKD. Introducción La insuficiencia renal es una enfermedad de carácter crónico y progresivo. Una de sus principales consecuencias es el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario (HPT 2rio), promovido entre otros mecanismos por la retención de fósforo (P). Esta situación adquiere mayor relevancia ante la ingesta excesiva de este mineral, habitual en la población mundial, y especialmente en países con gran consumo de productos animales, ricos en este nutriente. Hasta la fecha, la restricción dietaria de P es aconsejada en etapas tardías de la enfermedad, cuando sus niveles séricos están elevados y ya se ha iniciado la hipertrofia de la glándula paratiroides. Sin embargo, algunos investigadores han observado en los últimos años que las anormalidades en el metabolismo mineral ocurren en forma temprana en la enfermedad renal crónica (ERC). 1 La retención de P juega un rol clave en la patogenia del HPT 2rio. 2 Ya en etapas tempranas, aun con valores normales de P sérico, aumenta la actividad de la parathormona (PTH) de forma tan sigilosa que puede no resultar evidente. 3 El P incrementa la proliferación de las células paratiroides y estimula la síntesis de PTH, independientemente de los cambios del calcio sérico y la vitamina D. 4,5 La retención de P inhibe la hidroxilación de la vitamina D, importante regulador de la glándula paratiroides y ejerce un efecto directo sobre la secreción de PTH, ya que actúa inhibiendo la síntesis del ARNm de la hormona. 6 Existen estudios que han sugerido que el P podría modificar la expresión del receptor del calcitriol (VDR) en la glándula paratiroides. Este efecto podría ser tejido-específico, ya que en el intestino el P podría aumentar la expresión de VDR, mientras que en riñón podría disminuirla. 7 Slatopolsky y cols. realizaron un estudio in vivo en ratas normales y urémicas alimentadas con dietas bajas (0,2%) y altas (0,8%) en P dietario durante 2 meses, para conocer en ratas urémicas los efectos del P dietario sobre la secreción de PTH sérica, sobre la expresión del ARNm para PTH y sobre la hiperplasia de la glándula paratiroides (PTG). Ambos grupos de ratas (normales y urémicas), alimentadas con dieta baja en P, presentaron el mismo peso de la PTG y la misma PTH sérica. Por el contrario, se observó un aumento significativo de la PTH sérica (130 ± 25 vs. 35 ± 3,5 pg/ml; p<0,01), hiperplasia de la PTG (1,80 ± 0,13 vs. 0,88 ± 0,06 μg/gramo de peso corporal; p<0,01) y aumento de la expresión del ARNm para PTG (1,63 ± 0,24 vs. 0,94 ± 0,07 μg ADN/glándula; p<0,01) en las ratas urémicas alimentadas con dieta alta en P. El calcio iónico (CaI) sérico y la 1,25-(OH)2D3 no evidenciaron alteraciones, que sugiere un efecto directo del P sobre la PTG. Luego se probó in vitro este efecto directo del P sobre la PTG. Se utilizaron células de PTG de ratas sometidas a dietas altas y bajas de P y se cultivaron con CaI. Mientras que a los 30 minutos de incubación se constató un efecto regulador del CaI, los efectos del P no se observaron hasta las 3 horas. Durante 6 horas de incubación, la acumulación de PTH fue significativamente mayor para las células de PTG de ratas someti- 116

2 Parathormona como indicador de requerimiento de intervención nutricional en etapas iniciales de la enfermedad renal crónica Tabla 1. Caracterización de la muestra. n=128 Porcentaje IC95% IC95% Sexo Femenino 44% Media de Edad (años) 63,5 ± 17, Masculino 56% Media PTH (pg/ml) 126,18 ± 136,5 102,2 149,78 Etapas de la IRC 1 (n=3)* 2,3% 0,5 6,6 Mediana PTH (pg/ml) 75,9 (mín 20 - máx 920) 2 (n=14) 11% 6,3 17,8 3 (n=58) 45% 36,3 54 Media creatinina) (mg/dl) 2,17 ± 1,29 1,82 2,17 4 (n=43) 34% 26, (n=10) 7,7% 4 14,2 Media TFG (ml/min/1,73m 2 ) 39,1 ± 24,6 34,8 43,19 *Los pacientes de etapa 1 de la ERC debieron excluirse del análisis por ser un grupo demasiado reducido (n=3). das a dietas altas en P (2,8 mm) comparado con dietas bajas en P (0,2 mm). Los investigadores comprobaron que la restricción dietaria de P, no sólo previene el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario, independientemente de las concentraciones del calcio sérico y del calcitriol, sino que también previene el crecimiento de la glándula. Además, han demostrado in vitro, la acción directa del P sobre la tasa de síntesis de PTH. 8 Las guías K/DOQI establecen que en los comienzos de la ERC, la PTH sérica es el mejor marcador para determinar la necesidad de comenzar con la restricción dietaria de fósforo, y no los niveles séricos de P, calcio o creatinina. Sugieren que la retención de P ocurre en etapas tempranas de la ER (etapa 2) y, en consecuencia, la restricción dietaria de P ( mg/día) debería indicarse cuando la PTH sanguínea comienza a aumentar (etapas 2 y 3) o cuando los niveles de P sérico están aumentados, a cualquier etapa de enfermedad renal. Asimismo, considera que la adhesión a este tipo de dieta en etapas tempranas es difícil y que, por lo tanto, requiere de un apoyo intensivo del nutricionista. 9 Diferentes estudios en animales y en humanos adultos y niños mostraron que en las etapas 2 y 3 la restricción dietaria de P proporcional a la disminución del filtrado era efectiva en la disminución de los niveles de PTH sérica Portal y cols. realizaron un estudio en el que observaron que la restricción de P derivaba en un aumento de la producción de calcitriol, lo que reducía los niveles de PTH, y consideraron que este mecanismo podría no actuar en la ERC avanzada, pues la reducción de la masa renal limita la producción de calcitriol. 6 En este trabajo se pretende dejar en evidencia la alteración que sufre la PTH en los pacientes insuficientes renales en etapas iniciales de la enfermedad, cuando los niveles de fósforo en sangre son mantenidos aún dentro de rangos normales. Visto de este modo, el control del fósforo dietario en etapas tempranas contribuiría a retrasar el hiperparatiroidismo secundario, prevenir el agrandamiento de la glándula, y atenuar sus efectos devastadores, dados por la osteodistrofia renal, así como por la calcificación de tejidos blandos en el paciente con ERC, desde etapas tempranas. Por lo tanto, se plantearon como objetivos: Estimar el promedio de PHT sérica según las etapas de la ERC. Estimar la distribución de frecuencias de PTH aumentadas según las etapas de la ERC. Estimar el promedio de fósforo sérico según las etapas de la ERC. Estimar la probabilidad de que un paciente con PTH aumentada tenga el nivel de fósforo sérico normal. Estimar el porcentaje de pacientes que consultaron a Nutrición. Materiales y métodos: Muestra Pacientes ambulatorios con ERC (n=218) que consultan por primera vez al Servicio de Nefrología del Hospital Argerich durante el período enero diciembre Los valores de PTH se obtuvieron de los registros de laboratorio central (se consideraron normales los valores entre 10 y 65 pg/ ml). Los valores de creatinina, fósforo séricos fueron recolectados de los libros de laboratorio del Servicio de Nefrología del Hospital (se consideraron normales para P valores entre 2,7 y 4,5 mg/dl). La tasa de filtrado glomerular (TFG) fue obtenida a partir de la fórmula MDRD que tiene en cuenta sexo, edad, etnia y creatinina sérica; luego se clasificó según las 5 etapas propuestas por la National Kidney Foundation. 8 La edad al momento de la primera consulta y el sexo se obtuvieron de las fichas de consultorio del mismo Servicio; la consulta a Nutrición realizada por derivación de los médicos nefrólogos se comprobó con los libros de registro de atención a pacientes renales del Servicio de Alimentación del Hospital. La determinación cuantitativa de la hormona paratiroidea intacta se realizó a través de inmunoensayo de electroquimioluminiscencia, con una sensibilidad funcional de 6,0 pg/ml. La creatinina sérica fue determinada por el método colorimétrico de Jaffé, mientras que el fósforo sérico, por el método colorimétrico molibdato UV. Análisis estadístico Los datos fueron volcados en una base de datos Microsoft Excel y luego analizados empleando los programas estadísticos MedCalc 117

3 M. Casonú, G. Sancisi, M. Martínez Tabla 2. Valores de PTH según etapa de ERC. PTH (pg/ml) Etapa Promedio DE IC95% Mediana Mín. Máx. 2 (n=14) 49,29 28,29 37,2-69, ,7 3 (n=58) 92, ,2-121, (n=43) 160,3 155,8 112,5-208, (n=10) 248,2 92,1 182, PTH sérica (pg/ml) ,3 248,2 Tabla 3. Valores de P según etapa de ERC. Etapa P (mg/dl) Promedio DE IC95% Mediana Mín. Máx. 2 (n=14) 3,70 0,71 3,3 4,1 3,9 2,4 4,8 3 (n=58) 3,87 0,69 3,7-4,0 4 1,9 5,7 4 (n=43) 4,16 0,74 3,9-4,4 4,05 2,8 6,3 5 (n=10) 5,2 0,67 4,7-5,6 5,3 4,1 6,3 (p<0,001; ANOVA) Se observan incrementos de la media de P a medida que avanza la enfermedad. Tabla 4. Porcentaje de pacientes que consultaron a Nutrición. Consulta a Nutrición n % IC95% Sí 43 33,3% 25,4-42,2 No 85 66,7% 57,8-74,6 Total % Sólo un tercio de los pacientes realizó la consulta correspondiente a Nutrición. y VCCStat. Se estableció, para todas las variables, la distribución de frecuencias y/o los porcentajes en relación con el total de casos. Para aquellas medidas en escala ordinal o superior se computaron las siguientes estadísticas: número de casos, valor mínimo hallado, valor máximo hallado, media aritmética, desvío estándar. Cuando fue necesario, se realizaron, como pruebas de significación, el análisis de la varianza (ANOVA), el test de Student- Newman-Keuls, el test de Chi 2, probabilidad condicional de Bayes. El nivel de significación establecido fue alfa = 0,05 y beta = 0,20 con un intervalo de confianza del 95% (IC95%). Discusión ,29 92,4 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Gráfico 1. Promedio de PTH según etapas de la ERC (p< 0,0019 ANOVA). Se observan incrementos en la media de PTH a medida que avanza la ERC % 85.0% 15.0% 52.0% 48.0% 20.0% 80.0% PTH Normal PTH Aumentada 100.0% 1 (n=3) 2 (n=14) 3 (n=58) 4 (n=43) 5 (n=10) Etapas de la ERC Gráfico 2. PTH aumentada según etapas de la ERC. (Chi 2 =29,852; p<0,0001). Se observa un incremento en la frecuencia de PTH aumentada a medida que la ERC progresa. El 15% de los pacientes en etapa 2 presentaron PTH aumentada, el 48% de los pacientes en etapa 3, y el 80% y 100% para los pacientes de etapas 4 y 5, respectivamente. Considerando que la muestra está conformada por pacientes de primera vez, los datos anteriormente mencionados indican que estos pacientes llegan a la consulta con una media de creatinina sérica de 2,17 m/dl (Tabla 1), que se corresponde con una media de FG disminuida, y por lo tanto, muchos de ellos, en etapas avanzadas de la ERC, lo cual sugiere que los mismos están siendo atendidos tardíamente. Probablemente se deba a un retraso en la derivación. En un estudio realizado en el Hospital de Clínicas de Córdoba se encuestó a médicos no nefrólogos, y se halló que un 62,7% reconocía derivar tardíamente por inercia. A su vez, el 70,5% consideraba oportuna la derivación cuando los niveles de creatinina sérica alcanzaran el doble del valor normal, o los niveles de urea estuvieran elevados. 12 Aunque las alteraciones del metabolismo óseo están presentes desde etapas tempranas de la enfermedad, los pacientes renales comienzan a ser tratados cuando su condición es aún peor, con FG menores a 40 ml/min. 13,14 Del mismo modo, el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario se indica habitualmente cuando ya se han producido ciertos cambios irreversibles en el metabolismo mineral óseo. Las indicaciones incluyen tratamiento dietético, administración de quelantes y/o calcitriol. Sin embargo, la evidencia muestra que el tratamiento debería comenzar en etapas previas, considerando la restricción de P como la medida principal para prevenir la evolución del hiperparatiroidismo secundario. 118

4 Parathormona como indicador de requerimiento de intervención nutricional en etapas iniciales de la enfermedad renal crónica 7 P sérico (mg/dl) ,7 3,87 4,16 5,2 n=128 Probabilidad de P normal 99/128 (77,4%) PTH normal 47/99 (47,4 %) PTH aumentada 52/99 (52,5%) PTH normal 7/29(24,1%) Probabilidad de P normal y PTH aumentada: 40,6% I.C.: 29,6 54,3 1 0 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Gráfico 3. Promedio de fósforo sérico según etapas de la ERC. (p<0,001 ANOVA). Las diferencias se hallaron entre cada una de las etapas con la etapa 5. Al estudiar el comportamiento de la PTH sérica, se observó que el valor de la media aumentaba de acuerdo a la etapa de ERC (Tabla 2; Gráfico 1). Asimismo, los resultados obtenidos evidenciaron un incremento progresivo de la frecuencia de PTH aumentada según las etapas de la ERC (Chi 2 = 29,852; p<0,0001). Puede destacarse que ya se observan alteraciones de la PTH desde la etapa 2 en el 15% de los casos y en la etapa 3, en el 48%, mientras que en las etapas 4 y 5, en el 80% y 100% respectivamente (Gráfico 2). Con respecto a la variable fósforo sérico, su media se ubicó dentro de valores normales (4,06 ± 0,8 mg/dl; IC95%: 3,9-4,2), hallándose incrementos a medida que avanzaba la enfermedad (Tabla 3 y Gráfico 3). Cuando se compararon estos promedios por etapas de la ERC, se hallaron diferencias estadísticamente significativas (p<0,001 ANOVA). Dichas diferencias se observaron entre las etapas 2 y 5; 3 y 5; y 4 y 5 (test Student-Newman-Keuls). De lo expuesto anteriormente se desprende que la PTH aumenta con la progresión de la enfermedad renal, conjuntamente con la retención de P sérico. Asimismo la probabilidad de que un paciente presente valores de PTH aumentados con niveles de fósforo sérico normal es alta; estimándose en un 41% (IC95%: 29,6-54,3%) (Gráfico 4). Se hace indispensable entonces para el correcto cuidado del paciente la solicitud de PTH en la primera rutina de laboratorio que el nefrólogo ordene. Los resultados dejan expuesto el incremento de la PTH en etapas precoces de la ERC; dicha alteración y sus consecuencias pueden retrasarse con una restricción dietética de P, por lo tanto, puede ser de gran utilidad la interconsulta temprana con el licenciado en Nutrición. Sin embargo sólo el 33,3 % de los pacientes habían consultado a Nutrición (Tabla 4); dicha consulta, es fundamental para poner en marcha las medidas pertinentes, las cuales, queda claro, ya no se enfocan solamente en la restricción proteica como principal objetivo, si bien Probabilidad de P aumentado 29/128(22,6%) PTH aumentada 22/29(75,9 %) Gráfico 4. Probabilidad de hallar PTH sérica aumentada juntamente con P sérico normal. Se estima la probabilidad bayesiana (condicional) de que un paciente presente niveles de PTH sérica aumentados con niveles de P sérico normal en un 41% (IC95%: 29,6% 54,3%). la restricción proteica suele ir acompañada de la restricción de fósforo. Los profesionales de la nutrición debieran adoptar este nuevo concepto del control del fósforo dietético, para educar al paciente desde etapas tempranas. Consideramos además que el valor de la PTH sérica podría tomarse en etapas tempranas como predictor de la ingesta de fósforo, siendo este parámetro un buen complemento de la encuesta alimentaria, la cual posee ciertas limitaciones ya conocidas. Con respecto a la importancia de las medidas nutricionales, diferentes estudios muestran que las mismas son más eficaces que la administración de quelantes en etapas iniciales de la ERC (15, 16). En un estudio, aunque con reducido número de pacientes, la restricción de P dietario disminuyó los niveles de PTH sérica y aumentó los de calcitriol en pacientes con FG entre 30 y 75 ml/min; no así la administración de quelantes. 16 En otro estudio, de corte transversal, en 69 pacientes con FG<60 ml/min, seguidos durante 1 año, se observó calcificación vascular en el 35% en estadío 3, sugiriendo que los quelantes cálcicos podrían agravar dicha situación. 17 Las Guías K/DIGO sugieren que en pacientes con ERC estadios 3-5, se mantengan los valores de P sérico dentro de los rangos normales (grado de evidencia 2C) y limitar la ingesta de P en la dieta como tratamiento de la hiperfosfatemia, combinando con otros tratamientos en caso de ser necesario (grado de evidencia 2D). Reconocen que el uso de quelantes cálcicos podría tener efectos más negativos que benéficos en lo que se refiere a las calcificaciones vasculares (sin grado de evidencia). 18 Para alcanzar la eficacia del tratamiento dietético, es fundamental la destreza del nutricionista con el fin de lograr la adhesión del paciente. Esta dificultad en la adhesión adquiere mayor relevancia ante la dieta hiperproteica y por ende alta en fósforo, típica de nuestro país y de muchos otros. Datos de consumo de la FAO/OMS 2005 indican que la ingesta de pro- 119

5 M. Casonú, G. Sancisi, M. Martínez teínas fue de 94 g/per cápita (1,3-1,5 g/kg) sin dejar de considerar que no sólo el aporte proteico es el responsable del contenido de P de la dieta, como ya fue descrito. Algunos estudios mencionan que el fósforo de los aditivos se absorbe en mayor proporción que el fósforo natural de los alimentos. Se estima que contribuyen con aproximadamente mg de fósforo/día, dependiendo de las preferencias alimentarias del consumidor. 19 La población creciente de pacientes con ERC obliga al licenciado en Nutrición a adquirir mayor conocimiento sobre el contenido de fósforo de los alimentos a través de la elaboración de nuevas tablas de composición química, además de un rotulado más completo, el cual será de utilidad tanto para el profesional como para el paciente. Surge también la necesidad de realizar nuevos estudios epidemiológicos que brinden información sobre el consumo poblacional de fósforo. Recomendaciones En el presente trabajo se analizaron los cambios que sufren la PTH y el fósforo séricos a medida que la ERC avanza. De acuerdo con la bibliografía analizada y los resultados obtenidos, hemos encontrado una amplia evidencia que nos conduce a pensar en incluir la restricción del P dietario como medida terapéutica en etapas 2 y 3 de la ERC. Es importante comprender que con valores de FG aún altos (etapa 2 y 3) y fósforo sérico normal, la ingesta en exceso de este mineral puede estar afectando el medio interno, elevando la PTH y acelerando la hiperplasia de la glándula secretora, y que sólo con reducir el aporte dietario de fósforo mejoran los niveles de PTH. Por todo esto queremos revalorizar la importancia de la derivación temprana al nefrólogo, con lo cual se logrará una atención integral más temprana, que incluya la derivación al nutricionista y por lo tanto el comienzo oportuno del tratamiento dietario. Por otro lado, sabemos de la dificultad que se nos presenta en la consulta nutricional para conocer objetivamente la ingesta de P dietario. En este sentido, la PTH puede ser un indicador más, que complemente los datos obtenidos a través de la encuesta alimentaria. Las medidas nutricionales deberán orientarse no sólo al control proteico (objetivo habitual de la consulta nutricional en el paciente renal) sino también al control del fósforo dietario, considerando que cuanto antes se inicie este último, mayor será la posibilidad de retrasar el desarrollo del HPT 2rio, si bien somos conscientes de los otros factores que intervienen en el aumento de la PTH. Por otro lado, los nutricionistas debemos continuar trabajando en la elaboración de tablas de composición química que contemplen el contenido de P de los alimentos y exigir un rotulado de alimentos más completo, el cual será de utilidad tanto para el profesional como para el paciente renal. Nuestro propósito estará cumplido si a través de este trabajo podemos además concientizar al equipo de salud acerca de que, en esta enfermedad, es de vital importancia el diagnóstico y tratamiento temprano y que desde lo nutricional hay mucho para aportar, controlando alimentos proteicos, no proteicos e industrializados con alto contenido de fósforo, ya que este mineral se encuentra ampliamente distribuido y es en gran parte el responsable del hiperparatiroidismo secundario en la patología renal. Bibliografía 1. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, Andress DL. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71(1): Negri L. Rol de fósforo en el hiperparatiroidismo secundario de la insuficiencia renal crónica, Rev. Nefrol. Diál. Y Transpl. 2002;(56): Reichel H, Deibert B, Schmidt-Gayk H, Ritz E. 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