Trombosis venosa profunda: presente y futuro

Transcripción

1 REVISIÓN Trombosis venosa profunda: presente y futuro Francisco Gabriel Botella, Manuel Labiós Gómez y José Vicente Brasó Aznar Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Trombosis venosa profunda; Hemostasia; Terapia antitrombótica; Trombólisis La trombosis venosa profunda (TVP) y sus complicaciones más importantes, la muerte por embolismo pulmonar (EP), el tromboembolismo venoso recurrente y el síndrome postrombótico (SPT) son, actualmente, objeto de interés mundial 1,2. Si efectuamos una búsqueda bibliográfica en la base de datos MEDLINE, encontramos seiscientas referencias publicadas sólo en los dos últimos años. Asimismo, han aparecido organizaciones y foros de debate dedicados exclusivamente a este tema. Pero, dejando aparte la curiosidad científica que despierta entre clínicos e investigadores, es indudable que esta enfermedad presenta una trascendencia médica y social de grandes proporciones. Desde un punto de vista clínico, la TVP constituye un grave problema. Desde hace tiempo existe un notable interés en disponer de procedimientos rápidos, sensibles y específicos para su diagnóstico precoz. El diagnóstico clínico adolece de escasa sensibilidad y especificidad, por lo que siempre debe ser confirmado mediante técnicas más sensibles 3,4. El método diagnóstico de referencia, la flebografía convencional, es una exploración cara, invasiva, no exenta de riesgos, además de no estar siempre disponible de inmediato 5. Recientemente, se han desarrollado exploraciones no invasivas: ecografía de compresión, eco-doppler, pletismografía de impedancia, e incluso la angiorresonancia magnética 6,7. Aunque existen muchos datos en la bibliografía mundial respecto a la utilidad de todas ellas, son escasos los trabajos que aportan alguna luz sobre la pregunta que suele hacerse el médico que no dispone de una flebografía: existe suficiente evidencia de que el paciente padezca una TVP como para iniciar una anticoagulación? Efectuarla empíricamente es una actitud no defendible, tanto por los riesgos que representa para el enfermo como por el gasto innecesario que acarrea 8. Los trabajos pioneros de Wells et al 9, sobre un modelo de diagnóstico clínico de la TVP basados en factores de riesgo, y signos y síntomas clínicos, resultan alentadores, si bien es verdad que en nuestro medio no existen, todavía, estudios similares. Desde un punto de vista social y sanitario, la TVP tiene una enorme repercusión. En España suponía ya en 1992 un gasto anual de más de millones de ptas. 10 Su morbilidad es elevada, puesto que el 2,5% de las bajas laborales en nuestro país se deben a procesos trombóticos venosos 6. Tampoco existen datos fiables en nuestro entorno acerca de su incidencia o de los factores de riesgo más frecuentemente asociados a ella. En consecuencia, difícilmente nos podemos hacer una idea de su trascendencia y, por tanto, que grupos de pacientes deben ser sometidos a pautas de detección precoz y/o prevención de la enfermedad. Estas pautas persiguen dos objetivos muy claros 11. En primer lugar, Correspondencia: Dr. F. Gabriel Botella. Conde Altea, 49, pta. 3. a Valencia Recibido el ; aceptado para su publicación el Med Clin (Barc) 2000; 114: prevenir la TVP para evitar la morbilidad inherente a la propia enfermedad local. En segundo lugar, reducir la mortalidad provocada por el embolismo pulmonar (EP). Desde un punto de vista terapéutico, aunque la eficacia de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) está bien documentada 12, existen pocas investigaciones acerca de su bondad en la prevención de las secuelas postrombóticas y de las retrombosis venosas, cuando se las compara con las heparinas no fraccionadas (HNF). De todas formas, es posible que en un futuro más o menos próximo, estos problemas puedan solucionarse total o parcialmente, al mejorar nuestra capacidad terapéutica con la aparición de nuevos fármacos antitrombóticos. En unos casos, la hirudina y sus derivados lograrán una eficacia supuestamente mayor a la de la anticoagulación convencional 13. En otros, los nuevos preparados por vía oral o los de depósito derivados de las moléculas de heparina resultan mucho más cómodos para el paciente, al poderse administrar incluso semanalmente 14. Epidemiología La verdadera incidencia de la TVP en la población general es difícil de establecer, al existir muy pocos estudios epidemiológicos con la fiabilidad suficiente, lo que puede deberse, entre otras, a las siguientes causas: Los primeros estudios se limitaron a las TVP de las pantorrillas, donde el riesgo de embolización es menor que en los vasos proximales, además de utilizar como prueba diagnóstica el fibrinógeno marcado con 125 I, débil predictor clínico del tromboembolismo venoso 15. En el 80% de los casos, el EP agudo aparece sin síntomas previos de TVP 16. Es sorprendente que la mitad de los pacientes con tromboflebitis, en sus estadios iniciales, no tengan signos y/o síntomas clínicos en los miembros inferiores 17. La dificultad del diagnóstico clínico 9 : la presencia de signos y/o síntomas aislados no permite realizar el diagnóstico de TVP con certeza, al variar la sensibilidad de la exploración física entre el 60 y el 96%, y su especificidad del 20 al 72%. En situaciones de alta probabilidad clínica de padecerla, un 15% de los pacientes no la presentarán. Al contrario, hasta en un 5% de los que no muestran ningún factor de riesgo y están clínicamente asintomáticos se detectará una TVP con la realización de las pruebas complementarias pertinentes 9. En los pacientes con EP, menos del 30% tienen clínica sugestiva de trombosis venosa en los miembros inferiores 18. Las tasas de autopsias practicadas en los países occidentales son muy bajas, por lo tanto los datos obtenidos de los estudios necrópsicos son de poca utilidad si no se realizan en todos los pacientes fallecidos 2,6. La diversidad y falta de uniformidad de los métodos diagnósticos que se utilizan actualmente en la TVP: ecografía de compresión, eco-doppler, pletismografía de impedancia, flebografía y, últimamente, incluso la angiorresonancia magnética 2,7. 584

2 F.G. BOTELLA ET AL. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA: PRESENTE Y FUTURO Por todo ello, las cifras de incidencia que se aportan en la literatura médica, estimadas entre el 1-1,8/1.000 habitantes/año, a casi un 1% anual en la población anciana, deben acogerse con reserva, ya que corresponden a estimaciones elaboradas a partir de datos incompletos 1,19. En los EE.UU. se calculan unos 6 millones anuales de TVP, de EP y muertes por este último 20. Si extrapolamos estos datos a España, nos corresponderían, aproximadamente, unas TVP, EP y muertes anuales 16, que algunos autores 6 cifran hasta en A pesar de lo expuesto, es posible que la introducción y aplicación generalizada de medidas profilácticas rutinarias en los pacientes hospitalizados haya reducido la incidencia de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en las últimas décadas 21. Equilibrio hemostático Superficie celular VIIIa Va Trombomodulina Proteína S Proteína C XIa IXa Xa IIa Fibrinógeno Plasminógeno u-pa t-pa VIIa Inhibidor de la vía del factor tisular Antitrombina III, heparán sulfato IIa Fibrina Plasmina tisular Fig. 1. La cascada de la coagulación. u-pa: activador urocinasa del plasminógeno; t-pa: activador tisular del plasminógeno. (De Rosenberg y Aird 22.) La hemostasia es un mecanismo fisiológico que mantiene la sangre en estado líquido dentro de la circulación 22. La coagulación sanguínea es mediada por componentes celulares y proteínas plasmáticas solubles. En respuesta a una lesión vascular, se produce una agregación de las plaquetas circulantes que proporcionan una superficie fosfolipídica celular para la unión de los complejos enzimáticos del coágulo sanguíneo. La vía extrínseca de la coagulación sanguínea se inicia cuando la sangre es expuesta a los factores tisulares ligados a las células no vasculares en el espacio subendotelial (fig. 1). El factor tisular se une al factor VII activado, y el complejo enzimático resultante activa los factores IX y X de la vía intrínseca y común de la coagulación, respectivamente. Por otra parte, el factor IX, activado por la vía del factor tisular, activa adicionalmente el factor X, en una reacción que es acelerada por un cofactor, el factor VIII. Una vez activado, el factor X convierte la protrombina en trombina (factor IIa) en una reacción que es acelerada, a su vez, por el factor V. En la etapa final de la vía de la coagulación, la trombina divide el fibrinógeno para generar monómeros de fibrina que se polimerizan uniéndose unos a otros para formar un coágulo químicamente estable. La trombina también retroalimenta a los cofactores activados VIII y V, amplificando con ello el mecanismo de la coagulación. La cascada de la coagulación sanguínea tiene la capacidad de transformar un pequeño estímulo en un gran coágulo de fibrina 22. La naturaleza potencialmente explosiva de esta cascada es compensada por mecanismos anticoagulantes naturales. El mantenimiento de un flujo sanguíneo adecuado y la regulación de la actividad de la superficie celular limita la acumulación local de complejos enzimáticos de los coágulos sanguíneos activados. La antitrombina III es una proteína plasmática que inhibe la actividad de las serinproteasas de las vías intrínseca y común de la coagulación. En presencia del heparán sulfato endógeno, la tasa de inactivación se incrementa 200 veces más 22. En presencia de trombomodulina unida a las células endoteliales, la trombina activa la proteína C, que, por otra parte, divide los factores V y VIII activados. Como otras reacciones en la hemostasia, ésta es acelerada por un cofactor, en este caso la proteína S. El inhibidor de la vía del factor tisular es una proteína plasmática asociada a una lipoproteína que forma un complejo cuaternario con el factor tisular y activa los factores VII y X, inhibiendo con ello la vía extrínseca de la coagulación. Finalmente, una serie de reacciones enzimáticas encadenadas generan plasmina, una serinproteasa que actúa sobre la fibrina para disolver los coágulos preformados 22. Los estados de hipercoagulabilidad, congénitos y adquiridos, tienen lugar cuando hay un desequilibrio entre las actividades anticoagulantes y protrombóticas del plasma, en el que predominan estas últimas 23,24. Básicamente, las tres condiciones fisiopatológicas que predisponen a la trombosis venosa descritas inicialmente por Virchow 25 son: la estasis sanguínea, la lesión del endotelio vascular y un cambio en el equilibrio sistémico de los factores pro y anticoagulantes. De acuerdo con este esquema se podría predecir que la pérdida de un anticoagulante circulante causaría un desplazamiento en el equilibrio hemostático y con ello provocaría una diátesis trombótica difusa. Esta explicación, aceptada durante más de un siglo, no parece que pueda sostenerse a la luz de los conocimientos actuales 22. De hecho, las alteraciones sistémicas en el mecanismo hemostático típicamente dan lugar a lesiones trombóticas locales y segmentarias en el árbol vascular. Las bases fisiopatológicas de esta observación no se conocen muy bien. La explicación convencional es que las lesiones focales son atribuibles a defectos superpuestos en la pared vascular o en el flujo sanguíneo. Actualmente se cree que la naturaleza focal de las lesiones trombóticas se comprende mejor en el contexto de unas vías específicas de señalización para el árbol vascular 22. De acuerdo con este modelo, el endotelio vascular integraría diferentes señales extracelulares y respuestas celulares en distintas regiones del árbol vascular. Por una parte, el endotelio está expuesto a diversas agresiones, incluyendo las de las integrinas, los factores de crecimiento, las fuerzas hemodinámicas y las de señalización intercelular 22. Por otra parte, la capacidad del endotelio para transmitir una señal dada es regulada en tiempo y espacio. Como resultado de estas variables, las actividades pro y anticoagulantes deriva- 585

3 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM A B C Tm + t-pa + u - PA procoagulantes Vaso sanguíneo pulmonar t-pa + Tm + u-pa procoagulantes Vaso sanguíneo cardíaco t-pa + u-pa + Tm procoagulantes Vaso sanguíneo hepático El embarazo, el puerperio, la terapia hormonal sustitutoria, las neoplasias, fundamentalmente los adenocarcinomas y, especialmente, en tumores de páncreas, próstata, ovario y mama. Los anticonceptivos orales, principalmente en mujeres jóvenes y fumadoras, se han considerado un factor de riesgo de la enfermedad 27. Sin embargo, en los últimos años, se ha descrito una interacción entre la mutación del factor V Leiden y estos fármacos, que aumenta hasta 30 veces el riesgo de padecer trombosis venosas 28. También se ha apuntado la posibilidad de que haya un incremento en el riesgo debido a la utilización de contraceptivos orales en mujeres con valores elevados del factor VIII de la coagulación, por el efecto sumativo de estos dos factores 29. Asimismo, se ha demostrado que las mujeres tratadas con anticonceptivos de tercera generación desogestrel y gestodeno tienen un riesgo relativo de padecer tromboembolismos venosos, de 6 a 8 veces mayor que las que reciben otros progestágenos, como el levonorgestrel 30,31. En la tabla 1 se recogen los factores de riesgo más importantes de las TVP, tanto los adquiridos como los de origen hereditario o combinado. D? Procoagulantes Vaso sanguíneo cerebral Fig. 2. Hemostasia específica del lecho vascular. Tm: trombomodulina; t-pa: activador tisular del plasminógeno; u-pa: activador urocinasa del plasminógeno. (De Rosenberg y Aird 22.) das de las células endoteliales se expresan de forma diferente a través del árbol vascular (fig. 2). Así, la trombomodulina es más importante en el mantenimiento del equilibrio hemostático de los pulmones y el corazón que en el hígado, mientras que la vía fibrinolítica el activador tisular del plasminógeno [t-pa] y el activador tipo urocinasa [u-pa] es importante en la mediación de la fluidez sanguínea en los vasos de estos tres órganos citados 22. Por el contrario, ni la fibrinólisis ni la trombomodulina son esenciales en el mantenimiento del equilibrio hemostático de los vasos sanguíneos cerebrales. En éstos, los mecanismos anticoagulantes naturales, fisiológicamente relevantes, que están operativos no han sido identificados. En definitiva, el fenotipo trombótico focal asociado con una pérdida sistémica de la función anticoagulante refleja el papel crítico de estos mecanismos particulares en puntos restringidos del árbol vascular 22. es de riesgo de la TVP Clásicamente los factores de riesgo adquiridos de la TVP están vinculados entre otros a los siguientes procesos 26 : Los enfermos con intervenciones quirúrgicas mayores, particularmente los sometidos a cirugía ortopédica, neurocirugía y los politraumatizados. Los pacientes con inmovilizaciones prolongadas, como el infarto cerebral, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome antifosfolípido, las alteraciones mieloproliferativas, los pacientes de cuidados intensivos, la edad avanzada, las infecciones pulmonares y los catéteres venosos centrales. Estas situaciones no sólo predisponen a las personas aparentemente sanas a presentar trombosis, sino que también tienen probabilidades de desencadenarla en aquellas otras con anomalías trombofílicas hereditarias. La trombofilia hereditaria es una tendencia genéticamente determinada a presentar tromboembolismos venosos 32. En los últimos años 26, se ha demostrado la importancia cada vez mayor de los factores hereditarios de riesgo trombótico, como el déficit de antitrombina III, de proteína C y S, de la disfibrinogenemia y de la resistencia a la proteína C activada producida por una mutación del factor V Leiden. Dado que las proteínas C y S y la antitrombina son los principales inhibidores naturales del sistema procoagulante, un déficit heterozigoto de estas proteínas dan lugar a una formación excesiva de trombina 33. Se han descrito otras anomalías que dan lugar a un aumento de la función y a excesos en el sistema procoagulante. Una mutación en el gen de la protrombina G20210A, se asocia a un aumento de las concentraciones plasmáticas de protrombina y del riesgo de trombosis 34. Una o más de estas anomalías trombofílicas pueden encontrarse en un 40-60% de los pacientes con un primer episodio de trombosis venosa 32. También entre los factores de tipo mixto, la hiperhomocisteinemia puede ser la consecuencia de una mutación de la cistationina β-sintetasa o de la metilén tetrahidrofólico reductasa (MTHFR), lo que da lugar a un aumento de las concentraciones de homocisteína. TABLA 1 es de riesgo de las trombosis venosas profundas Adquiridos Hereditarios Combinados Edad Déficit de antitrombina Hiperhomocisteína Trombosis previa Déficit de proteína C Valores elevados de factor VIII Inmovilización Déficit de proteína S Valores elevados de fibrinógeno Cirugía ortopédica V Leiden Valores elevados (FV R 506Q) de PAI-1 Neoplasias Disfibrinogenemia Anticonceptivos orales II G20210A Terapia hormonal MTHFR de sustitución Síndrome antifosfolípido Alteraciones mieloproliferativas Policitemia vera MTHFR: metilén tetrahidrofólico reductasa; PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1. (De Rosendaal 26 y elaboración propia.) 586

4 F.G. BOTELLA ET AL. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA: PRESENTE Y FUTURO TABLA 2 Localización de las trombosis venosas asociadas a los distintos tipos de hipercoagulación sanguínea Tipo de hipercoagulación sanguínea Congénita Déficit de proteína C Déficit de proteína S Déficit de antitrombina III heterocigóticos Homozigotos por mutación del sitio de unión de la heparina Presencia del factor V Leiden Mutación G20210A de la protrombina Adquirida Hemoglobinuria paroxística nocturna Enfermedades mieloproliferativas Síndrome antifosfolípido Necrosis cutánea inducida por anticoagulantes orales Púrpura trombótica trombocitopénica De Rosenberg y Aird 22. Localización de las trombosis Venas profundas de las piernas Venas profundas de las piernas Venas profundas de las piernas Venas profundas y arterias Venas profundas de las piernas, del cerebro y de las arterias coronarias Venas profundas de las piernas, del cerebro y de las arterias coronarias y cerebrales Venas hepáticas y portales Venas hepáticas y portales Arterias y venas Vénulas poscapilares subcutáneas Microtrombosis de todos los vasos a excepción de los del hígado y pulmón Sin embargo, la mayor parte de los individuos con aumentos de la misma no son portadores de ninguna de estas variantes genéticas, sino que presentan un deterioro del metabolismo de la metionina, en el que la hiperhomocisteinemia está producida por un consumo alimentario insuficiente de ácido fólico y vitaminas B 6 o B 12 32,35,36. Aunque la asociación entre los valores de homocisteína y la enfermedad cardiovascular, en general, es sólida y biológicamente plausible 37,38, las observaciones epidemiológicas de una asociación entre la hiperhomocisteína y el riesgo cardiovascular no prueban la existencia de una relación causal. Por ello, la efectividad de los folatos y las vitaminas B 6 y B 12 en la reducción de la morbimortalidad requiere la realización de rigurosos ensayos clínicos de tipo aleatorio 39. Por otra parte, la concentración de homocisteína está regulada por varias enzimas, incluyendo la MTHFR, que requiere la presencia de folato como cofactor exógeno. Un polimorfismo frecuente de aquella, la variante MTHFR 677TT, se asocia con la presencia de una enzima con una termoestabilidad y actividad específica reducida 40. Esta variante común, la MTHFR, es un factor genético de riesgo para la hiperhomocisteinemia en homozigotos, particularmente cuando los valores plasmáticos de folatos son bajos. En consecuencia, también podría serlo para la ETEV 41,42. De forma análoga, las concentraciones elevadas de fibrinógeno y del factor VIII se asocian a un aumento del riesgo tromboembólico 43. Los valores de este último están determinados en su mayor parte por el grupo sanguíneo, lo que explica la antigua observación de la posible relación entre los grupos sanguíneos diferentes del 0 y el riesgo de trombosis 44. Cifras elevadas del factor VIII se han observado en las TVP, en el ictus isquémico, y en la cardiopatía isquémica, particularmente en el infarto de miocardio 44. El déficit del cofactor II de la heparina, un inhibidor específico de la trombina en presencia de heparina o de dermatán sulfato, asociado al de la antitrombina, aumenta el riesgo trombótico 45. Se ha sugerido que el aumento de la concentración plasmática del inhibidor del activador tisular del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), o inhibidor de tipo endotelial, puede ser importante en el desarrollo de las TVP idiopáticas, recurrentes y postoperatorias 46. La hipercoagulación sanguínea es la consecuencia de un desequilibrio entre las fuerzas pro y anticoagulantes 22. Una característica impresionante de estas situaciones es la naturaleza focal de la diátesis trombótica (tabla 2). Por ejemplo, los déficit congénitos de antitrombina III, y de las proteínas C y S, se asocian con un incremento del riesgo de TVP de los miembros inferiores, pero no de los superiores. Tampoco confiere una predisposición a la trombosis arterial 23,24,47. Una excepción interesante es la mutación del punto de unión de la antitrombina III a la heparina. En este caso, la antitrombina III anormal no se une a la heparina, y por ello es mucho menos eficiente en la inhibición de la trombina y de otras enzimas más proximales en la cascada de la coagulación. El fenotipo trombótico resultante afecta a las arterias y las venas El factor V Leiden, generalmente, se asocia con un incremento del riesgo de TVP de las piernas y del cerebro 51,52, pero también puede conferir un riesgo incrementado de infartos agudos de miocardio en mujeres jóvenes fumadoras 49,50. La mutación de la protrombina G20210A predispone a los pacientes a las TVP en los miembros inferiores y en el cerebro 51,54,55, y puede ser un factor de riesgo genético para el infarto cerebral y la cardiopatía isquémica 56,57. Varios estados de hipercoagulabilidad adquirida se asocian también con trombosis específicas del lecho vascular. La hemoglobinuria paroxística nocturna y las enfermedades mieloproliferativas se caracterizan por una incidencia inusualmente elevada de trombosis venosas mesentéricas, portales y hepáticas Los pacientes con síndrome antifosfolípido tienen una propensión a la formación de coágulos en los segmentos venosos y arteriales del árbol vascular, incluyendo los de la retina y la placenta 61,62. La necrosis cutánea inducida por los anticoagulantes orales se asocia con extensas trombosis de las vénulas poscapilares y de las pequeñas venas del tejido adiposo subcutáneo 63. Las lesiones microtrombóticas, características de la púrpura trombótica trombocitopénica y el síndrome urémico hemolítico, son detectables en todos los órganos, con la notable excepción del hígado y los pulmones Cuál es el grado de sinergismo entre los diferentes factores de riesgo de las trombosis venosas? Hasta el momento presente no hay estudios comparativos que valoren su impacto relativo en los distintos grupos de población. Su conocimiento nos permitiría identificar a los pacientes con alto, medio y bajo riesgo de padecer la enfermedad y, en consecuencia, desarrollar pautas de prevención específicas adaptadas a cada grupo. Consecuencias a largo plazo de la TVP El pronóstico a largo plazo del paciente que ha sufrido un episodio de TVP es bastante sombrío, debido a tres complicaciones naturales La muerte, que es la consecuencia más importante de la TVP con una serie de factores que la determinan, como el EP y sus complicaciones más graves, fundamentalmente la disfunción del ventrículo derecho y la hipertensión pulmonar crónica. Oscila entre el 23,1 y el 30% a los 8 años del episodio inicial y, aunque la mortalidad es más alta durante el primer año (16,7%), las tasas de mortalidad anual en los años siguientes son del 1,6%

5 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM Positiva Tratamiento 2. El tromboembolismo venoso recurrente. A pesar de emplear una anticoagulación inicial efectiva, existe el riesgo de recurrencia precoz aproximadamente dentro de los 3 meses siguientes es del 3,6%. Estudios a largo plazo han demostrado que oscila entre el 17,5 y el 30,3% a los 2 y 8 años, respectivamente, de la trombosis inicial 2, El síndrome postrombótico (SPT). Diferentes estudios demuestran que entre el 20 y el 100% de los enfermos que han sufrido una enfermedad trombótica venosa, en cualquiera de sus formas de presentación, desarrollarán un SPT en los próximos 8 años. Pero, también, el 87,5% de los que han sido tratados correctamente, ya sea con anticoagulantes o fibrinolíticos, en un plazo de tiempo algo mayor 10 años terminan por padecerlo Posiblemente, estas diferencias tan acusadas se deban a la inconsistencia en la definición del SPT, al tamaño de las distintas poblaciones investigadas y a la duración de los estudios realizados, tanto prospectivos como retrospectivos 2. Diagnóstico de la TVP Los métodos actualmente disponibles para el diagnóstico de las TVP incluyen el diagnóstico clínico, las pruebas biológicas, la flebografía, la ecografía de compresión, el eco-doppler y la angiorresonancia magnética. Diagnóstico clínico Paciente con sospecha clínica de TVP aguda Positiva Tratamiento Ecografía de compresión/eco-doppler Negativa Ecografías seriadas (día 2, o días 5, 6 o 7) Negativa Persistencia de la sintomatología clínica Positiva Tratamiento Flebografía Negativa TVP excluida Fig. 3. Algoritmo para el manejo de las trombosis venosas profundas (TVP) agudas basado en los resultados ecográficos. (De Fraser y Anderson 79 y elaboración propia.) Investigaciones recientes 72,73 han demostrado que la historia y el examen clínico son útiles para valorar la probabilidad de que un enfermo ambulatorio padezca una TVP. Aunque los factores clínicos, individualmente considerados, pueden ser de escasa utilidad para identificar a los pacientes con esta enfermedad, una combinación de signos, síntomas y factores de riesgo permite construir modelos clínicos de alta (75% de prevalencia de TVP), moderada (17%) o baja probabilidad (3%) de padecerla, que junto a la determinación de pruebas como el dímero D y la ecografía de compresión, permite el desarrollo de estrategias diagnósticas y terapéuticas en estos pacientes. La presencia o no de factores de riesgo como la inmovilización, el cáncer, la cirugía reciente, y la existencia de determinados signos y síntomas como el aumento del perímetro del miembro inferior, el dolor o el signo de Homans, forman parte del modelo clínico utilizado para el desarrollo de las citadas estrategias 73. Las principales críticas que se le hacen a este modelo de diagnóstico clínico de las TVP consisten en que no se han incluido otros factores de riesgo que podrían ser útiles en la predicción de las trombosis y, por tanto, su precisión en los grupos de pacientes excluidos del estudio (p. ej., las trombosis recurrentes o los EP coexistentes) no pueden ser evaluados 72. La aplicación de este modelo clínico, en caso de validar prospectivamente sus resultados en distintos tipos de población, ahorraría una serie de exploraciones innecesarias y permitiría desarrollar un método diagnóstico racional para esta enfermedad. Pruebas biológicas Las pruebas biológicas utilizadas en el diagnóstico de la TVP se resumen en la determinación del dímero D realizado por el método ELISA, el de mayor sensibilidad actualmente 74. Como resultado de la fibrinólisis fisiológica, el aumento de los valores circulantes es indicativo únicamente de la existencia de una trombosis 8. Su sensibilidad estimada es del 98% con un valor predictivo negativo del 97% 75,76. Sin embargo, su positividad no es muy específica (66%), puesto que todas las situaciones fisiopatológicas que activan la coagulación se acompañan de una elevación del dímero D en ausencia de trombosis venosas 75,76. Pueden aumentarlo las trombosis arteriales, los infartos de miocardio, los procesos inflamatorios, los cánceres, los estados postoperatorios, los hematomas traumáticos, las cirrosis hepáticas, la inmovilización prolongada, la obesidad y la edad avanzada Su principal interés radica en su valor predictivo negativo, lo que permite un diagnóstico de exclusión de la trombosis y evita exploraciones costosas Pruebas invasivas y no invasivas Éstas son la flebografía convencional, la ecografía de compresión, el eco-doppler dúplex color y la angiorresonancia magnética. La flebografía ascendente, considerada la prueba de referencia 79, es el método diagnóstico más exacto para definir la localización, extensión y grado de adhesión del trombo en las venas de las pantorrillas, en las ilíacas o en la cava inferior. También es el más fiable tanto en el diagnóstico de las TVP asintomáticas, como en aquellos cuadros clínicos que sugieren fuertemente una trombosis de la pantorrilla, pero en los que las pruebas no invasivas son equívocas. En el 25% de estos casos, el resultado de la venografía diferirá del de la ecografía. Debido a que la prevalencia de la TVP es sólo del 2% en los pacientes con baja sospecha clínica de padecerla y la ecografía inicial es normal, los tests de seguimiento no son necesarios. Sin embargo, convendría enumerar las siguientes limitaciones que la hacen menos práctica y atractiva que los métodos no invasivos 79 : En el 10 al 20% de los casos, las venografías no revelan con la suficiente claridad algún segmento venoso. Puede presentar una serie de reacciones adversas que incluyen la alergia al contraste, la necrosis cutánea, el dolor local y, hasta en el 3% de los casos, tanto la exacerbación como la producción de un nuevo proceso trombótico. En la figura 3 se expone el algoritmo para el manejo de las TVP agudas basado en los resultados ecográficos. 588

6 F.G. BOTELLA ET AL. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA: PRESENTE Y FUTURO Por el contrario, la ecografía de compresión presenta una serie de ventajas que la avalan como la técnica inicial de elección para el diagnóstico de la TVP 79,80 : Ecografía de compresión/eco-doppler Es diagnóstica en casi todos los pacientes que tienen una trombosis venosa proximal (sensibilidad del 95%). Con una prevalencia de trombosis de alrededor del 25% en los pacientes sintomáticos, aproximadamente el 97% de aquellos que tienen una ecografía venosa proximal anormal tendrán realmente una TVP (valor predictivo positivo) y, por tanto, pueden recibir un tratamiento específico. Alrededor del 98% de los pacientes sintomáticos que tienen una ecografía venosa proximal normal no padecerán una TVP (valor predictivo negativo) y, por tanto, se les puede retirar la anticoagulación, al menos transitoriamente. De los pacientes sintomáticos con una ecografía normal, el 2% tendrán una trombosis venosa proximal no detectada, generalmente leve. Es esperable que un 5% adicional tenga un trombo distal solitario. Es particularmente útil para confirmar la progresión de los pequeños trombos de la pantorrilla hacia las venas poplíteas y femorales. A pesar de las ventajas argumentadas, esta exploración también tiene sus limitaciones Demostración de un nuevo segmento venoso no compresible o un incremento de su diámetro 4 mm comparado con una ecografía previa Tratamiento y repetir ecografía a los 7 y 10 días, para detectar la extensión de la trombosis 2. Si la vena afectada es comprensible o su diámetro tiene un incremento 1 mm, comparado con una ecografía previa TVP recurrente excluida 3. Si la vena afectada presenta un diámetro > 1 mm y < 4 mm, comparado con una ecografía previa Positiva Tratamiento Resultado dudoso Flebografía Negativa TVP excluida Habitualmente no detecta los trombos de las pantorrillas, donde su sensibilidad diagnóstica es del 40-70%, con el riesgo consiguiente para el paciente de padecer un EP, ya que entre un 20-40% de aquellos pueden propagarse hacia las venas proximales. Todo lo cual puede obligar a realizar ecografías a los 2, 5, 7 e incluso 10 días del episodio agudo, tanto para confirmar como para descartar una TVP. No distingue una trombosis aguda de una crónica, lo que es fundamental, puesto que al año hasta un 50% de los pacientes presentan anomalías ecográficas, que incluyen la estenosis de la luz del vaso, su falta de compresión y el aumento de espesor de su pared. Consecuentemente, la presencia de un segmento venoso no compresible no es un diagnóstico fiable de trombosis recurrente 77,78. Para confirmarla se requiere la demostración de un nuevo segmento venoso femoral o poplíteo no compresible, o un marcado incremento del diámetro del vaso en cuestión durante la compresión, igual o superior a 4 mm en cualquiera de estos sitios cuando se comparan con una ecografía previa 81,82. Si la vena femoral común y poplítea son compresibles o el diámetro de una de ellas tiene un incremento igual o inferior a 1 mm, comparado con una ecografía previa, se puede excluir una trombosis venosa recurrente proximal 81,82. Con estos hallazgos se debe realizar un examen ecográfico a los 7 y 10 días para detectar la extensión de la trombosis. Si se demuestra un aumento del diámetro de la femoral o de la poplítea superior a 1 mm e inferior a 4, siempre comparándolo con la ecografía previa, el resultado de la prueba no es diagnóstico. En estos casos, se aconseja la realización de una flebografía 82. En la figura 4 se expone el algoritmo para el manejo de las TVP recurrentes, basado en los resultados ecográficos. Para evitar todos estos inconvenientes se ha introducido la eco-doppler dúplex color, de la que no se dispone todavía de criterios diagnósticos validados distintos a los de la ecografía de compresión, aunque ha demostrado una gran exactitud en el diagnóstico de las TVP y en la diferenciación entre un trombo agudo y otro crónico 80,83,84. El primero tiende a ser hipoecoico y con bordes lisos, mientras que el segundo es hiperecoico, además de estar fuertemente adherido a la pared venosa. Cuando ésta contiene un trombo crónico se Fig. 4. Algoritmo para el manejo de las TVP recurrentes basado en los resultados ecográficos. (De Fraser y Anderson 79 y elaboración propia.) contrae, aunque puede mostrar algo de flujo sanguíneo a través de las recanalizaciones venosas. El tiempo exacto de aparición de estos cambios es desconocido. Por ello, resulta muy arriesgado etiquetar un trombo de crónico, basándose únicamente en criterios ecográficos, ya que puede hacer que muchos enfermos que lo necesitan no reciban un tratamiento anticoagulante. Este método también puede tener una reducida sensibilidad cuando se intenta demostrar los trombos de las pequeñas venas distales de los miembros inferiores, o los más inaccesibles de las venas intrapélvicas. La identificación de un trombo agudo en el contexto de una trombosis venosa previa es también problemático 80,83,84. Actualmente, el problema fundamental radica en que no hay muchos estudios comparativos realizados con la amplitud suficiente que demuestren la concordancia o no entre la flebografía y la ecografía, tanto en la localización anatómica de las trombosis como en la extensión de las mismas. La angiorresonancia magnética (ARM) es una técnica no invasiva que demuestra con exactitud tanto la localización del trombo en los vasos pélvicos y femorales (aunque menos en los más distales, debido al enlentecimiento del flujo sanguíneo) como en su extensión, la adherencia a sus paredes y la presencia o ausencia de flujo sanguíneo 85. Además, su sensibilidad y especificidad en la detección de las trombosis pélvicas es comparable a la de la flebografía, (96-100% y %, respectivamente) 86. Para las trombosis profundas del muslo, la sensibilidad y especificidad es del 100%, mientras que en las de la pantorrilla es del 87 y 97%, respectivamente 86. La ARM presenta algunas limitaciones, principalmente la de no mostrar con la suficiente nitidez las lesiones de las ramas distales del árbol vascular, lo que hace muy difícil su evaluación 85,86. Respecto a la flebografía, la ARM presenta las siguientes ventajas : Ofrece la posibilidad de realizar una exploración conjunta y simultánea de ambos pulmones y de las extremidades inferiores. 589

7 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM Las venas pélvicas y los tejidos circundantes pueden ser estudiados en pacientes con alto riesgo de padecer TVP y, además, el examen puede ser realizado en un tiempo aceptable (7 min para la pelvis y 45 min si se extiende a la vena cava inferior y a las femorales). Con la incorporación de técnicas especiales, como las pulsaciones secuenciales en gradiente de eco, la ARM puede diferenciar una TVP aguda de una crónica 88, lo que es muy importante si tenemos en cuenta que el 15% de los pacientes tienen episodios repetidos de trombosis, que pueden ser confundidos con un SPT y, en consecuencia, recibir un tratamiento incorrecto 89. Las imágenes obtenidas con esta técnica evidencian que la trombosis aguda tiende a llenar y/o a distender el vaso. El trombo, generalmente, tiene una señal de baja intensidad y es relativamente homogéneo. Con tratamiento y el paso del tiempo presenta un incremento en la intensidad de la señal y es menos voluminoso. El diámetro luminal disminuye y se acompaña de un flujo lento y un engrosamiento aparente de su pared 88. De todas formas, antes de incluir esta exploración en un algoritmo diagnóstico debería comprobarse su precisión mediante ensayos multicéntricos controlados, con una especial atención a la evolución del grupo de enfermos asintomáticos que están recibiendo profilaxis con ARM negativas. En la tabla 3 se recogen la sensibilidad y especificidad de las distintas pruebas utilizadas en el diagnóstico de las TVP. Terapia antitrombótica de la TVP Las alternativas en el tratamiento de las TVP incluyen la anticoagulación, la trombólisis, el tratamiento quirúrgico y los filtros de cava. Estas tres últimas no se utilizan rutinariamente. Heparinas e hirudinas Para el tratamiento del episodio trombótico agudo, disponemos de las heparinas no fraccionadas (HNF) y de las de bajo peso molecular (HBPM) 90,91. Éstas han demostrado que son tan seguras y efectivas como aquellas, no más, con la ventaja adicional de que no necesitan monitorización alguna. Además, representan una mayor comodidad para el paciente y para el personal de enfermería, un ahorro de costes en equipos de goteros, así como en el tiempo empleado en su administración 91,92. También en este campo, el problema principal radica en que se han realizado pocos estudios que comparen el grado de repermeabilización vascular conseguido con ambos tipos de heparinas, lo que tiene una gran importancia para el desarrollo futuro de las grandes complicaciones postrombóticas como la muerte, el tromboembolismo venoso recurrente y el SPT. Recientemente se ha comercializado en nuestro país la hirudina recombinante (r-hirudina), progenitor de una familia de péptidos que inhibe directamente la trombina de forma independiente de la antitrombina III (AT III) o del cofactor II de la heparina 90. Debido a esta propiedad, eliminan con mayor efectividad el depósito de fibrina en el intersticio del trombo en desarrollo de lo que lo hacen los complejos heparina-antitrombina 93. Actualmente, su indicación principal es la anticoagulación en pacientes con trombocitopenia asociada a la heparina (TAH) de tipo II, y en la ETEV que requiere tratamiento parenteral antitrombótico, aunque también se utiliza en la prevención de las complicaciones tromboembólicas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor 94. Otros fármacos Otro antitrombínico sintético, el argatrobán 95,96, ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de la TAH, tanto en los EE.UU. como en Japón. Es un peptidomimético que actúa como un inhibidor reversible, directo y selectivo de la trombina, además de tener una vida media muy corta, sólo unos pocos minutos. Todo ello le da una serie de ventajas potenciales sobre la hirudina recombinante al ser fácilmente excretado, incluso en pacientes con insuficiencia renal moderada 97. Actualmente no está disponible en España. El danaparoide 97,98, un heparinoide de bajo peso molecular, mezcla de heparán y dermatán sulfato, también ha sido utilizado en los últimos 10 años en el tratamiento de la TAH y, recientemente, para la profilaxis de la TVP en cirugía ortopédica mayor. Produce una menor activación plaquetaria no idiosincrásica y menos reactividad cruzada para la TAH- IgG que las HNF y las HBPM 95. Tampoco está disponible en nuestro país. Últimamente se ha aislado del complejo salivar de la sanguijuela Haementeria depressa una proteína llamada lefaxina, perteneciente a una nueva clase de anticoagulantes que inhiben el factor Xa. Tiene una estructura similar a la de la miohemeritrina y la prolixina S, proteínas transportadoras de óxido nítrico, aisladas del anélido Nereis diversicolor y de la garrapata Rhodnius prolixus, respectivamente, presentando esta última una acción anticoagulante sobre el factor Xa 99. La introducción de nuevos tipos de fármacos, posiblemente, añadirá una nueva dimensión al manejo de los problemas trombóticos y vasculares. Es probable que muchos de los nuevos antitrombínicos sustituyan a las heparinas en las indicaciones clínicas actualmente validadas, angina inestable, infarto de miocardio sin onda Q, profilaxis y tratamiento de las TVP, hemodiálisis, sepsis o en la coagulación intravascular diseminada. El problema para su implantación definitiva radica en la persistencia de una serie de cuestio- TABLA 3 Pruebas utilizadas en el diagnóstico de las trombosis venosas profundas (TVP) TVP sintomáticas TVP asintomáticas Prueba Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad Área anatómica (%) (%) (%) (%) Flebografía Estándar para Estándar para Estándar para Estándar para Pelvis, muslo, región poplítea, la comparación la comparación la comparación la comparación Pantorrilla Pletismografía de impedancia Muslo Región poplítea Ecografía de compresión Muslo Región poplítea Eco-Doppler Muslo Región poplítea Angiorresonancia magnética Vena cava inferior Pelvis, muslo De Weinmann y Salzman

8 F.G. BOTELLA ET AL. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA: PRESENTE Y FUTURO nes no resueltas todavía, que incluyen: la dosificación para las distintas indicaciones clínicas, la monitorización de sus efectos anticoagulantes, la interacción con otras drogas, su farmacodinamia, o la seguridad a largo plazo de este tipo de fármacos 96. Es posible que alguno de ellos, u otros nuevos que aún no conocemos, alteren el tratamiento de las TVP en un futuro más o menos próximo. Trombólisis La trombólisis tiene varias ventajas potenciales sobre la anticoagulación en el tratamiento de las TVP por las siguientes causas 100 : Produce una lisis más rápida del coágulo (especialmente en pacientes con síntomas recientes) y una mejoría más rápida en la perfusión local, en las alteraciones hemodinámicas y en el intercambio gaseoso. Elimina el trombo venoso, y con ello reduce la incidencia del EP, de las trombosis venosas recurrentes y del SPT. Finalmente, a través de todos estos mecanismos, disminuye la morbimortalidad provocada en el primer caso por la enfermedad local, y en el segundo por el EP. Su administración precoz puede disminuir el dolor, el edema, la pérdida de las válvulas venosas y, según algunos estudios, una disminución de la incidencia del SPT 101,102. Sin embargo, la evidencia de que este tratamiento mejora la evolución clínica es menos segura, por lo que se necesitan más estudios controlados a largo plazo, centrados, fundamentalmente, en el tromboembolismo venoso recurrente y en las secuelas postrombóticas antes de recomendarlo de forma rutinaria 100. Un problema añadido lo representa el hecho de que en la TVP, al contrario que en el infarto agudo de miocardio, la disolución completa del trombo es la excepción 103,104. La lisis parcial parece la regla debido a que en muchas ocasiones el paciente busca atención médica cuando ya ha transcurrido el tiempo suficiente (7-10 días) para que el trombo se adhiera a la pared venosa y los cambios inflamatorios secundarios se desarrollen 90. Puesto que en la actualidad no se dispone habitualmente de ningún agente o régimen terapéutico que disuelva completamente la TVP, el interés se ha centrado en el empleo de trombolíticos a bajas dosis y de corta duración, en un esfuerzo por alcanzar el efecto clínico deseado con el menor grado de hemorragia posible, 3 a 4 veces mayor que con la anticoagulación convencional 90. Por todo ello, se aconseja aplicar la trombólisis exclusivamente al subgrupo de pacientes con trombosis masivas iliofemorales que amenacen el miembro 32. Tratamiento quirúrgico de la TVP En pacientes con TVP proximales agudas, menos de 7 días, es posible restaurar la circulación venosa mediante la trombectomía quirúrgica, con decepcionantes resultados, al obtenerse un aclaramiento completo y parcial del sistema iliofemoral tan sólo del 62 al 38% de los casos, respectivamente 105. Debido a la eliminación incompleta del trombo y a la lesión del endotelio vascular, las venas a menudo se reobstruyen 106, aunque esta posibilidad con frecuencia es bien tolerada mientras no ocurra antes de que la circulación venosa colateral se haya desarrollado lo suficiente como para descomprimir el árbol venoso distal obstruido 4,107. No se han realizado estudios aleatorios adecuados como para precisar la eficacia y seguridad relativas de la trombectomía y de la heparinización, seguidas de anticoagulantes orales 32. Por consiguiente, la trombectomía debería reservarse, probablemente, para aquellos pacientes con trombosis masivas e isquemia del miembro 32, en la flegmasia cerúlea dolens 108 en la que incluso una pequeña mejoría en el retorno venoso puede salvar la extremidad, así como en pacientes seleccionados en los que la viabilidad de la pierna es amenazada por una trombosis iliofemoral aguda 4,107. Filtro de vena cava inferior La principal indicación para la inserción de un filtro en la vena cava inferior es la presencia de una contraindicación o la imposibilidad de realizar una anticoagulación en un enfermo con una TVP proximal de los miembros inferiores 32,90. Indicaciones menos frecuentes incluyen: el tromboembolismo venoso recurrente (a pesar de una anticoagulación adecuada), el tromboembolismo venoso recurrente crónico con hipertensión pulmonar y la realización concurrente de una embolectomía pulmonar quirúrgica o una endarterectomía pulmonar 90. Aunque la mayor parte de los autores recomiendan la reasunción de la anticoagulación tras la colocación del filtro, éste por sí solo puede ser un tratamiento efectivo. Aparte de los resultados obtenidos con estudios de cohortes, en los que se ha sugerido que los filtros son seguros y efectivos, no se dispone de ensayos aleatorios amplios con datos fiables sobre estos dos parámetros 32. Recientemente, se ha efectuado un gran estudio aleatorizado 109 para evaluar los riesgos y beneficios de la colocación profiláctica de un filtro en la vena cava inferior, junto con la terapia anticoagulante. El ensayo demuestra la eficacia inicial de este filtro para la prevención de los EP, tanto de los sintomáticos como de los asintomáticos. Los pacientes tratados con filtro y anticoagulación presentaron una menor incidencia de EP en los primeros 12 días de tratamiento (2/200 pacientes), que los tratados sólo con anticoagulación (9/200; p = 0,03). Sin embargo, a los 2 años de seguimiento la incidencia de TVP recurrentes fue más alta en el grupo con filtro (20,8 frente al 11,6%; p = 0,02), con una mortalidad similar y una disminución no significativa de EP sintomáticos en el grupo con filtro (3,4 frente al 6,3%). En consecuencia, no parece que pueda recomendarse el uso sistemático de filtros de vena cava en los pacientes con trombosis venosas proximales 109. Tratamiento de la TVP en el embarazo Los anticoagulantes orales, al cruzar la barrera placentaria pueden provocar lesiones fetales, ya sean anormalidades del sistema nervioso central, en unos casos, o hemorragias en otros Por ello, este tipo de fármacos no se deben administrar, si es posible, durante el embarazo, pero sobre todo, en el primer trimestre y en las últimas 4 a 6 semanas del mismo. Sin embargo, en algunas situaciones en las que hay un riesgo elevado de embolismo y no se pueden utilizar altas dosis de heparina, como, por ejemplo, en las valvulopatías cardioembolígenas, o cuando una pérdida temporal del control terapéutico puede amenazar la vida del paciente, estaría indicada la anticoagulación oral 110,112. En todos los demás casos se deben emplear las heparinas, ya sean las HNF o las HBPM en las dosis terapéuticas habituales durante todo el embarazo y las 4 a 6 semanas posparto 110,111. En este momento se pueden administrar anticoagulantes orales que, al igual que las heparinas, tampoco pasan a la leche materna. El riesgo de algunas de las complicaciones asociadas a las heparinas, como la osteoporosis, las alergias y las trombopenias, pueden reducirse utilizando HBPM 110,111. Asimismo, se recomienda que a toda embarazada con una TVP se le realice un estudio de trombofilia

9 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM Tratamiento domiciliario de la TVP Como hemos señalado anteriormente, las HBPM ofrecen una serie de ventajas sobre las HNF: una actividad anticogulante más predecible, una mejor biodisponibilidad, una vida media plasmática más larga y una mayor comodidad para el paciente, al poderse administrar sin controles rutinarios de laboratorio 91,92. Todas estas excelencias han proporcionado una magnífica oportunidad para utilizar las HBPM en el tratamiento domiciliario de las TVP agudas no complicadas de los miembros inferiores 105. Además, proporcionan una reducción en los costes económicos (hasta un 64%), contrarestado en parte por el de la medicación y, para muchos pacientes, por el del personal de enfermería necesario 114. Tres estudios aleatorios han demostrado que al menos un tercio de los pacientes con esta enfermedad pueden ser tratados domiciliariamente. Sin embargo, sus resultados no pueden extrapolarse a la práctica diaria, debido a que en unos casos la mayor parte de los enfermos fueron excluidos, y en otros porque menos de la mitad de sus componentes recibieron heparinoterapia domiciliaria. Además, los criterios de selección utilizados en todos ellos fueron muy heterogéneos y el número de pacientes con alto riesgo de presentar reacciones adversas muy bajo 118. Recientemente, un metaanálisis de tres ensayos clínicos, en 797 pacientes con TVP agudas, demostró que el 80% de ellos pueden ser tratados domiciliariamente Durante los 3 meses de seguimiento la tasa de hemorragias mayores fue del 0,2-2%, la de tromboembolismos venosos recurrentes del 1,6-4% y la de muertes del 7%. Los resultados de estos estudios, al igual que otros dos de cohortes 122,123, son similares a los de los ensayos aleatorios Tampoco los resultados de todas estas investigaciones pueden aplicarse a la práctica clínica diaria. En unos casos, porque el tratamiento comenzó a aplicarse hospitalariamente, porque sólo se utilizaron HNF o porque no se determinaron las tasas de complicaciones domiciliarias. En otros, los criterios de selección también fueron muy heterogéneos al no tenerse en cuenta las condiciones de comorbilidad acompañantes (cáncer, ulcus gastroduodenal, etc.), lo que provocó, en muchas ocasiones, la modificación del tratamiento establecido. La terapia domiciliaria ofrece la posibilidad de disminuir el número de complicaciones iatrogénicas, debido a la eliminación de la hospitalización, lo que puede aumentar el grado de satisfacción del paciente. No obstante, los resultados obtenidos no han sido estudiados en profundidad 113,114. Monreal et al 124, en un estudio realizado en 348 pacientes con TVP agudas de los miembros inferiores, demuestra que 85 de ellos (24,4%), inicialmente, tenían signos clínicos y hallazgos escintigráficos de EP. Pero también 66 (25%) de los restantes 263 pacientes que únicamente tenían una TVP presentaron defectos de perfusión pulmonar catalogados como de alta probabilidad de padecer un EP (EP silente). Ocho días más tarde, 23 de los 348 pacientes habían desarrollado nuevos defectos de perfusión, a pesar de la heparinoterapia. Este mismo autor, junto con otros colaboradores 125, en un estudio prospectivo de 10 años de duración realizado en pacientes diagnosticados de tromboembolismo venoso y tratados aleatoriamente con HNF y HBPM, demuestra que el 6% de ellos (64 pacientes) tuvieron hemorragias durante su hospitalización, a pesar de emplear una heparinización adecuada (25 pacientes con hemorragias mayores y 39 con hemorragias menores). Los que sangraron significativamente eran de mayor edad que los que no lo hicieron (media [DE]) (72 [11] frente a 64 [17] años; p = 0,05). No hubo diferencias significativas en las tasas de sangrado respecto a cualquiera de los factores de riesgo que podían predisponer a un tromboembolismo venoso, aunque los tratados con HNF sangraron más significativamente que los que recibieron HBPM. Por último, las cifras de plaquetas fueron significativamente más bajas en los pacientes que presentaron una hemorragia ( [ ]/µl frente a [ ]/µl; p = 0,01). El análisis de regresión logística confirmó que las tres variables estudiadas eran factores de riesgo independientes para las complicaciones hemorrágicas, y que las cifras de plaquetas, dentro del rango normal, tenían una correlación inversa con el riesgo de sangrado relacionado con la heparina 125. A la vista de estos resultados parece lógico pensar que a todo paciente con TVP aguda se le debería realizar una gammagrafía pulmonar para seleccionar a los que deberían comenzar la heparinoterapia en el hospital (pacientes con EP silentes), frente a los que pueden recibir tratamiento domiciliario 124. Con respecto al riesgo de sangrado, la edad superior a los 75 años podría ser un criterio de exclusión del tratamiento domiciliario basándonos en los resultados obtenidos en éste 125 y otros estudios 118, , que señalan un aumento de la incidencia de hemorragias en los ancianos anticoagulados, así como de los tromboembolismos venosos y muertes, cuando se les compara con pacientes más jóvenes. Determinados aspectos del tratamiento esperan, todavía, una clarificación apropiada: cuándo y cómo indicar una heparinoterapia intensiva domiciliaria en este tipo de enfermos? Es necesaria la determinación de las concentraciones plaquetarias?, y si lo es, a partir de qué cifras debe iniciarse o no la terapia hospitalaria? Pueden beneficiarse los enfermos de una monitorización de las HBPM o de su administración a largo plazo, en lugar de los anticoagulantes orales? Para contestar a estas preguntas, y antes de tomar una decisión de esta magnitud, con todos los riesgos que conlleva para el paciente, es necesaria la realización de estudios aleatorios amplios, ciegos y a largo plazo, con muestras homogéneas y regímenes terapéuticos bien definidos, además de especificar a priori cómo se van a evaluar los resultados obtenidos (hemorragias, mortalidad, trombosis recurrentes, EP o trombopenias inducidas por la heparina). Un programa de estas características, si se lleva a cabo, requiere una organización sociosanitaria multidisciplinaria y compleja que no es fácilmente alcanzable en la práctica diaria. Tratamiento a largo plazo de la TVP Tras la fase aguda de la enfermedad, es imprescindible realizar un tratamiento posterior con anticoagulantes orales (AO). La práctica establecida y las observaciones históricas han servido de base durante mucho tiempo para recomendar su duración entre 3 y 6 meses 129. Sin embargo, al examinar el curso clínico a largo plazo de los pacientes con un episodio inicial de TVP tratados con AO durante 3 meses, se ha demostrado que la incidencia del tromboembolismo recurrente es del 17,5% a los 2 años de seguimiento, del 24,6% a los 5 años y del 30,3% a los 8 años 130. Así, los pacientes con trombosis venosas, especialmente aquellos sin factores transitorios de riesgo trombótico, tienen a su vez una alta probabilidad de recurrencia que persiste durante muchos años. La importancia de la hipercoagulabilidad sistémica como factor de riesgo trombótico es sugerida por la observación de que cerca de la mitad de los episodios recurrentes afectan al miembro contralateral Schulman et al 134 comparan 6 meses de tratamiento oral anticoagulante con una terapia indefinida en pacientes que ya habían tenido un segundo episodio trombótico. A los 592