La terapia para hepatitis B El nuevo reto

Transcripción

1 La terapia para hepatitis B El nuevo reto Dr. Roberto V. León B. Unidad de Hepatología, Gastroenterología y Endoscopia Digestiva Instituto Médico La Floresta Caracas, Venezuela

2 Organización de la Charla Situación HBV en Venezuela Pautas actuales de tratamiento Logros de la terapia antiviral actual Retos Suspensión del Tx con NUCs. Es posible? Mejorar logros actuales con lo disponible Minimizar efectos adversos Prevención de reactivación Curación de la infección por HBV Nuevos blancos y drogas para HBV Conclusiones

3 Situación HBV en Venezuela

4 ETIOLOGIA de enfermedad hepática Consultas de referencia. Caracas HDL ( ), HMPC ( ), IMLF ( ) N= pacientes 25% 20% 15% 10% 5% 0% 20% 17% 15% 10% 7% 4% 2% 1% Fuente: bases de datos Hepatología IMLF, HDL y HMPC

5 35% 30% 25% 20% 32% CIRROSIS según etiología de enfermedad hepática Consultas de referencia. Caracas HDL ( ), HMPC ( ), IMLF ( ) 2105 pts con Cirrosis: 20% 24% 18% 15% 10% 5% 12% 7% 0% ETOH HCV NASH-NAFLD AIH-PBC-PSC HBV Fuente: bases de datos Hepatología IMLF, HDL y HMPC

6 HEPATOCARCINOMA según etiología de enfermedad hepática Consultas de referencia. Caracas HDL ( ), HMPC ( ), IMLF ( ) 35% 216 pts con HCC 30% 25% 29% 28% 20% 18% 15% 14% 10% 5% 0% ETOH HCV NAFLD HBV Domínguez M. Leon R. et al. GEN 2013 :67(2) Actualizado Febrero 2017

7 Pautas actuales de tratamiento

8 HBV. Diferentes estadios replicativos en su historia natural Inmunotolerancia Replicación (HBV-DNA) Hepatitis crónica (actividad inmunológica) Baja replicación (portador inactivo o hepatitis crónica HBeAg (-) Reactivación Actividad (ALT, histología)

9 HBV. Múltiples modalidades de Tx Inmunomoduladores Antivirales directos PegIFN alfa 2a y 2b L-nucleósidos Fosfonatos aciclicos Ciclopentanos Adefovir Tenofovir DF y AF Lamivudine Telbivudine Emtricitabine Entecavir

10 Quien debe ser tratado? Rajbhandari R, Chung RT. Clinical and Translational Gastroenterology (2016) 7

11 Logros de la terapia antiviral actual Respuesta virológica Seroconversión HBsAg y HBeAg Reversión de fibrosis Reversión de descompensación hepática Mejoría de HTPortal Prevención o reducción de HCC

12 Respuesta Virológica % respuesta virológica a 5 años en pacientes naive a NUCs tratados con ENTECAVIR % respuesta virológica a 3-4 años en pacientes naive a NUCs tratados con TENOFOVIR 101% 100% 99% 99% 100% 102% 100% 98% 100% 97% 98% 97% 96% 95% 94% 97% 97% 96% 96% 94% 92% 90% 88% 92% 94% Grossi G et al. Liver International 2017:37 (suppl 1):45-51

13 Seroconversión HBsAg y HBeAg HBeAg (+) Seroconversión HBeAg Pérdida HBsAg PegIFN (%) ETV (%) TDF (%) TDF + PegIFN 48 sem (48 sem) 25 (72 sem) 2-7 (6 meses) 11 (3 años) 2-3 (1 año) 4-5 (2 años) 3 (1 año) 8 (3 años) 6.5 (48 sem) 9.3 (72 sem) HBeAg (-) Pérdida HBsAg 4 (6 meses) 6 (3 años) 0-1(1 año) 0 (1 año) 5.1 (48 sem) 5.1 (72 sem) Rajbhandari R, Chung RT. Clinical and Translational Gastroenterology (2016) 7

14 Regresión de Fibrosis. Entecavir 10 pts con fibrosis avanzada o cirrosis en Bx inicial tratados con Entecavir Bx repetida a la semana 48 y a los 6 años (media) Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:274 27

15 Regresión de Fibrosis. Tenofovir 348 tratados con tenofovir con Bx basal y a los 5 años Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:

16 Reversión de descompensación hepática. Entecavir 191 pts con CI descompensada (CTP > 7) tratados con ETV (100) o ADF (91) Liaw YF, et al. Hepatology. 2011;54:91 100

17 Reversión de descompensación hepática. TDF vs TDF + Emtricitabine (FTC) vs Entecavir Liaw YF, et al. Hepatology. 2011;53:62 72.

18 Mejoría de Hipertensión Portal 107 pts con CI hepática Child s A por HBV en Tx con NUCs. EDS seriada por media de 12 años Regresión vs progresión de várices esofágicas Incidencia acumulativa a 12 años de várices esofágicas en pts sin várices al inicio del estudio Lampertico P et al. J Hepatol. 2015;63:

19 Prevención o reducción de Hepatocarcinoma ETV pts naive a NUCs TDF pts naive a NUCs HBV sin Cirrosis ETV pts naive a NUCs TDF pts naive a NUCs HBV con Cirrosis compensada Grossi G et al. Liver International 2017:37 (suppl 1):45-51

20 Retos Suspensión del Tx con NUCs. Es posible? Minimizar efectos adversos Prevención de reactivación Mejorar logros actuales con lo disponible Curación de la infección por HBV Nuevos blancos y drogas para HBV

21 Retos Suspensión del Tx con NUCs. Es posible?

22 Guías para suspensión de NUCs GUIA HBeAg (+) HBeAg (-) Cirrosis AASLD 2016 Terrault NA et al, Hepatology.2016;63: Seroconversión HBeAg con consolidación > 12 meses + ALT normal + HBV-DNA indetectable HBsAg negativo Pérdida de HBsAg No se recomienda APASL 2015 Sarin SK et al. Hepatol Int. 2016;10:1 98. Seroconversión HBeAg + HBV-DNA indetectable > 12 meses, preferiblemente 3 años Seroconversión del HBsAg Pérdida de HBsAg luego de consolidación de 12 meses Se puede considerar en cirróticos compensados con monitoreo cuidadoso HBV-DNA indetectable > 2 años (seriado) EASL 2012 J.Hepatol.2012;57: Seroconversión HBeAg con consolidación > 12 meses Seroconversión del HBsAg No se recomienda

23 Puntos importantes en suspensión de NUCs En pts HBeAg positivo: 50% de recaída clínica luego de suspensión una vez lograda seroconv HBeAg + consolidación 12 meses (guía AASLD 2016) En pts HBeAg negativo: 70% recaída virológicas y 43% recaída clínica si se basa solo en negativización sostenida HBV-DNA (guía APASL 2015) 30% remisión sostenida a 36 meses con flares o descompensación rara vez 20-39% de negativización del HBsAg si niveles de qhbsag son bajos Rol creciente de qhbsag para decidir suspensión de Tx Chern HC et al. Liver International 2017; 37(Suppl. 1): 52 58

24 Retos Minimizar efectos adversos del Tx actual

25 Toxicidad renal y osea Tenofovir disoproxil fumarate (TDF). Casos aislados de Síndrome de Fanconi * Principalmente problema a nivel tubular proximal* Factores de riesgo*: Edad avanzada Falla renal pre-existente Uso previo de Adefovir dipivoxil Toxicidad ósea probablemente relacionada con nefrotoxoxicidad y disminución de fosfato* Rol del Tenofovir Alafenomide (TAF, Vemlidy )** * Lampertico P et al. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44:16 34 **Buti M et al. Lancet Gastroenterol Hepatol **Chan HLY et al. Lancet Gastroenterol Hepatol

26 Retos Prevención de la Reactivación

27 Reactivación del HBV. Condiciones Asociadas Espontánea: Aumento de replicación viral por mutación espontánea Relacionada a terapia anti-hbv (NUCs): Mutantes de escape Mala adherencia a la terapia Terminación del Tx Transplante de órganos sólidos (corazón, pulmón, riñón, otros) Transplante hematopoyético de stem-cell Transplante hepático Co-infección con HIV Reconstitución inmune con HAART Quimioterapia del cáncer Terapia inmunomoduladora de desordenes autoinmunes Reumatológicos Dermatológicos Gastrointestinal Otros: asma, uveitis, GMN TACE en Hepatocarcinoma Uso de DAAs para infección por HCV ** Hooofnagle JH. AASLD Emerging Trends Conference. Reactivation of Hepatitis B. Arlington, VA 2013 **Wang C et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; doi: /j.cgh

28 HBV en pacientes oncológicos. Venezuela (1) 817 pacientes con cáncer valorados para enfermedad hepática concomitante 68 pacientes con HBsAg (+) Edad promedio: 49 años Sexo: masculino: 57%, femenino: 43% 75% con malignidad no hepática. HCC el más común Leon R et al. HBV reactivation in cancer patients: a Venezuelan cohort. AASLD Emerging Trends Conference. Arlington (VA). 2013

29 HBV en pacientes oncológicos. Venezuela (2) Reactivación del HBV La reactivación del HBV ocurrió en 20 (29%) de los pacientes 5/5 (100%) con cirrosis con severa descompensación hepática 1/15 sin cirrosis con descompensación severa falleció (7%) (rituximab) Leon R et al. HBV reactivation in cancer patients: a Venezuelan cohort. AASLD Emerging Trends Conference. Arlington (VA). 2013

30 Reactivación HBV inducida por DAAs para infección por HCV Wang C et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; doi: /j.cgh

31 Casos reportados a la FDA entre Nov a Octubre 2016 Reactivación definida como: Incremento en niveles de HBV-DNA Seroconversión del HBsAg 29 casos reportados Japón: 19 USA: 5 Reactivación HBV inducida por DAAs para infección por HCV (2) Otros países: 5 Bersoff-Matcha S. AASLD Meeting Abstract LB-17

32 Reactivación HBV inducida por DAAs para infección por HCV (2) Status previo a recibir DAAs 2 muertes 1 trasplante hepático 6 hospitalizaciones 10 suspensión de DAAs Bersoff-Matcha S. AASLD Meeting Abstract LB-17

33 Black Box Warning para todos los DAAs aprobados para HCV DAAs pueden reactivar HBV en pacientes con infección actual o previa En algunos pocos casos la reactivación se asocia a enf hepática seria o muerte Se debe hacer despistaje de HBV antes de iniciar Tx con DAAs y monitorizados para flares o reactivación durante y después de la terapia

34 Reactivación HBV inducida por DAAs para HCV Recomendaciones AASLD-IDSA Vacunación para todos los susceptibles Pts con criterios de Tx (HBV activa) deben ser tratados antes o durante Tx con DAAs (HCV) Pts con HBV-DNA indetectable deben ser monitorizados frecuentemente (cada 4 semanas) No hay recomendaciones para anti-hbc solo (infección pasada) o anti-hbc y anti-hbs positivo (recuperación inmunológica)

35 Retos Mejorar logros actuales con lo disponible

36 Retos Curación de la infección por HBV

37 Definiciones de Curación de HBV Curación completa verdadera Depuración completa del cccdna de todos los hepatocitos Curación funcional HBsAg (-) con/sin anti-hbs (+) HBV-DNA indetectable Persistencia de cccdna en estado transcripcionalmente inactivo Ausencia de reactivación espontanea luego de culminado el tratamiento Estado equivalente a HBV oculta (?) Levero M. et al. Current Opinion in Virology 2016, 18:

38 Estrategias para lograr curación del HBV 1. Inhibición completa de replicación del HBV 2. Restauración de la inmunidad innata/adaptativa contra el HBV 3. Sensibilización para eliminación inmune de hepatocitos infectados por HBV 4. Ataque directo del cccdna Levero M. et al. Current Opinion in Virology 2016, 18:

39 Blancos de acción para nuevos tratamientos Levero M. et al. Current Opinion in Virology 2016, 18:

40 Chen G-F et al. Liver International 2017:37 (suppl 1):59-66

41 Posible régimen futuro de tratamiento ANALOGO NUCLEOSI(T)DO Controlar replicación y reamplificación del ccdna INHIBIDOR DE Ag INMUNO + VIRAL + MODULACION + Inhibición de procesos del ciclo vital del HBV Entrada Transcripción Ensamblaje de la capside Secreción de proteína viral Activar o restaurar blancos de respuesta inmunológica INHIBIDOR DEL cccdna Silenciar o eliminar el cccdna CURACION FUNCIONAL CURACION COMPLETA (?) Wai-Kay S, et al. Clinical Liver Disease. Vol 8 Nro 4. October 2016

42 Conclusiones (1) Infección por HBV continua siendo causa importante de enfermedad hepática PegIFN, ETV y TNF (DF y AF) son las drogas fundamentales en el manejo de la infección Los beneficios de la Tx antiviral son muy significativos: Supresión viral Regresión de fibrosis hepática Prevención y reversión de descompensación hepática Prevención y reversión de complicaciones por HTPortal Los beneficios de la Tx antiviral son marginales: Desaparición y/o seroconversión de HBsAg y HBeAg Prevención de HCC en cirróticos

43 Conclusiones (2) La posibilidad de suspensión de NUCs en la vida real en muy baja El uso de qhbsag pudiera ser útil El Tenofovir alafenamide (TAF) constituye un avance importante en minimizar efectos adversos asociados a Tenofovir disiproxil fumarato (TDF) Identificar y tratar grupos de riesgo para reactivación del HBV es fundamental. La prevención de reactivación HBV en pts que reciben DAAs para HCV amerita mayores estudios La curación funcional es rara con el Tx actual El logro de la curación completa verdadera es el mayor reto actual en el Tx del HBV Permitirá Tx finitos. Reducirá o prevendrá HCC??

44 Muchas gracias por su atención