11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 45/ Inventor/es: Tuch, Klaus. 74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 4/06 // A61K 4:06, A61K 31:44 A61K 4:06 (A61K 31/41, A61P 31:04 A61P 1:04) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Inhibidor de las bombas de protones en combinación terapéutica con sustancias antibacterianas. Prioridad: EP Titular/es: ALTANA Pharma AG. Byk-Gulden-Strasse, Konstanz, DE 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Tuch, Klaus 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Lehmann Novo, María Isabel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Inhibidor de las bombas de protones en combinación terapéutica con sustancias antibacterianas. 1 2 Campo de aplicación de la invención La invención se refiere al uso de inhibidores de las bombas de protones como agentes terapéuticos de combinación en el tratamiento de enfermedades bacterianas que no afectan al tracto gastrointestinal utilizando compuestos antibacterialmente activos. Antecedentes técnicos conocidos Un gran número de solicitudes de patente y patentes describen 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-bencimidazoles diversamente sustituidos. Esta clase de compuesto es capaz de inhibir específicamente la producción de ácido gástrico y se describe también por consiguiente como la clase de los inhibidores de las bombas de protones. Una serie entera de inhibidores de las bombas de protones se encuentran en un estado avanzado de ensayo clínico o ya en el mercado. Los compuestos siguientes, designados por el INN, que pueden mencionarse como ejemplos son: omeprazol (documento EP-B ), pantoprazol (documento EP-B ), lansoprazol (documento EP-B ), rabeprazol (documento EP-B ), leminoprazol (documento DE-A ) y nepaprazol (documento EP-A ). La Patente Europea , en la cual, entre otras cosas, se patenta el compuesto pantoprazol (INN), establece que los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la prevención y el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, tales como las que pueden ser causadas, por ejemplo, por microorganismos, toxinas bacterianas, antiinflamatorios, antirreumáticos, etanol, ácido gástrico o situaciones de estrés. - La patente europea 44 7 describe combinaciones de pantoprazol con compuestos antibacterialmente activos para controlar la bacteria Helicobacter pylori, que puebla el estómago. Descripción de la invención Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que, utilizando inhibidores de las bombas de protones como componentes de combinación, pueden evitarse los efectos secundarios causados por compuestos antibacterialmente activos. La invención se refiere por consiguiente al uso de inhibidores de las bombas de protones como agentes terapéuticos de combinación en el tratamiento de enfermedades bacterianas que no afectan al tracto gastrointestinal utilizando compuestos antibacterialmente activos. La invención se refiere adicionalmente al uso de inhibidores de las bombas de protones para la producción de medicamentos para uso combinado en el tratamiento de enfermedades bacterianas que no afectan al tracto gastrointestinal utilizando compuestos antibacterialmente activos. La invención se refiere asimismo a la combinación de inhibidores de las bombas de protones con una sustancia antibacterialmente activa para uso en el tratamiento de enfermedades bacterianas que no afectan al tracto gastrointestinal. La invención se refiere adicionalmente al uso de inhibidores de las bombas de protones para la evitación de los efectos secundarios que pueden ser causados por sustancias antibacterialmente activas. Los compuestos siguientes, designados por el INN son inhibidores de las bombas de protones: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, leminoprazol, nepaprazol, y, en particular, pantoprazol. La designación inhibidores de las bombas de protones tiene por objeto significar tanto los compuestos propiamente dichos como sus sales farmacológicamente tolerables, en particular las sales con bases. Así, la designación pantoprazol incluye adicionalmente las sales farmacológicamente tolerables de pantoprazol, especialmente las sales con bases, tales como se describen en la Patente Europea , en particular la sal de sodio. Ejemplos que se pueden mencionar de enfermedades bacterianas que no afectan al tracto gastrointestinal son infecciones de los huesos y articulaciones, las partes blandas, la piel y las membranas mucosas, los riñones y la pelvis renal, los uréteres eferentes, los órganos sexuales y el CNS, en particular infecciones de la región ENT y del tracto respiratorio, tales como, por ejemplo, bronquitis o neumonía. Compuestos antibacterialmente activos son antibióticos de β-lactama, por ejemplo penicilinas (tales como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, propicilina, azidocilina, dicloxacilina, flucloxacilina, oxacilina, amoxicilina, bacampicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina o azlocilina), cefalosporinas (tales como cefadroxil, cefaclor, cefalexina, cefixim, cefuroxim, cefetamet, cefadroxil, ceftibutén, cefpodoxim, cefotetán, cefazolina, cefoperazón, ceftizoxim, cefotaxim, ceftazidim, cefamandol, cefepim, cefoxitina, cefodizim, cefsulodina, ceftriaxón, cefotiam o cefmenoxim) u otros antibióticos de β-lactama (v.g. aztreonam, loracarbef o meropenem); inhibidores de enzimas, por ejemplo sulbactam, tetraciclinas, por ejemplo tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina o doxiciclina; aminoglicosidos, por ejemplo tobramicina, gentamicina, neomicina, estreptomicina, amikazina, netilmicina, paromomicina, o espectinomicina; anfenicoles, por ejemplo cloranfenicol o tianfenicol; lincomicinas y antibióticos macrólidos, por ejemplo clindamicina, 2

3 ES T3 lincomicina, eritromicina, claritromicina, espiramicina, roxitromicina, o azitromicina; antibióticos polipeptídicos, por ejemplo colistina, polimixina B, teicoplanina o vancomicina; inhibidores de las girasas, por ejemplo norfloxacino, cinoxacino, ciprofloxacino, ácido pipemídico, enoxacino, ácido nalidíxico, perfloxacino, fleroxacino u ofloxacino; nitroimidazoles, por ejemplo metronidazol; fosfomicina o ácido fucídico, administrándose estas sustancias antibacterialmente activas solas o pudiendo combinarse alternativamente unas con otras. Efectos secundarios de las sustancias antibacterialmente activas que pueden mencionarse, y que se pueden evitar por la administración de inhibidores de las bombas de protones, son, en particular, gastritis atrófica. 1 2 Agente terapéutico de combinación o combinación en el sentido de la presente invención debe entenderse por tanto dando a entender que los componentes individuales (es decir el inhibidor de las bombas de protones por una parte y la o las sustancias antibacterialmente activa por otra parte) pueden administrarse de una manera que es conocida y habitual per se simultáneamente (en forma de un medicamento de combinación), más o menos al mismo tiempo (a partir de unidades de envase separadas) o sucesivamente (inmediatamente una después de la otra o incluso con un intervalo de tiempo relativamente largo). En el caso de la administración de los componentes individuales más o menos al mismo tiempo desde unidades de envase separadas y en el caso de la administración de los componentes individuales que tiene lugar una después de la otra, es posible, en caso deseado, seleccionar una forma de administración diferente. Por ejemplo, un componente puede administrarse por vía oral, mientras que el otro componente se administra por vía intravenosa. La dosificación de la o las sustancias antibacterialmente activas se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual para la sustancia respectiva y el propósito respectivo, en el caso de claritromicina, por ejemplo, con una dosis diaria de 00 a 00 mg. En el caso del uso combinado de varias sustancias antibacterialmente activas simultáneamente, si procede, se lleva a cabo una dosificación menor de los componentes de combinación en cada caso. Los inhibidores de las bombas de protones se administran en la dosis habitual para ellos, pero preferiblemente en una dosificación menor. 3 4 El pantoprazol se administra en la dosis diaria habitual de mg, pero preferiblemente en una dosis menor (por ejemplo a mg/día). En particular, en el caso de una dosificación menor, los inhibidores de las bombas de protones pueden administrarse como agentes terapéuticos de combinación en el sentido profiláctico en terapia de antibióticos. Resultados de la investigación En la investigación en perros que se describe en detalle más adelante, fue posible demostrar que la gastritis atrófica causada por administración de sustancias antibacterialmente activas puede evitarse por la administración simultánea de inhibidores de las bombas de protones: Material y metodología Material animal 22 perros (beagles, CPD Harlan, Países Bajos) Edad/peso machos: 12 meses/13,8 kg; hembras: 12,6 meses/,8 kg Número de animales por grupo 3m/3f Periodo experimental días Tiempo de recuperación 4 semanas (grupo 4) 0 Tratamiento 6 3

4 ES T3 1 De esta investigación se deduce la conclusión de que los inhibidores de las bombas de protones tales como, por ejemplo, pantoprazol, son capaces de compensar alteraciones morfológicas muy arraigadas y graves de la membrana mucosa, que están causadas obviamente por antibióticos (en este caso la combinación claritromicina y metronidazol). Así, los inhibidores de las bombas de protones podrían ser útiles también en terapia de antibióticos en el hombre para reducir o prevenir los efectos secundarios gastrointestinales causados por el antibiótico

5 ES T3 REIVINDICACIONES El uso de inhibidores de las bombas de protones y/o sus sales para la producción de medicamentos a utilizar como agentes terapéuticos en combinación con compuestos antibacterialmente activos en el tratamiento de enfermedades bacterianas que no afectan al tracto gastrointestinal. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, de inhibidores de las bombas de protones y/o sus sales para la producción de medicamentos a utilizar para evitar efectos secundarios que están causados por compuestos antibacterialmente activos cuando se administran para el tratamiento de enfermedades bacterianas que no afectan al tracto gastrointestinal. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual las enfermedades bacterianas que no afectan al tracto gastrointestinal son infecciones de los huesos y articulaciones, las partes blandas, la piel y las membranas mucosas, los riñones y la pelvis renal, los uréteres eferentes, los órganos sexuales y el CNS, la región ENT y el tracto respiratorio. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el efecto secundario de los compuestos antibacterialmente activos que puede evitarse por la administración de los inhibidores de las bombas de protones es gastritis atrófica.. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el cual el inhibidor de las bombas de protones se selecciona de omeprazol, pantoprazol, lansoprazol y rabeprazol. 6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el cual el inhibidor de las bombas de protones es pantoprazol. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el efecto secundario de los compuestos antibacterialmente activos que puede evitarse por la administración de los inhibidores de las bombas de protones es gastritis atrófica y el inhibidor de las bombas de protones es pantoprazol