11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : C07C 203/04, C07C 203/06

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : C07C 3/04, C07C 3/06 C07D 493/04, A61K 31/62 A61K 31/62, A61K 31/ //(A61K 31/, A61K 31:21) (A61K 31/, A61K 31:34) 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: kfecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Esteres y combinaciones de un nitrato orgánico y de un salicilato. k Prioridad: IE 2474/92 k 73 Titular/es: Cal International Limited 1 Butterfield Park Rathfarnham Dublin 14, IE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Byrne, William y Rynne, Andrew ES T3 k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Aviso: k 74 Agente: Ungría López, Javier En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION La invención se refiere a productos farmacéuticos. 1 El término nitratos orgánicos, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva se refiere a compuestos de nitrato orgánicos farmacológicamente activos que alivian, o actúan como profilácticos contra la angina de pecho. Los nitratos orgánicos son dilatadores del músculo liso arterial y venoso. La acción dilatadora en el sistema venoso aumenta la capacidad de las venas permitiendo así la distribución de la sangre en las venas. Esto a su vez reduce el volumen de sangre que vuelve al corazón disminuyendo así elesfuerzodel músculo cardíaco al reducir la presión en las cámaras del corazón (ventrículos). Esto, a su vez, reduce la necesidad de oxígeno del músculo cardíaco. La acción dilatadora en el sistema arterial se consigue aumentando el volumen del sistema arterial con la consiguiente menor resistencia al flujo sanguíneo. Esto, a su vez, reduce el esfuerzo que tiene que realizar el corazón. En las arterias coronarias (corazón), un ensanchamiento transitorio de las arterias (vasodilatación) aumenta la circulación de la sangre hacia el músculo cardíaco aumentando así la disponibilidad de oxígeno para el músculo cardíaco. Los enfermos que padecen de un estrechamiento de la arteria coronaria pueden sufrir de angina de pecho provocada normalmente con el ejercicio, las emociones o la comida. Los nitratos orgánicos, en virtud de su acción, tal como se ha descrito, alivian los síntomas de la angina de pecho. Con más detalle, los nitratos orgánicos actúan de dos formas - indirecta y directamente. 2 3 Indirectamente: son relajantes del músculo liso y, por consiguiente, dilatan los vasos sanguíneos tanto arteriales como venosos. A dosis más bajas, su acción se produce principalmente en el sistema venoso dando como resultado una menor presión de llenado del ventrículo derecho e izquierdo. No obstante, a dosis más bajas, presentan un escaso efecto sobre la presión de llenado (arterial) sistémica. A dosis más altas, los efectos arteriales son más marcados y la menor resistencia sistémica va acompañada de una reducción de la presión sanguínea (Flaherty y cols., 1976). La venodilatación y los efectos sobre las arterias de los nitratos alivian la isquemia (la causa de la angina de pecho, dolor) reduciendo la demanda de oxígeno del miocardio. Directamente: alivian la isquemia por acción directa sobre el sistema vascular coronario aumentando así el flujo colateral intercoronario y la reposición del espamo arterial coronario. Un nitrato orgánico muy utilizado es mononitrato de isosorbida (ISMN) que es un metabolito activo de dinitrato de isosorbida (ISDN). ISMN tiene una alta biodisponibilidad y presenta una vida media comparativamente larga (4- horas). Por lo tanto es muy adecuado para la terapia profiláctica de la angina de pecho. Esto se aplica especialmente cuando se presenta como una formulación de liberación sostenida. En WO-A-92/01668 se describen derivados sustituidos con ácido benzoico que tienen actividad cardiovascular. 4 En WO-A-92/16 se describen isoindoles que tienen actividad cardiovascular. Eur. Heart J. vol. 12 Sup. 1991, p 2-4 se refiere al uso beneficioso de nitratos. 0 Eur. Heart J. Vol. 9 sup. A, 1988, p se refiere a mecanismos para efectos anti-plaquetarios in vivo de dinitrato de isosorbida. Eur. J. Clin. Pharm. vol. 2, 1983, p se refiere a la interacción farmacológica entre nitroglicerina y aspirina tras un tratamiento de aspirina agudo y crónico. J. Cardiovasc. Pharm. vol., N, 1983, p se refiere a la influencia de aspirina en los efectos hemodinámicos de nitroglicerina por vía sublingual. La invención proporciona el uso de un compuesto que consiste en un salicilato de un nitrato orgánico esterificable en la preparación de un medicacmiento para la profilaxis o el tratamiento de angina de pecho y para conseguir un efecto anti-plaquetario. El término salicilato se refiere a un salicilato o derivado o complejo del mismo que tiene actividad 2

3 antiplaquetaria. Preferiblemente, el nitrato orgánico es esterificable directamente. Es decir, el nitrato orgánico tiene un grupo hidroxi que se puede conseguir por esterificación. El nitrato orgánico puede ser un nitrato de isosorbida como por ejemplo 2-mononitrato de isosorbida o, siendo lo más preferible, -mononitrato de isosorbida. Alternativamente, el nitrato orgánico es un nitrato de glicerilo como trinitrato de glicerilo (también conocido como trinitrato de 1,2,3-propanotriol y nitroglicerina). Alternativamente, el nitrato orgánico es un nitrato de pentaeritritol como trinitrato de pentaeritritol (también conocido como pentrinitrol). 1 Alternativamente, el nitrato orgánico puede ser esterificable indirectamente por eliminación de un nitrato del compuesto de nitrato y sustitución por un grupo hidroxi antes de la esterificación. En este caso, se puede seleccionar el nitrato orgánico del grupo que consiste en hexanitrato de manitol, fosfato de trolnitrato, tetranitrato de pentaeritritol, nitrato de propatilo, clonitrato, y dinitrato de isosorbida. De acuerdo con la invención se proporcionan los salicilatos de los nitratos mencionados y composiciones farmacéuticas que los contienen. 2 En un modo de realización de la invención que se prefiere de forma particular, se forma el producto por esterificación de un nitrato orgánico esterificable con ácido acetilsalicílico. El producto se puede adaptar para administración oral o administración percutánea. 3 4 La invención proporciona también una pastilla o cápsula que incluye un producto farmacéutico de la invención. La invención proporciona también un apósito transdérmico que incluye un producto farmacéutico según la presente invención. La invención proporciona preferiblemente y de forma especial el compuesto -mononitrato-2-aspirinato de isosorbida. En otro de sus aspectos, la invención proporciona un proceso para la preparación de un producto farmacéutico de la invención que incluye la esterificación de un nitrato orgánico esterificable con ácido acetilsalicílico. Preferiblemente, la esterificación se lleva a cabo utilizando un reactivo de copulación y/o un catalizador. El agente de copulación es típicamente un carbodiimida como diciclohexilcarbodiimida (DCC). El catalizador puede incluir un derivado de piridina o ácido paratoluen sulfónico. Preferiblemente, la esterificación se lleva a cabo en condiciones no acuosas. 0 Típicamente, el procedimiento se lleva a cabo utilizando cloruro de metileno como disolvente. Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura por debajo de C, siendo lo más preferible a 0 Copordebajode0 C. La invención se entenderá más claramente a través de la siguiente descripción en virtud de un único ejemplo. Ejemplo 1 Síntesis de mononitrato de acetilsaliciloxiisorbida. Materiales: 3

4 Ácido acetilsalicílico Mononitrato de isosorbida Diciclohexilurea (DCC) Dimetilaminopiridina (DMAP) Diclorometano (seco) Solución de ácido cítrito ( % p/v en agua) 1 Solución saturada acuosa de bicarbonato sódico Sulfato sódico anhidro Método: 2 Se añaden DMAP (0,03 g) y mononitrato de isosorbida (1,8 g, 0,01 M) a una solución fría (0 C) y en agitación de ácido acetilsalicílico (1,8 g, 0,01 M) en diclorometano seco ( ml). Se añade gradualmente DCC (2,06 g, 0,01 M). Se agita durante minutos a temperatura ambiente. Se elimina el precipitado por filtración. Selavalasolución filtrada con partes alícuotasde2x2mldesolución de ácido cítrico al % fría y, después, con partes alícuotasde2x2mldesolución de bicarbonato sódico saturada. Se seca la capa orgánica inferior con filtro de sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente al vacío. Se purifica el producto sobre una columna de gel de sílice utilizando diclormetano como eluyente. El rendimiento del producto semisólido oleoso fue 0-7 %. El producto tiene la siguiente estructura: El producto se puede llamar -mononitrato-2-aspirinato de isosorbida o 2-{2-acetoxibenzoíl}-isosorbida--mononitrato o 2-acetilsaliciloxi-1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol--nitrato. Sólido de punto de fusión bajo/aceite Fórmula molecular C 1 H 1 O 9 N Peso molecular 33 Espectro de infrarrojo (película fina) 1780, 17, 16 cm-1. El análisis de infrarrojo para mononitrato de isosorbida se muestra en la figura 1. La figura 2 es el análisis de infrarrojo para el producto del ejemplo. Espectro de resonancia magnética de protones. Véase PMR BB-24 adjunto. 4

5 Cromatograma de capa fina: Gel de sílice GF 24/diclorometano rf=0,8 Espectro de masa (EI) MI 33 1 Debido a la inestabilidad inherente del material de partida y los grupos éster del producto es necesario seleccionar condiciones de reacción suaves. Se seleccionó el método general de Neises, B y Steglich, W. Angew. Chem. Int Ed Eng. 17 (1978) N 7, por sus condiciones de reacción suaves. La formación directa de acetilsaliciloxiisosorbida--mononitrato a partir de ácido acetilsalicílico y -mononitrato de isosorbida se lleva a cabo a través del uso del reactivo de copulación N,N1-diciclohexilcarbodiimida (DCC). La principal virtud de este método es su adecuación para sustratos sensibles a ácido como por ejemplo ésteres. La velocidad de reacción aumenta enormemente por la adición de cantidades catalíticas de 4-dimetilaminopiridina. También se puede utilizar piridina o ácido p-toluen sulfónico. Esterificación indireacta Los cloruros de ácido reaccionan con alcoholes primarios o secundarios para dar ésteres en buen rendimiento. También se pueden utilizar anhídridos para la esterificación de alcoholes en presencia de un catalizador adecuado. Generalmente se utilizan catalizadores ácidos como ácido sulfúrico o cloruro de zinc y catalizadores básicos como piridina. Esterificación directa Los procedimientos de esterificación directa que implican ácidos carboxílicos y alcoholes se pueden realizar por adición de ácido sulfúrico concentrado o HCl seco a la mezcla de reacción. Se describen diversos métodos para la preparación de ésteres en Comprehensive Organic Transformations - A guide to functional group preparations de Richard C. Larock, VCH Publishers Inc. 1989, especialmente las páginas , , , , Dado que el producto del ejemplo 1 es un sólido de punto de fusión bajo/aceite, es probable que resulte particularmente adecuado para aplicación percutánea, mediante un apósito transdérmico o para aplicación oral en forma de una cápsula como, por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda. Un nitrato orgánico muy utilizado es mono- o di-nitrato de isosorbida. Dichos agentes actúan directamente sobre las arterias coronarias dilatándolas y, por lo tanto, mejorando el flujo sanguíneo hasta el músculo cardíaco y, de esta forma, aliviando el dolor provocado por la angina de pecho. Otra forma en la que los nitratos orgánicos alivian en general el dolor de la angina de pecho es reduciendo la necesidad de oxígeno del miocardio (músculo cardíaco) reduciendo el volumen de sangre que retorna al corazón. Los productos farmacéuticos de la invención son particularmente adecuados para la profilaxis de angina de pecho estable crónica. La invención proporciona una nueva terapia profiláctica combinada para el tratamiento del dolor de la angina de pecho y la disminución del riesgo de trombosis que lleva a un ataque del corazón. Los pacientes con angina de pecho tienen arterias coronarias enfermas. Todos los pacientes con este grado de arterias coronarias enfermas tienen mayor riesgo de que se produzca una trombosis (o coágulo). En un modo de realización particularmente preferido de la invención, el agente antiplaquetario es ASPIRINA (ácido acetilsalicílico). El uso de aspirina R está muy extendido desde hace muchos años como analgésico/antipirético y agente anti-inflamatorio. Como tal es un fármaco muy útil. En los últimos años, sin embargo, se ha descubierto que la aspirina presenta un potente efecto anti-plaquetario. Las plaquetas son partículas microscópicas de la sangre que, en determinadas circunstancias pueden pegarse y formar un trombo (coágulo). La aspirina previene la adhesión de las plaquetas y, por lo tanto, ayuda a prevenir la consecuencia de un ataque de corazón o sus complicaciones. La composición puede diseñarse para que responda al perfil de liberación deseado. Se pueden liberar los componentes de forma simultánea o, en algunos casos, se libera el nitrato orgánico con mayor lentitud que la aspirina.

6 El efecto del producto farmacéutico de la invención se aplica en el tratamiento de la angina de pecho y en la reducción del riesgo de infarto de miocardio. Se anticipa que, aunque se ha descrito de forma específica la invención haciendo referencia a la combinación de nitrato de isosorbida y aspirina, se espera que se pueda aplicar la combinación de productos de otros agentes anti-angina de pecho conocidos y agentes anti-plaquetarios. El hecho de proporcionar un nitrato y un agente anti-plaquetario en un producto farmacéutico de dosis unitaria presenta ventajas considerables desde el punto de vista de la facilidad. Si se exige al paciente que tome un nitrato y una aspirina por separado existirá el riesgo de que se le olvide uno u otro. Asimismo es más rápido y sencillo para el médico prescribir un producto combinado

7 REIVINDICACIONES 1. Un éster de salicilato de un nitrato orgánico seleccionado entre nitrato de isosorbida, nitrato de glicerilo, nitrato de pentaeritritol, hexanitrato de manitol, fosfato de trolnitrato, nitrato de propatilo y clonitrato. 2. Un éster de salicilato de un nitrato orgánico según la reivindicación 1 seleccionado entre trinitrato de glicerilo, trinitrato de pentaeritritol y tetranitrato de pentaeritritol Un éster de salicilato de un nitrato orgánico según la reivindicación 1 seleccionado entre 2- mononitrato de isosorbida y -mononitrato de isosorbida. 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 formado por esterificación de un nitrato orgánico esterificable con ácido acetilsalicílico.. Una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un éster de salicilato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a Una composición farmacéutica según la reivindicación que se adapta para administración oral. 7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 6 en forma de una tableta o cápsula. 8. Una composición farmacéutica según la reivindicación que se adapta para administración percutánea. 9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 en forma de un apósito transdérmico.. Un compuesto de fórmula: Un apósito transdérmico que incluye un compuesto según la reividicación Una cápsula blanda que incluye un compuesto según la reivindicación. 13. El uso de un compuesto que consiste en un salicilato de un nitrato orgánico esterificable según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento y ra la profilaxis o tratamiento de angina de pecho para conseguir un efecto antiplaquetario. 14. Uso según la reivindicación 13 en el que el nitrato orgánico esterificable es esterificable indirectamente. 7

8 1. Uso según la reivindicación 13 en el que el nitrato orgánico esterificable es esterificable directamente. 16. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 1 en el que el nitrato orgánico incluye un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 8

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