Tratamiento sistémico oncológico: Profilaxis y fármacos (quimioterapia/nuevas dianas)

Transcripción

1 Tratamiento sistémico oncológico: Profilaxis y fármacos (quimioterapia/nuevas dianas) Fármacos antiangiogénicos y trombosis Dra. V. Martínez Marín 1 y Dr. J. Mateo Arranz 2 1 Hospital Universitario La Paz. Madrid 2 Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Este fichero en PDF y el material que contiene se proporciona para su estudio y se puede imprimir, descargar o enviar por correo electrónico para uso individual. Asimismo se puede descargar y utilizar con finalidad docente no comercial citando siempre su procedencia. Es necesaria la autorización del propietario del para la difusión pública en otras webs o mediante listas de distribución de correo electrónico.

2 Antecedentes Familiares: Abuela materna, adenocarcinoma gástrico. Madre, adenocarcinoma de ovario. Padre, linfoma de Hodgkin. Personales: Amigdalectomía en la infancia. Mononucleosis infecciosa en la juventud. Dislipemia tratada con atorvastatina. Hábitos tóxicos: Exfumador de 1/3 paquete/día desde hace 17 años.

3 Situación clínica 64 años. ECOG 0, IABVD. Rectorragia autolimitada de 1 semana de evolución. Exploración física: sin hallazgos.

4 Pruebas diagnósticas - I Bioquímica: colesterol 360 mg/dl, hierro 47 μg/dl, IST 11, LDH 460 UI/L, enzimas hepáticas normales. Hemograma, coagulación y hormonas tiroideas normales. Serología VHB, VHC, VIH y VHA negativo. Marcadores tumorales: CEA: 217,49; CA 19.9: 926,90. Colonoscopia: Neoformación vegetante a 22 cm del margen anal, que ocupa un tercio de la luz, con mucosa friable y consistente. Divertículos en sigma y colon izquierdo. Biopsia: Adenocarcinoma de intestino grueso.

5 Pruebas diagnósticas - II Angio-TC abdominal: Varias lesiones hepáticas sólidas en lóbulo derecho, hipodensas, que captan contraste. La mayor en los segmentos VII-VIII, de unos 11 7,8 8,3 cm. Hay otra lesión entre los segmentos IV y VIII, de 2,3 cm, que parece infiltrar la vena suprahepática media. Y otra de 0,7 cm en el segmento IV. Vena porta y vía biliar intra y extrahepática normales. En el sigma hay una lesión estenosante, en forma de «corazón de manzana», de aproximadamente 3,8 cm.

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7 Pruebas diagnósticas - III RMN de abdomen: Lesiones hepáticas, hiperintensas en T2, hipointensas en T1, con realce periférico; la mayor, entre los segmentos VII y VIII, mide 11 7 cm. Otra entre los segmentos IV y VIII, de 3 cm, infiltra la vena suprahepática media. Dos en el segmento VI, de 6,5 y 1,7 cm. Una más en el segmento IV, de 1,1 cm, y alguna otra de menor tamaño.

8 Tratamiento - I Se considera la enfermedad irresecable y se decide tratamiento con QT, esquema FOLFOX-4 + bevacizumab (Avastin ). Se implanta catéter Port-a-Cath para recibir tratamiento con QT de forma ambulatoria. Tras 6 ciclos de tratamiento se solicita TAC toracoabdominal, donde se demuestra respuesta parcial RECIST. CEA: 35,5 (previo 217). CA 19.9: 112,18 (previo 926). Como hallazgo incidental se objetiva TEP de arteria lobar superior izquierda.

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10 Tratamiento - II Se informa al oncólogo de guardia y se llama al paciente para que acuda a Urgencias. El paciente se encuentra asintomático, ha cedido la rectorragia. EF: ECOG 0. Sat. de O 2 97%. TA 130/70. ACP: sin hallazgos significativos. No signos de TVP. AS: Hb 12 g/dl, resto sin hallazgos significativos, incluyendo estudio de coagulación. EKG: ritmo sinusal a 80 min. Eco Doppler MSD-cervical derecho: no signos de trombosis MSD ni catéter. Eco Doppler MMII: negativo para TVP.

11 Pregunta 1 En cuanto al tratamiento de la embolia de pulmón de este paciente, qué tratamiento propondría? 1. Observación (no anticoagulación) al ser un evento incidental y asintomático. 2. Anticoagular con tinzaparina en dosis plenas (175 UI/kg peso/24 horas). 3. Anticoagular con tinzaparina en dosis profilácticas. 4. Retirar el catéter Port-a-Cath y anticoagular al paciente.

12 Todas las guías son unánimes en recomendar tratamiento del TEP incidental. Tratamiento de elección de ETV inicial: HBPM en dosis plenas. ASCO 2013

13 Pregunta 2 En cuanto al tratamiento con bevacizumab y la embolia de pulmón de este paciente, qué opción terapéutica propondría? 1. Suspensión definitiva de bevacizumab. 2. Continuar bevacizumab de forma inmediata en el siguiente ciclo. 3. Suspensión temporal de bevacizumab. Si tras 2 semanas de tratamiento anticoagulante el fenómeno tromboembólico sigue controlado y no se han producido sangrados significativos, se puede reintroducir bevacizumab.

14 Manejo de la toxicidad Enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) Grade 3 Stopping treatment with BVZ and starting anticoagulant treatment. Stabilisation of anticoagulant therapy (2 weeks) and treatment with BVZ may be resumed. Contraindications: History of severe bleeding associated to BVZ (grade 3-4). Tumour invades any major vessels. Grade 4 Treatment with BVZ should be permanently stopped. Saif. Expert Opin Drug Saf Shord. Am J Health Syst Pharm 2009.

15 Manejo de la toxicidad Enfermedad tromboembólica arterial (ETEA) Hay un aumento de las trombosis arteriales, pero relativamente infrecuente. Recomendación: Los pacientes que experimenten ATEs deben discontinuar Avastin. Factores de riesgo: Historia previa de ATE (isquemia cardiaca/acv). 65 años. Pacientes con hipertensión??? Pobre PS????? Tiempo de espera: 6-12 meses del inicio de BVZ. Saif. Expert Opin Drug Saf Shord. Am J Health Syst Pharm 2009.

16 Efectos de la adición de Avastin a la QT Avastin no incrementa los efectos adversos relacionados con la quimioterapia La adición de Avastin a la quimioterapia no incrementó de forma significativa la incidencia de acontecimientos adversos que produjeron: Mortalidad a los 60 días. Hospitalización. Abandono del tratamiento. Kabbinavar. JCO 2003&2005. Hurwitz. NEJM 2004.

17 ETEA Pivotal phase III trial AVF2107 in CRC (Hurwitz, NEJM 2004). ATE BVZ 3.3 vs. 1% controls. BRiTE registry (Sugrue, ASCO 2007). Incidence of ETEA found was 1.8%. Overall rate of ETEA 2.2 per 100 patient-years of exposure. Greater incidence in patients with a history of ATD. BEAT (Van Cutsem, Ann Oncol 2009). Incidence of ETEA is 0.8%. Severe adverse events with BVZ are infrequent, including ATD. Survival benefit can be seen in all subgroups.

18 BRiTE: análisis multivariante ETEA No presentaron más riesgo de trombosis arterial: Edad 65 años (p= 0,6274). HTA basal (p= 0,1897). Tratamiento anticoagulante basal (p= 0,1218). Aspirina basal (p= 0,7338). Sugrue et al. ASCO 2007; abs

19 BRiTE: supervivencia según riesgo de ETEA A pesar de presentar 2 factores de riesgo (ECOG PS 1 e historia de ATE previa o edad 65 años e historia de ATE) no se produce reducción en la supervivencia de los pacientes. Sugrue et al. ASCO 2007; abs

20 Metaanálisis de Scappaticci et al. JNCI 2007 Development of an arterial thromboembolic event was associated with: A prior arterial thromboembolic event (p <0.001). Age of 65 years or older (p= 0.01).

21 Metaanálisis de Hurwitz et al. JCO 2011 Exposure-adjusted incidence of all-grade and grade 3 to 5 VTE. Rate per 100 patient-years 18.5 for BVZ and 20.3 for controls. Rate ratio 0.91; 95% CI ; p= 0.23.

22 Metaanálisis de Hurwitz et al. JCO 2011 Incidence by location of VTEs in patients treated with bevacizumab or control. The risk of VTD was not affected by the dose of BVZ used.

23 Metaanálisis de Hurwitz et al. JCO 2011 Safety of anticoagulant use in patients with VTE and subsequent treatment with bevacizumab. Bleed after the initial VTE was 65 (1.9% of the overall population) in the BVZ group and 30 (1.2% of the overall population) in the control group. The majority of these bleeds were grade 1 to 2 epistaxis episodes. When these episodes of epistaxis were excluded, the number of bleeding events was similar in both groups (22 vs. 21 patients, respectively). Grade 3 to 5 bleeds BVZ 0.2% vs. 0.2% control group.

24 Metaanálisis de Leigh. BJC 2011 Severe bleeding event rates for patients receiving TA in the bevacizumabtreated groups were similar in frequency to the placebo groups: the estimated overall risk of severe bleeding was 4.2 in control group vs. 4.2%. Study 1: 7% control group vs. 4% BVZ. Study 2: 0% control group vs. 3% BVZ. Study 3: 8% control group vs. 6% BVZ.

25 Conclusiones La aparición de un evento tromboembólico venoso no contraindica de forma universal el tratamiento con bevacizumab. Bevacizumab no parece incrementar el riesgo de ETV; sin embargo sí incrementa de forma modesta el riesgo de ETA. La combinación de bevacizumab y tratamiento anticoagulante o antiagregante (AAS) no parece incrementar de forma significativa el riesgo de sangrado severos.

26 Pregunta 3 Cuánto tiempo mantendrías el tratamiento con HBPM, en este paciente, durante el tratamiento activo con FOLFOX + bevacizumab? 1. Sólo 6 meses de tratamiento con HBPM. 2. Mientras dure el tratamiento con FOLFOX + bevacizumab meses, y después reduciría un 20% la dosis de HBPM. 4. Lo mantendría de por vida en este paciente al tener un cáncer activo.

27 Premisas: 1. Paciente paliativo (adenocarcinoma de colon EIV). 2. Paciente metastásico. 3. Paciente en tratamiento activo. Guías SEOM 11, ASCO 13, NCCN 12, ESMO 12 e ISTH 13: 6 meses y >6 meses-individualización, considerar si cáncer activo (enfermedad mtx y/o tratamiento con QT). Anticoagulación mientras se mantenga tratamiento con QT/activo.

28 Qué dosis anticoagulante establecerías para este paciente? 1. Se recomienda mantener dosis al 100% 4 semanas. 2. Tras 4 semanas, si no hay incidencias, valorar riesgo de sangrado: a) Mantener el 100% de la dosis (estudio LITE-CATCH). b) Reducir un 25% la dosis (estudio CLOT).

29 Pregunta 4 Si el paciente presenta trombopenia ( plaquetas) sin sangrado asociado: 1. Reducimos la dosis de oxaliplatino y suspendemos bevacizumab. 2. Suspendemos la HBPM. 3. Reducimos la dosis de oxaliplatino sin suspender ni bevacizumab ni la HBPM. 4. No hacemos nada y vigilamos.

30 Existe controversia. Recomendación SEOM si no hay sangrado asociado: < plaquetas: 50% de la dosis. < plaquetas: suspender tratamiento anticoagulante. Vigilancia estrecha y eventual monitorización con anti-xa.

31 Pregunta 5 Tras 10 meses de tratamiento con HBPM y FOLFOX + bevacizumab, en otra TC aparece, de novo, trombosis visceral de la porta con EE RECIST: 1. Aumentar un 20% la dosis de HBPM, pedir niveles de anti- Xa y suspender bevacizumab. 2. No modificar el tratamiento. 3. Disminuir la dosis de bevacizumab y mantener igual la HBPM.

32 ASCO 2013 Ante cualquier recurrencia o evento tromboembólico venoso descartar PROGRESIÓN TUMORAL (compresión tumoral, etc.). Siempre nos debemos hacer una segunda pregunta: está bien anticoagulado? Anti-Xa. Valorar la dosis: Adecuada o subóptima. Valorar HIT. Tasa de recurrencia con HBPM 10%. Varias alternativas, no hay una respuesta única: Escalar dosis de HBPM un 25% (75% 100% o 100% 125%). Switch a AVK.

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34 Mieloma en paciente de 58 años. Mariano es un varón de 58 sin antecedentes patológicos de interés. Hace 2 años: presentó un cuadro de fiebre, tos con expectoración mucopurulenta y dolor lumbar intenso. Se diagnosticó una neumonía y un aplastamiento en L2. Se identificaron lesiones osteolíticas costales bilaterales y una masa en partes blandas de la zona paravertebral. Biopsia masa: plasmocitoma. Estudio medular: infiltración medular del 25% células plasmáticas. Serie ósea: lesiones osteolíticas múltiples por todo el esqueleto. Se detectó una paraproteína IgA kappa. Posteriormente precisó cirugía para estabilizar columna y controlar en dolor.

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39 Mieloma en paciente de 58 años. Recibió 4 ciclos de bortezomib + dexametasona con buena respuesta. Tras el 4º ciclo, presenta fiebre, escalofríos, mareos y malestar general. Se realiza una ecografía transesofágica y se detecta una imagen de verruga en la válvula tricúspide, sin destrucción valvular Se aísla St. aureus en varios hemocultivos y se trata con cloxacilina y gentamicina, con buena evolución. El paciente queda afebril y es dado de alta tras 4 días de ingreso para seguir tratamiento antibiótico IV en régimen ambulatorio.

40 Mieloma en paciente de 58 años. Se debe prescribir profilaxis antitrombótica? a) No es necesario porque el ingreso solo son 4 días. b) Sí, con HBPM a dosis profilácticas de bajo riesgo. c) Sí, con HBPM a dosis profilácticas de alto riesgo. d) Sí, con rivaroxabán. e) Sí, con fondaparinux

41 Mieloma en paciente de 58 años. Se debe seguir con profilaxis en domicilio? a) No, porque no está ingresado. b) Cuatro semanas hasta completar el tratamiento antibiótico. c) Al menos 10 días, porque el paciente pasa la mayor parte del tiempo en la cama.

42 ESCALAS DE RIESGO TROMBÓTICO Escala riesgo Khorana (Blood 2008) Puntos Localización Muy alto riesgo Estómago, páncreas 2 Alto riesgo Pulmón, linfoma, ginecológico, vejiga, testicular Cifra plaquetas /mm 3 1 Hb o uso de EPO < 10 g/dl 1 Cifra de leucocitos >11.000/mm 3 1 BMI 35 Kg/m 2 1 Vienna CATS Registry (Blood 2010) añade: 1 Puntos Dímero- D 1.44 mcg/ml 1 P-selectina 53.1 mg/ml 1

43 COMPARATIVA VALIDACIÓN ESCALA KHORANA (Thaler, T&H 2012) Khorana (2008) Ay (2010) Moore (2011) Mandala (2012) Diseño Prospectivo Prospectivo Retrospectivo Prospectivo Población Previo a inicio QT Con/sin tto Cisplatino Fase I N º pacientes Edad media Media periodo seguimiento 2.5 meses 6 meses - 2 meses Tasa anual Tasa anual Tasa anual Tasa anual Bajo riesgo (0) 0.3% 1.5% 13% 1.5% Riesgo intermedio (1-2) 2% 1:3.8% 2:9.6% 17.1% 4.8% Alto riesgo ( 3) 6.7% 17.7% 28.2% 12.9% Estadístico-c

44 Profilaxis en pacientes no quirúrgicos con cáncer Respecto a la profilaxis: En pacientes hospitalizados: - No hay estudios específicos en pacientes con cáncer. - 4 estudios aleatorizados que comparan HBPM con HNF en pacientes médicos hospitalizados con movilidad reducida. - 4 estudios que comparan HBPM con placebo. El porcentaje de pacientes con cáncer varía entre 5-15% en los estudios.

45 Tromboprofilaxis en pacientes médicos. Estudios que comparan HNF con HBPM. Eficacia Hemorragia Muerte Encamados >65 años media N=423 Cáncer 7% HNF 5000/12h v. Enoxaparina 20 mg TVP 4.6% v 4,3% EP 0% v 0,5% 0,9% v 0,5% 3,6% v 3,2% Encamados + 1 FR años N=1590 Cáncer 8% HNF 5000/12h v. Nadroparina 3400 UI TVP 0.6% v 0,8% EP 0,7% v 0,6% 0,5% v 0,6% 1,1% v 2,8% Movilidad reducida >7d + 1 FR 74 años media N=959 Cáncer 14% HNF 5000/8h v. Enoxaparina 40 mg TVP 0.8% v 0,2% EP 0,8% v 0% 1,8% v 0,4% ICC o enf. resp. severa 70 años media N=451 Cáncer 6% HNF 5000/8h v. Enoxaparina 40mg TVP 10,8% v 7,9% EP 0,5% v 0,4% 0,3% v 0,3% 9% v 8,7%

46 Tromboprofilaxis en pacientes médicos. Estudios que comparan HBPM o fondaparinux con placebo Eficacia Hemorragia Muerte 80 años media N=263 Cáncer 13% placebo Enoxaparina 60 mg TVP 9,1% v 3,0% P<0,05 EP 2,2% v 0,% 2,2% v 0,7% 4,4% v 0,7% + 1 FR 73 año media N=1102 Cáncer 14% Placebo Enoxaparina 20 mg Enoxaparina 40 mg 14,9% 15% 5,5% P<0,05 1,9% v 1,1 v 3,3% 13,8% v 14,5% v 11,4% Agudos >40 años 69 años media N=3706 Cáncer 5% placebo Dalteparina 5000 UI TVP 5,0% v 2,8% EP 0,2% v 0,2% 0% v 0,4% P<0,05 0,4% v 0,4% Agudos >60 años 75 años media N=849 Cáncer 15% Placebo Fondaparinux 2,5 mg TVP 10,5% v 5,6% P<0,05 EP 1,2% v 0% 0,2% v 0,2% 6,0% v 3,3%

47 Profilaxis en pacientes no quirúrgicos con cáncer HBPM y fondaparinux fueron superiores al placebo. tendencia a aumento de hemorragia en algunos estudios. HBPM y NHF fueron eficaces y segura, de manera similar. La eficacia fue similar en pacientes con o sin cáncer.

48 Mieloma en paciente de 58 años. Debo realizar profilaxis de TEV en este paciente mientras recibe quimioterapia ambulatoria? a) No porque no está demostrado que sea segura ni eficaz. b) No porque solo hay indicios en otro tipo de neoplasias (páncreas y pulmón). c) Sí porque el riesgo de trombosis es elevado en este paciente.

49 Profilaxis TEV en pacientes que reciben QT 5 estudios aleatorizados prospectivos que comparan HBPM con placebo (3 doble ciego). 1 que analiza 2 estudios conjuntamente De manera global, los estudios muestran que: No aumentan la HIC en pacientes con tumores cerebrales Disminuye la tasa de TEV sin aumentar el sangrado: neoplasias de páncreas localmente avanzadas. neoplasia de pulmón metastásica o localmente avanzada. No efecto Neoplasia de mama Incremento del riesgo de sangrado si coexiste trombocitopenia

50 Tromboprofilaxis en pacientes que reciben QT Eficacia Hemorragia Muerte N=351 6 m Mama metast. Pulmón metast. Certoparina 3000 UI Placebo 4% 4% 4,4% 8,3% 5,2% 1,7% 13,5% 7,3% OR=1,98 N=123/123 3 m Páncreas avanz. o metast. Placebo Dalterparina: 200UI/Kg metás. 150 UI/Kg avanz. 25% 3,5% 31% 12% 3% 3% 9% 0% N=769/779 N=381/387 4 m Pulmón, GI, mama, ovario cabeza y cuello Nadroparina 3800 UI Placebo 1,2% 3,5% P 2,9% 8,8% P 9% 15% 3% 0% 0,7 % 0% 4,3 % 4,2% 18% 12,6% N=99/99 N=87/87 6 m Glioma Dalteparina 5000UI Placebo 11% 16% 5% 2,3% HIC! 45% 38,7%

51 Tromboprofilaxis en pacientes que reciben QT Eficacia Hemorragia Muerte 3,2% 5,5% N=811/811 ND Metastásico o localmente avanzado N=312 ND Páncreas en QT paliativa Nadro (3800) o certo (3000) v. placebo Enoxa 1 mg/kg v. observación NNT 50 4,3% 7,8% NNT 28 5% 14,4% RRR 87% NNT 12 2,5% 1,7% 9,9% 6,3% Progr.: 22 v 19 sem. Sup. Global 31 v 29 sem.

52 Estudios aleatorizados y análisis conjunto Estudio Nº de pacientes Tipo de tumor Riesgo de trombosis según neoplasia HBPM Dosis PROTECHT Lancet Onc 09 FRAGEM UK EJC 11 CONKO 004 ASCO 10 SAVE ONCO NEJM 12 Análisis conjunto Akl NEJM Pulmón, páncreas, estómago, colon-recto mama, ovario, cabeza y cuello Alto (páncreas, estómago) Bajo (mama, cabeza y cuello) Nadroparina 123 Páncreas Alto Dalteparina 312 Páncreas Alto Enoxaparina 3212 Pulmón, colon-recto, estómago, páncreas, ovario y riñón 3800 UI/24h 200 UI/kg/24h x4s seguido 150 UI/kg/24 h x8s 1 mg/kg/24h x3m, seguido de 40 mg/24h Moderado-Alto Semuloparina 20 mg/24h Múltiples neoplasias No definido - -

53 Estudios aleatorizados y análisis conjunto Estudio Duración de la profilaxis VTE (%) QT+HBPM vs QT Sangrados Mayores QT+HBPM vs QT Sangrados Menores QT+HBPM vs QT PROTECHT Lancet Onc 09 FRAGEM UK EJC 11 CONKO 004 ASCO 10 SAVE ONCO NEJM 12 Análisis conjunto Akl NEJM 12 4 meses 2,0% vs 3,9% *(VTE+ATE) p=0,02 12 semanas 23,0% vs 3,4,0% RR 0,145, p=0,002 Indefinida 5,0% vs 14,5% p<0,05 Hasta cambio de quimioterapia 0,7% vs 0% p=0,18 3,4% vs 3,2% No diferencia p=ns 1,2% vs 3,4% HR 0,36, p<0,001 1,2% vs 1,2% - Heparina vs no tratamiento 7,4% vs 7,9% 9,0% vs 3,0% NR 1,6% vs 0,9% 0.57 ( ) 1.06 ( ) 1.18 ( )

54 Cancer y TEV Adjusted Odds Ratio to 3 months 3 to 12 months 1 to 3 years 5 to 10 years > 15 years 70% - durante los 6 primeros meses Khorana et al. Cancer 2012 Blom et. al. JAMA 2005;293:715 Time since cancer diagnosis

55 Profilaxis TEV en pacientes que reciben QT Recomendaciones SSC ISTH. J Thromb Haemost 2013; 11: Pacientes hospitalizados con cáncer y movilidad reducida: Profilaxis con HBPM, HNF o fondaparinux (Grado 1B). En pacientes tratados con QT: No se recomienda profilaxis rutinaria (Grado 1B). La profilaxis primaria puede estar indicada en pacientes tratados con QT por: neoplasia de páncreas localmente avanzada o metastásica con bajo riesgo de sangrado (Grado 1B). cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico con bajo riesgo de sangrado (Grado 2B).

56 Mieloma en paciente de 58 años. Nuestro paciente recibe HBPM durante 14 días (los 4 del ingreso más 10 días en casa), sin que aparecieran complicaciones tromboembólicas ni hemorrágicas. Después se realiza TASPE sin complicaciones relevantes, con buena respuesta.

57 Mieloma en paciente de 58 años. Dos años más tarde, se objetiva una progresión del mieloma con aumento del componente monoclonal y algias óseas severas. Precisó radioterapia para control del dolor dorsolumbar que era muy incapacitante. Se inicia tratamiento con lenalidomida + dexametasona con buena respuesta.

58 Mieloma en paciente de 58 años. Es recomendable realizar profilaxis antitrombótica en este paciente? a) No porque es un paciente ambulatorio y su movilidad ahora es buena. b) Sí, con AAS. c) Sí, con HBPM a dosis profilácticas de alto riesgo. d) Sí con AVKs a dosis fijas (p. ej. Warfarina 1 mg/día). e) Sí con AVKs a dosis ajustadas INR 2-3.

59 Profilaxis TEV en pacientes que reciben IMiBs Se han identificado: - 2 estudios restrospectivos de profilaxis en TEV con talidomida-lenalidomida - uno prospectivo que compara AAS, HBPM y warfarina - 2 metaanálisis - No grupo placebo. Los pacientes tratados con IMiDs combinados con esteroides o quimioterapia, tienen una tasa de TEV muy elevada. HBPM, AAS 100 y AVKs con INR 2-3 reducen el riesgo de TEV sin incremento significativo del riesgo hemorrágico.

60 Profilaxis TEV en pacientes que reciben IMiBs Tal W 28,5 no W 34,4% W 1mg v. No W Enox 40 mg Tal+ enox 14,7% AAS 100 mg W 1,25 mg Enox 40 mg > 65 a HBPM=AAS > 65 a HBPM>W NS No W W 1-2 mg W INR % 2,7% 11,1% 0% 0% 22,2%

61 Profilaxis TEV en pacientes que reciben IMiBs TEV no HBPM Talidomida 260/1514 (17%) No-talidomida 113/1595 (7%) RR=2,54 ( ) TEV HBPM Talidomida 61/506 (11,9%) No-talidomida 42/542 (7,7%) RR=1,54 ( ) 42 estudios 14 estudios Mieloma: Profilaxis adecuada 55/521 (9,5%) OR=0,6 (0,4-0,8) Wa. Low dose 22/154 (14,3%) OR=1,0 (0,6-1,7) AAS 31/237 (13,1%) OR=0,7 (0,5-1,1) No profilaxis 268/2355 (11,4%) OR=1 RR TEV con HBPM es inferior pero persiste >1 HBPM o Wa INR 2-3 reduce TEV

62 Profilaxis TEV en pacientes que reciben IMiBs Recomendaciones SSC ISTH. J Thromb Haemost 2013; 11: En los pacientes tratados con IMiDs combinados con esteroides o doxorubicina se recomienda profilaxis con: HBPM con dosis profilácticas. AVKs con dosis terapéuticas (o a dosis bajas). AAS. La eficacia de cada régimen no está clara (Grado 2C).

63 Mieloma en paciente de 58 años. Se prescribió tinzaparina 4500 UI/24 h SC, aunque Mariano entendió que era durante 10 días, como la otra vez. Cuando se le acabó la caja dejó de ponerse las inyecciones.

64 Mieloma en paciente de 58 años. Tras el 4º ciclo, Mariano presenta fiebre de 37,8ºC, sin escalofríos, discreta tos seca, dolor en costado derecho y disnea. El paciente no mejora con amoxicilina + clavulánico y a los 2 días acude a urgencias pensado que vuelve a tener una endocarditis. En urgencias, el paciente se muestra febricular, normotenso, taquicárdico, taquipneico, presenta hipoxemia. La auscultación pulmonar es normal, salvo una discreta hipofonesis en base D. Se solicita un dímero-d ( μg/l) y un TAC pulmonar.

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69 Mieloma en paciente de 58 años. Se diagnostica un TEP bilateral, se inicia tratamiento con dosis tinzaparina 175 UI/Kg/24 h SC con buena respuesta y el paciente queda asintomático en 3 días, por lo que se va de alta a domicilio. Cual será el tratamiento anticoagulante a partir de este momento? a) Tinzaparina 175 UI/Kg/24 h 10 días y después AVKs al menos 6 meses. b) Tinzaparina 175 UI/Kg/24 h al menos 6 meses. c) Tinzaparina 175 UI/Kg/24 h 3 semanas y luego 100 UI/Kg/24 h durante al menos 6 meses.

70 Guías. Tratamiento Inicial - ACCP 9th. - HBPM, HNF, Fondaparinux (Grado 1B) - ASCO 12 - Mejor HBPM. Advertencia en insuficiencia renal.

71 Tratamiento TEV en pacientes con cáncer. VIDA REAL Tratamiento largo plazo. RIETE

72 Int Angiol 2006; 25: Primer episodio Sin factores de riesgo persistentes: AVKs 3-6 meses Factores de riesgo persistentes: más prolongado. Recurrente Prolongado. La duración óptima depende del riesgo de recurrencia. La TVP idiopática debe tratarse > 3 meses. Grado A. Considerar tratamiento indefinido en las TVP idiopáticas. Cáncer: prevención secundaria con HBPM 6 meses. Continuar hasta que el cáncer se solucione.

73 Guías ACCP 9 th ed A partir de los primeros 7 días Cáncer: > 3 meses si el riesgo de sangrado no es alto (1B). Recomendación 3 meses en si alto riesgo de sangrado (2B). Sugerencia. Si tratamiento anticoagulante ampliado: Evaluación periódica!!

74 Inconvenientes AVKs en pacientes con cáncer Ajuste de dosis frecuentes Interacciones farmacológicas múltiples-polifarmacia Nauseas y vómitos Malaabsorción: diarrea, enteritis, sd de intestino corto, insuf. pancreática, etc. Caquexia tumoral. Variaciones significativas en la ingesta Trombocitopenias post QT-mayor dificultad de ajuste de dosis Metabolismo hepático-la mayor parte de los citostáticos presentan un metabolismo hepático CONTRAINDICACIONES PARCIALES: Capecitabina (De Vitta et al 2009) Procedimientos invasivos-interrupciones del tratamiento frecuentes

75 Long-term therapy in cancer patients Recurrent VTE in relation to INR Lee AYY. Br J Haematol 2005; 128:

76 ETV-Oncología Tratamiento a Largo Plazo ETV Ensayos Clínicos Aleatorizados Clinical Trial/Year Study Drug n Recurrent VTE (VKA vs LMWH) Risk Reduction HR Major bleeding Mortality CLOT 2003 Dalteparin % vs 9% 52% 0.48 ( ) p= % vs 6% p= % vs 39% p=0.53 ONCENOX 2006 Enoxaparin % W vs 6.9% LD vs 6.3% HD 31% 0.69 p=ns 2.9% vs 6.5% vs 11.1% p=ns 32.4% vs 22.6% vs 41.7% p=ns CANTHANOX 2002 Enoxaparin % vs 10.5% a 30% 0.70 ( ) p= % vs 7% p= % vs 11.3% p=0.07 LITE 2006 Tinzaparin % vs 7% 56% 0.44 ( ) p= % vs 7% p=ns 47% vs 47% p=ns a Composite of major bleeding and recurrent VTE 7-10% de recurrencias con HBPM Reducción riesgo 30-50%

77 Tratamiento del TEV en pacientes con cáncer Recomendaciones SSC ISTH. J Thromb Haemost 2013; 11: HBPM preferible a AVKs en el periodo de 10 días 3 meses y más allá de los 3 meses en pacientes con cáncer. (Grado 1A). 2. Las HBPM deben administrarse un mínimo de 3 meses aunque en un estudio fueron tratados 6 meses. (Grado 1ª) 3. Tras los 3-6 meses, la decisión de si se finaliza o se continúa (con HBPM o AVKs) debe basarse en la evaluación individual del riesgo y beneficio, tolerabilidad, la preferencia de los pacientes y la presencia de cáncer activo (no hay recomendaciones en ausencia de datos)

78 Tratamiento del TEV en pacientes con cáncer Recomendaciones SSC ISTH. J Thromb Haemost 2013; 11: HBPM preferible a AVKs en el periodo de 10 días 3 meses y más allá de los 3 meses en pacientes con cáncer. (Grado 1A). 2. Las HBPM deben administrarse un mínimo de 3 meses aunque en un estudio fueron tratados 6 meses. (Grado 1ª) 3. Tras los 3-6 meses, la decisión de si se finaliza o se continúa (con HBPM o AVKs) debe basarse en la evaluación individual del riesgo y beneficio, tolerabilidad, la preferencia de los pacientes y la presencia de cáncer activo (no hay recomendaciones en ausencia de datos)