Topiramato en el tratamiento de la dependencia etílica: un metaanálisis

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1 Originales B. Arbaizar 1 T. Dierssen-Sotos 2,3 I. Gomez-Acebo 2,3 J. Llorca 2,3 Topiramato en el tratamiento de la dependencia etílica: un metaanálisis 1 Unidad de Salud Mental Hospital de Laredo Cantabria 3 Grupo de Epidemiología y Biología Computacional Universidad de Cantabria Santander 2 CIBER Epidemiología y Salud Pública Barcelona Introducción. Algunos ensayos clínicos controlados han estudiado la eficacia del topiramato para el tratamiento del alcoholismo. En este artículo, primero realizamos un meta análisis de los ensayos donde el topiramato era comparado con el placebo, y después revisamos la eficacia en los ensayos donde era comparado con otros fármacos. Método. Una síntesis cuantitativa de los datos se llevó acabo ponderando por el inverso de la varianza en un modelo de efectos aleatorios. Resultados. En base a tres ensayos clínicos controlados, el topiramato es más eficaz que el placebo en: reducción del porcentaje de los días de consumo elevado (23,2%, intervalo de confianza [IC] del 95%: 15,7 a 34,4), incremento del número de días de abstinencia (diferencia media: 2,9 días, IC del 95%: 2,5 a 3,3) y descenso del logaritmo de los niveles de γ-gt (diferencia media: 0,075, IC del 95%: 0,048 a 0,118). Dos ensayos sugirieron que el topiramato es también más eficaz que la naltrexona y un estudio abierto refirió mejores resultados para el disulfirán que para el topiramato. Conclusiones. El topiramato puede ser utilizado para el tratamiento en la dependencia etílica; los efectos adversos tales como las parestesias o el insomnio deben ser tenidos en cuenta cuando se prescribe topiramato. La dosis óptima precisa investigación adicional. Palabras clave: Dependencia alcohólica. Topiramato. Metaanálisis. Naltrexona. Disulfirán. Topiramate in the treatment of alcohol dependence: a meta-analysis Introduction. Several controlled clinical trials have studied the efficacy of topiramate in the treatment of Correspondencia: Javier Llorca Facultad de Medicina Avda. Herrera Oria s/n Santander (España) Correo electrónico: llorcaj@unican.es alcoholism. In this paper, we have performed a metaanalysis of those trials in which topiramate was compared with placebo and then we reviewed its efficacy intrials in which it was compared with other drugs. Method. A quantitative synthesis of data was performed using inverse variance weighting in a random effects model. Results. Based on three placebo-controlled trials, topiramate is more efficacious than placebo in reducing the percentage of heavy drinking days (23.2%, 95% confidence interval [CI]: 15.7 to 34.4), increasing the number of days of abstinence (mean difference: 2.9 days,95% CI: 2.5 to 3.3), and lowering the logarithm of γ-gtlevels (mean difference: % CI: to 0.118). Two trials suggested that topiramate is also more efficacious than naltrexone, and one open-label study reported better results for disulfiram than for topiramate. Conclusion. Topiramate can be used in alcohol dependence. Adverse effects such as paresthesia or insomnia should be taken into account when prescribing topiramate. Its optimal dosage requires further research. Key words: Alcohol dependence. Topiramate. Meta-analysis. Naltrexone. Disulfiram INTRODUCCIÓN El topiramato es un anticonvulsivante conocido tanto por su uso en el tratamiento de la epilepsia como en la prevención de las cefaleas. Últimamente, su utilidad está siendo probada en otras patologías tales como bulimia nerviosa, trastorno por atracones 1, adicción tabáquica 2 y dependencia etílica 3. Las acciones neurofarmacológicas del topiramato incluyen la facilitación de la acción inhibitoria del neurotransmisor gamma-aminobutirico (GABA) en su receptor no ben-zodiazepínico, así como la reducción de la acción excitadoradel glutamato en el receptor ácido alfa-amino

2 hidroxi-5 metilisoxazol-4 propiónico (AMPA) y receptores de kaina-to 4,5, de esta forma parece reducir la actividad mesolimbico cortical de la dopamina; este sería el principal mecanismo para disminuir los efectos de recompensa del consumo de etanol 6,7. Desde 2003, varios ensayos clínicos controlados han estudiado el valor del topiramato en el tratamiento del alcoholismo. En este artículo revisamos estos ensayos y medimos la eficacia del topiramato en los ensayos clínicos con placebo. menos el número de días de abstinencia en el grupo placebo; 3) variaciones en los niveles de γ-gt. Los cambios en el número de bebidas por día solo fueron recogidos en dos es-tudios, motivo por el que este dato no fue analizado. Los resultados de los ensayos seleccionados fueron combinados ponderando por el inverso de la varianza en un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian-Laird). Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa Stata 10/SE (Stata Corporation, College, Station,Texas, Estados Unidos). MÉTODOS Estrategia de búsqueda Buscamos en la base de datos MEDLINE/PubMed ensayos clínicos controlados sobre la eficacia del topiramato en el tratamiento de la dependencia alcohólica. La última búsqueda se realizó el 30 de marzo de 2009; los abstracts fueron revisados para identificar los ensayos clínicos controlados sobre el tema; las referencias de estos artículos también fueron examinadas a fin de identificar estudios no localizados en la búsqueda original. Selección de artículos Los estudios fueron incluidos si eran controlados con placebo y centrados en la evaluación del topiramato como monoterapia en el tratamiento de la dependencia etílica; los estudios controlados con otros fármacos fueron incluidos en la revisión sistemática, pero no en la cuantificación. Los estudios dirigidos a pacientes que presentan patología dual, así como los estudios que reanalizaban datos previos fueron excluidos. Extracción de datos Se extrajeron los datos sobre el número de pacientes en los grupos de topiramato, así como en los grupos control, tiempo de seguimiento, dosis de topiramato, días de elevadaingesta etílica, cambios en los niveles plasmáticos de la γ-gt, puntuación en la escala de bebida compulsiva, Obsessive Compulsive Drinking Scale (OCDS), número de bebidas por día, y número de días de abstinencia, así como los principales efectos adversos que tuvieron lugar durante los ensayos. Análisis cuantitativo Las medidas de efecto en el metaanálisis fueron: 1) porcentaje de días de elevada ingesta al final del seguimiento en el grupo placebo menos el porcentaje de días de elevada ingesta al final del seguimiento en el grupo de topiramato; 2) número de días abstinente en el grupo de topiramato RESULTADOS Se localizaron seis artículos definidos como ensayo clínico controlado 3,8-12 ; uno fue excluido porque se trataba de un estudio de laboratorio en el cual los pacientes eran expuestos voluntariamente al alcohol mientras estaban tomando topiramato 12 ; otro era un estudio abierto comparando topiramato con disulfiram 10 ; un artículo era un estudio abierto comparado con naltrexona 11. Uno de los trabajos comparaba topiramato con naltrexona y placebo 9. Finalmente dos estudios comparaban topiramato con placebo 3,8. Se obtuvieron los datos de los estudios que comparaban topiramato con placebo u otros fármacos, sin embargo el análisis cuantitativo únicamente fue realizado con los tres estudios controlados con placebo (dos realizados por Johnson at al. 3,8 y otro de Baltieri at al. 9, excluyendo en este último la comparación con naltrexona; estos estudios reúnen las características de doble ciego. Las características principales de estos estudios están recogidas en la tabla 1; tomando en conjunto los seis artículos, el topiramato fue administrado a 418 pacientes, el disulfiran a 50 pacientes, la naltrexona a 100, y el placebo a 322. Las dosis de topiramato oscilaron entre mg/día; el seguimiento osciló entre 12 y 38 semanas. La tabla 2 recoge los resultados de la revisión de estos seis estudios. Efecto del topiramato en los días de elevada ingesta En el grupo con topiramato, los días de elevada ingestase redujeron en un 23,2% más que en el grupo placebo (intervalo de confianza [IC] del 95%: 15,7-34,4; p < 0,001); no hubo evidencia de heterogeneidad (Q = 0,75, 2 grados de libertad, p = 0,69). Los resultados de uno de los estudios 9 también sugieren que la naltrexona tiene una eficacia intermedia entre el topiramato y el placebo en cuanto a los días de ingesta elevada (tabla 2). Efecto del topiramato en los días de abstinencia Los pacientes con topiramato presentaron abstinenciaen 2,9 días más que los pacientes con placebo (IC del 95%:2,5-15 9

3 Tabla 1 Características principales de los ensayos clínicos controlados utilizados en este metaanálisis y año de publicación nº. de pacientes en tratamiento con topiramato nº. de pacientes en tratamiento en el grupo control Consumo de alcohol: bebidas necesarias para entrar en el estudio Semanas de seguimiento Dosis de topiramato / dosis en el grupo control Johnson, (placebo) 21 bebidas estándar / semana (mujeres) 35 bebidas estándar / semana (varones) Johnson, (placebo) 28 bebidas estándar / semana (mujeres) 35 bebidas estándar / semana (varones) 12 hasta 300 mg / día 14 hasta 300 mg / día De Sousa, (disulfiram) ND mg topiramato/ día/250 mg disulfiram/día Baltieri, (naltrexona), 54 (placebo Flórez, (naltrexona) 210 g / semana (varones) 140 g / semana (mujeres) ND: No disponible. ND mg topiramato/ día/50 mg naltrexona /día 26 hasta 300 mg topiramato/día/ 50 mg naltrexona/día Tabla 2 Medidas principales incluidas en este metaanálisis y año de publicación Descenso en los días de consumo elevado en porcentaje Cambios en el log γ-gt (topiramato /control) Johnson, ,61 (-42,20 a -13,02) -0,07 (-0,11 a -0,02) Obsesiones con la bebida: -1,98 (-3,28 a -0,69) Automatismo del consumo: -2,61 (-4,14 a -1,08) Interferencia del consumo alcohólico -1,73 (-2,64 a -0,82) OCDS Bebidas/día Días de abstinencia -2,88 (-4,50 a -1,27) 26,21 (12,43 a 39,98) Johnson, ,19 (-21,60 a -1,79) -0,05 (-0,07 a -0,03) ND -1,77 (-1,19 a -2,36) 13,39 (18,65 a 8,14) De Sousa, ND ND ND ND -33 (-62 a -3) Baltieri, ,3 (-20,1 a -2,5)* naltrexona; -21,2 (-32,3 a -10,1)** -0,11 (-0,13 a -0,09)** 0,0 (9,8) naltrexona; 0,5(+-9) placebo ND 10,2 (5,4 a 19,0) (naltrexona); 18,2 (9,5 a 26,9) Florez, ND ND -2,29 (+-5,6) ND ND * El texto sólo proporciona datos de consumo elevado/semana; el primer autor nos ha aportado información sobre el consumo elevado/día. Los intervalos de confianza están calculados con esos datos. **Calculado a partir de los datos publicados. 3,3; p < 0,001), sin evidencia de heterogeneidad (Q =3,45, 2 grados de libertad, p = 0,18). Un ensayo 10 sugiere que el disulfiram es más eficaz encuanto a lograr días de abstinencia que el topiramato, mientras 10 16

4 Tabla 3 Principales efectos secundarios de los ensayos clínicos controlados incluidos en este metaanálisis y año de publicación Parestesias Cefalea Anorexia Insomnio Dificultad de concentración Johnson, ,3 / 18,7 ND ND ND 18,7 / 5,3 Johnson, ,8 / 10,6 24,0 / 31,9 19,7 / 6,9 19,1 / 16,0 14,8 / 3,2 De Sousa, ND ND ND 24 / 22 ND Baltieri, ,5 / 2,0 / 3,7 ND 7,7 / 0,0 / 3,7 9,6 / 10,2 / 5,6 ND Flórez, ND ND ND ND ND ND: No Disponible Las principales limitaciones de este estudio son disponer únicamente de 3 ensayos clínicos controlados realizados hasta el momento; además, en algunos ensayos no se definen los criterios de inclusión de los pacientes, otros excluyen pacientes con patología dual o con otros tratamientos farmacológicos. Esto nos lleva a cuestionar la generalización de los resultados. Por otra parte, los indicadores de consumo de etanol no están estandarizados (p. ej., unidadesde conque la eficacia de la naltrexona podría estar entre la del placebo y la del topiramato 9. Efecto del topiramato en los niveles de γ-gt Dos de los ensayos 3,8 facilitan los niveles de γ-gt en escala logarítmica, mientras que el otro 9 lo hace en escala aritmética. Hemos reconvertido la escala aritmética en logarítmica utilizando el método delta para poder realizar el metaanálisis. Los niveles del logaritmo de γ-gt fueron más bajos en los grupos de topiramato (diferencia media: 0,075; IC del95%: 0,048-0,118; p < 0,001). Sin embargo, existía evidencia de heterogeneidad (Q = 14,7, 2 grados de libertad, p =0,001). El pequeño número de ensayos clínicos disponibles impidieron una investigación posterior sobre el origen de esta heterogeneidad. Efectos secundarios La tabla 3 recoge los principales efectos secundarios detectados en los ensayos clínicos utilizados en este metaánalisis. Las parestesias se encontraron más frecuentemente con el topiramato que con el placebo; sin embargo, hay que apuntar una significativa heterogeneidad entre el ensayo de Baltieri at al. (11,5% para el grupo del topiramato y 3,7% para el grupo del placebo) 9 y los dos realizados por John-son at al., donde las parestesias son referidas en uno de cada dos pacientes con topiramato mientras son recogidas en 1de cada 9 a 1 de cada 6 pacientes con placebo 3,8. Otros efectos adversos detectados con mayor frecuencia en los grupos de topiramato fueron anorexia y dificultad de concentración; sin embargo, estos y otros efectos secundarios fueron recogidos irregularmente en los ensayos analizados. DISCUSIÓN El topiramato es más eficaz que el placebo tanto en las medidas objetivas de consumo, tales como los niveles de γ-gt, como en las medidas autodeclaradas de consumo tales como el porcentaje de días de elevado consumo y los días de abstinencia, cuando se combinan los resultados de los tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo. Si bien se han publicado dos ensayos clínicos comparando topiramato con naltrexona, ninguno de ellos recoge diferencias en los niveles de γ-gt; la naltrexona parece, no obstante, propiciar una mejora en la autodeclaración de consumo, que es intermedia entre los obtenidos con topiramato y con placebo; estos datos fueron recogidos en un único estudio 9. Por otra parte, el disulfiram se ha mostrado más eficaz que el topiramato en un estudio; en este mismo ensayo la dosis de topiramato era de 150 mg/día10, que es la mitad de la dosis utilizada en los otros ensayos revisados en este artículo. En cualquier caso, el valor del disulfiram frente a topiramato precisa investigación adicional a diferentes dosis. La dosis óptima de topiramato para el tratamiento de la dependencia etílica no ha podido ser establecida (4 de los 5 ensayos, incluyendo los 3 controlados con placebo usaron 300 mg/día). Como los efectos secundarios del topiramato aumentan con la dosis, el estudio de su eficacia a diferentes dosis es necesario

5 sumo día/unidades consumo semana cuando se informa sobre consumo elevado, o la utilización de escalas aritmética o logarítmica en las mediciones de los niveles de γ-gt; esto obliga a la transformación de los datos originales y puede afectar secundariamente a la distribución estadística de los datos y consecuentemente a su significación. Tampoco se aportan datos sobre la eficacia en diferentes tipos de alcoholismo; por ejemplo, algunos autores sugieren que la baja adherencia al tratamiento y la mayor gravedad de la enfermedad son propias de los consumidores de bebidas destiladas frente a las fermentadas 13, planteando la necesidad de tratamientos más intensivos para ellos. Así mismo, conociendo la utilización del topiramato en otros trastornos del control de impulsos (tabaquismo, trastorno por atracones, bulimia) se evidencia la necesidad de evaluar la eficacia del topiramato en estas patologías duales. En conclusión, el topiramato reduce los días de ingesta elevada, incrementa los días de abstinencia y mejora los niveles de γ-gt en pacientes con dependencia alcohólica. Son necesarios investigaciones adicionales para establecer las dosis óptimas y la utilidad en diferentes subtipos de alcoholismo. BIBLIOGRAFÍA 1. Arbáizar B, Gómez-Acebo I, Llorca J. Efficacy of topiramate inbulimia nervosa and binge-eating disorder: a systematic review.gen Hosp Psychiatry 2008;30: Johnson BA, Ait-Daoud N, Akhtar FZ, Javors MA. Use of oral to-piramate to promote smoking abstinence among alcoholdepen-dent smokers. Arch Int Med 2005;165: Jonhson BA, Rosenthal N, Capece JA, Wiegand F, Mao L, Beyers K,et al. Topiramate for treating alcohol dependence. JAMA2007;298: Angehagen M, Ronnback L, Hansson E, Ben-Menachem E. Topiramate reduces AMPA-induced Ca(2+) transients and inhibits- Glu R1 subunit phosphorylation in astrocytes from primary cultures. J Neurochem 2005;94: White HS, Brown SD, Woodhead JH, Skeen GA, Wolf HH. Topira-mate modulates GABA evoked currents in murine cortical neu-rons by a non benzodiazepine mechanism. Epilepsia 2000;41(suppl.): Weiss F, Porrino LJ. Behavioral neurobiology of alcohol addic-tion: recent advances and challenges. J Neurosci 2002;22: Johnson BA, Ait-Daoud N, Akhtar FM, Ma JZ. Oral topiramate re-duces the consequences of drinking and improves the quality oflife of alcohol-dependent individuals. Arch Gen Psychiatry2004;61: Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, DiClemente CC, RoacheJD, Lawson K, et al. Oral topiramate for the treatment of alcoholdependence: a randomized controlled trial. The Lancet 2003;361: Baltieri DA, Ruiz Daro F, Ribeiro PL, de Andrade AGl. Comparingtopiramate with naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Addiction 2008;103(12): De Sousa AA, De Sousa, JA, Kapoor H. An open randomized trialcomparing disulfiram and topiramate in the treatment of alcohol dependence. J Subst Abuse Treatment 2008;34: Flórez G, García-Portilla P, Álvarez S, Saiz PA, Nogeiras L, Bobes J.Using topiramate or naltrexone for the treatment of alcoholde-pendent patients. Alcohol Clin Exp Res 2008;32: Miranda R, MacKillop J, Monti PM, Rohsenow DJ, Tidey J, Gwaltney C, et al. Effects of topiramate on urge to drink and the subjective effects of alcohol: A preliminary laboratory study. Alcohol Clin Exp Res 2008;32: Baltieri DA, Daro FR, Ribeiro PL, De Andrade AG. The role of alcoholic beverage preference in the severity of alcohol dependenceand adherence to the treatment. Alcohol 2009;43(3):