Clasificación y tratamiento de la lesión del aloinjerto renal mediada por anticuerpos: Dónde estamos?

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1 ª 2007 International Society of Nephrology comentario Clasificación y tratamiento de la lesión del aloinjerto renal mediada por anticuerpos: Dónde estamos? V Nickeleit 1 y K Andreoni 2 1 Servicio de Patología, Laboratorio de Nefropatología, The University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, EE.UU y; 2 Servicio de Cirugía, División de Cirugía del Trasplante Abdominal, The University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, EE.UU Desde que la detección de C4d en aloinjertos fue aceptada como una herramienta confiable para identificar una respuesta humoral del aloinjerto, la lesión del injerto inducida por anticuerpos de novo ha atraído mucha atención. Los anticuerpos y las células B son la nueva frontera en el terreno del trasplante. En este punto, estudios cuidadosamente diseñados son de suma importancia para ganar conocimientos sólidos desde el punto de vista diagnóstico, terapéutico y pronóstico acerca del papel de los anticuerpos en la lesión renal y para evitar toda confusión y errores. Un requisito es la adhesión estricta a los sistemas perfeccionados de clasificación del rechazo del trasplante renal que separan y categorizan diferentes fenotipos de lesión del injerto mediada por mecanismos humorales. Lo ideal sería incluir información acerca de la especificidad y títulos de anticuerpos contra el donante. Sun y col. siguieron este concepto y aportaron evidencia de que el rechazo del injerto mediado por mecanismos mixtos celulares y por anticuerpos puede responder favorablemente a la inmunosupresión intensificada con tacrolimus y micofenolato mofetil. Qué nos traerá el futuro para tratar episodios de rechazo con respuesta dominante, co-dominante y menor de anticuerpos? Kidney International (2007) 3, doi: /sj.ki Correspondencia: V Nickeleit, Laboratorio de Nefropatología, Servicio de Patología y Laboratorio de Medicina, BBB 409, The University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina , EE.UU. volker_nickeleit@med.unc.edu Muchas lesiones diferentes pueden afectar a los aloinjertos renales, siendo la más importante el rechazo. La mejor manera de reflejar nuestro nivel de entendimiento y nuestros conceptos fisiopatológicos del rechazo en cualquier momento de la historia es a través de la manera en que son clasificados los episodios de rechazo. Los sistemas de clasificación y nuestra nomenclatura influencian significativamente las estrategias terapéuticas a nivel individual para cada paciente, además del análisis de las variables de análisis en los estudios farmacológicos multicéntricos. El método estándar para diagnosticar y clasificar el rechazo se basa en los cambios histológicos. El esquema de clasificación más comúnmente utilizado para rechazo de trasplante renal en la actualidad es el sistema Banff, que fue introducido en 1993 y ha sido sometido a varias modificaciones, la última de las cuales fue en el año ,2 El sistema Banff ha tenido un impacto muy importante, porque logró incorporar términos diagnósticos estandarizados y, por lo tanto, hizo posible la comparación directa de datos de estudios multicéntricos y publicaciones científicas. Sin embargo, la nomenclatura utilizada y nuestros intentos de clasificación son dinámicos y están muy influidos no sólo por la experiencia, tecnología y conocimientos, sino también por convenciones, tendencias y opiniones. Los últimos factores son los más problemáticos. Por ejemplo, los episodios de rechazo tradicionalmente han sido clasificados histológicamente en funcióndetérminos clínicos en dos subgrupos principales: agudo y crónico. Estos términos clínicos son, sin embargo, no del todo adecuados para clasificar lesiones histológicas. Los cambios agudos y crónicos no son siempre entidades claramente diferenciadas, sino que representan un continuo con lesiones inflamatorias infiltrativas tempranas (como la endotelitis/ rechazo tipo II de Banff) que se observan en un extremo del espectro, un patrón mixto con esclerosis e inflamación que se observa durante la progresión de la enfermedad (tal como el rechazo smoldering), y fibrosis inactiva (tal como la esclerosis intimal arterial sin inflamación) en la última fase de cicatrización crónica. 3,4 Si bien son imprecisos y confusos, el rechazo agudo y el crónico son palabras de moda clínicas importantes, que parecen ser imposibles de erradicar. Igualmente problemáticos son otras dos categorías utilizadas frecuentemente para clasificar el rechazo: celular y humoral. El rechazo celular agudo (RCA) ha sido un término moderno durante los últimos 30 años, ha sido utilizado como calificativo para el (1) rechazo tubulointersticial, es decir, Banff tipo I; (2) endarteritis del trasplante, es decir, rechazo tipo II de Banff; y (3) glomerulitis del trasplante. 5,6 Se ha argumentado que la presencia de infiltrados linfocíticos y la buena respuesta a las estrategias terapéuticas contra las células T favoreció una respuesta inmunológica mediada por células 5 Por otro lado, la lesión mediada por anticuerpos, frecuentemente debido a anticuerpos formados previamente, se creyó que era la causa del rechazo tipo III de Banff con necrosis fibrinoide de la pared arterial y formas poco frecuentes de rechazo hiperagudo y de rechazo agudo acelerado. 5 En 1993, H. Feucht, de Munich, publicó uno de sus artículos más importantes acerca del producto de degradación del complemento C4d y su acumulación en los aloinjertos renales, desafiando el concepto de una separación clara entre el rechazo celular y el humoral. 7 Feucht reportó que la detección inmunohistoquímica de C4d en los trasplantes renales era un marcador de respuesta del aloinjerto mediada por anticuerpos, que se veía con diferentes cambios histológicos e indicaba una menor supervivencia del injerto. Sin embargo, el trabajo de Feucht no fue prácticamente reconocido. Hizo falta seis años y varias reuniones de Banff antes de que las observaciones pioneras se hicieran notar a una escala más amplia y hasta que el C4d fue finalmente incorporado en la actualización de 2003 del sistema Kidney International (Edición español) (2007) 3,

2 de clasificación de Banff. 2 Si bien todavía queda mucho por aprender en el futuro acerca del C4d y los anticuerpos circulantes específicos para el donante, la detección inmunohistoquímica de C4d es indudablemente una herramienta muy útil para diagnosticar no solamente la lesión del injerto inducida por anticuerpos pre-formados, sino, en particular, una respuesta de anticuerpos de novo iniciada después del trasplante. 8,9 En la actualidad bajo la influencia del C4d parece que hemos (re)descubierto la importancia de la lesión del injerto inducida por anticuerpos (de novo). El rechazo mediado por mecanismos humorales/anticuerpos (RMA) es el nuevo término de moda, Y todos los casos C4d positivos, independientemente de los cambios histológicos que presente, son frecuentemente clasificados en la actualidad como RMA, especialmente si también se detectan anticuerpos circulantes específicos para el donante. Este punto de vista simplista está alimentado por recientes guías de consenso que dan definiciones amplias del RMA, 10 tales como los aspectos característicos principales de la biopsia del rechazo mediado por anticuerpos es la detección de un componente del complemento, C4d, en los capilares peritubulares, combinado con alguna evidencia de lesión tisular aguda Son ignoradas con demasiada frecuencia las recomendaciones de que el RMA se encuentra no sólo en una forma pura (rechazo categoría 2 de Banff), sino frecuentemente en asociación con rechazo celular y/o esclerosante. 15 Pero es la práctica utilizar el término RMA de una manera amplia, lógica, útil y constructiva para comprender mejor eventos biológicos que conducen a la lesión del injerto, para definir con precisión los cambios, y para desarrollar nuevos protocolos de tratamiento inmunosupresores adaptados para cada ocasión? No creemos que sea así. 12 La formación de anticuerpos de novo/positividad para C4d puede ser vista con frecuencia como una respuesta inmunológica independiente coincidiendo con diferentes cambios histológicos y disfunción del aloinjerto (Figura 1). Los anticuerpos circulantes específicos para el donante y la positividad C4d están asociados con diferentes grados de respuesta celular del aloinjerto, que oscila entre la ausencia de infiltrados de células T a cambios dudosos de Banff (categoría 3) y rechazo celular tubulointersticial o endarteritis del trasplante (categoría 4). Según los títulos de anticuerpos circulantes, la especificidad, y el estado inmunológico del huésped, la respuesta de aloanticuerpos puede ser más o menos significativa clínicamente. Una respuesta de anticuerpos de novo resulta en un RMA C4d positivo, con escasas células T, con lesión tubular aguda, hemorragia y formación ocasional de trombos en los vasos/capilares de pequeño calibre (categoría 2 de Banff, rechazo tipos I y II; Figura 2). El complejo mayor de histocompatibilidad clase II (HLA-DR) típicamente no está expresado en las células epiteliales de los túbulos. 12 Si bien estos episodios de rechazo C4d positivos, con escasas células T, puros son los prototipos de la lesión del injerto mediada por anticuerpos (dejando de lado el rechazo hiperagudo con anticuerpos pre-formados o implante de injertos ABO no compatibles), son bastante poco frecuentes, representando solamente alrededor de 5 10% de todos los episodios de rechazo agudo. 12 Ocurren frecuentemente durante las primeras semanas después del trasplante, especialmente en receptores presensibilizados, y requieren terapia específica (ver más abajo). Mucho más frecuentes son los episodios de rechazo mixtos, con un componente celular o esclerosante y una respuesta Figura 1 Anticuerpos específicos para el donante y cambios histológicos. Los anticuerpos específicos para el donante (positividad C4d) pueden ser encontrados en asociación con diferentes cambios histológicos e incluso en presencia de una histología normal. Sólo una minoría de los episodios de rechazo agudos representan rechazo agudo mediado por anticuerpos puro, C4d positivos, con escasa cantidad de células T (ver Fig. 2). El estado inmunológico, los títulos de anticuerpos, y la especificidad de los anticuerpos influyen en el fenotipo histológico y la dominancia clínica. codominante de aloanticuerpos asociada (C4d positiva), como lo muestran Sun y col., en este número de Kidney International. 16 Aproximadamente 20 30% de los casos con rechazo celular tubulointersticial (categoría 4 de Banff, tipo I), 40 50% de las biopsias con endarteritis del trasplante (Categoría 4 de Banff, tipo II; Figura 3), y 60% de los injertos con glomerulitis del trasplante son C4d positivos y se encuentran dentro de los grupos de rechazo mixtos RCA-RMA que típicamente también expresan el complejo mayor de histocompatibilidad clase II en las células tubulares (HLA-DR; Figura 3). 12,17 Estos rechazos mixtos son clínicamente más graves que los episodios correspondientes de RCA C4d/anticuerpos negativos; 14 pueden responder a la terapia agresiva contra células T y una buena evolución ha sido reportada en algunos estudios, 13,18 incluyendo la publicación actual de Sun y col. 16 Por lo tanto, la lesión del aloinjerto renal mediada por anticuerpos de novo se puede presentar como rechazo puro o mixto (Figura 4) que son sólo imperfectamente clasificados por el término genérico RMA. Los rechazos mixtos requieren abordajes terapéuticos dirigidos. Los tratamientos clínicos para el rechazo agudo son numerosos. En la práctica, los protocolos de tratamiento varían según el tiempo transcurrido a partir del trasplante; el diagnóstico histológico en el espectro que va de RCA a RCA-RMA a RMA puro con escasas células T; los antecedentes del paciente de sensibilización a anticuerpos y los antecedentes de rechazo; el régimen inmunosupresor de mantenimiento reciente; y la proximidad con, y el tipo de, terapia de inducción. Por ejemplo, el RCA monocítico CD68 þ temprano después de la inducción con Campath sin inhibidores de la calcineurina de mantenimiento, tiende a responder a los esteroides intravenosos y a la introducción de inhibidores de la calcineurina. 19,20 El RCA tubulointersticial tipo I de Banff (C4d negativo) dentro de los primeros seis meses después del trasplante frecuentemente responderá a los 168 Kidney International (Edición español) (2007) 3,

3 Figura 2 Rechazo mediado por anticuerpos (RMA) puro, con escasa cantidad de células T. (a, b) Microscopía de luz. El compartimento intersticial (I) muestra edema focal e infiltrados de células inflamatorias mixto, con leucocitos polimorfonucleares rodeando los túbulos (T) de manera similar a un dedo. Algunos túbulos presentan signos de lesión aguda de las células epiteliales; no se detecta tubulitis. Se observan pequeños trombos de fibrina en los capilares glomerulares (G, flechas), pero no en una arteria intraparenquimatosa (V). Secciones teñidas con ácido periódico de Schiff; aumento original, 250. (c, d) Microscopía por inmunofluorescencia. (c) El C4d se encuentra de manera difusa en los capilares peritubulares (G, glomérulo). Aumento original, 200. (d) El complejo mayor de histocompatibilidad clase II (HLA-DR) no es expresado por las células epiteliales de los túbulos (T, túbulos). Aumento original, 300. El paciente presentó un deterioro abrupto y grave de la función renal 7 días después del trasplante; en el momento de la biopsia, títulos altos de anticuerpos clase II contra el donante fueron encontrados (anti-dr14,15, -DRw51,52, y -DQw1), y los títulos de anticuerpos reactivos contra el panel (ARP) habían aumentado de 0% al momento de implantar el injerto, a 45%. Fueron iniciadas plasmaféresis y tratamiento con rituximab; el injerto se perdió 10 días después de la biopsia debido a una infección. esteroides intravenosos y a la inmunosupresión de mantenimiento aumentada. El RCA con endarteritis del trasplante tipo II de Banff (C4d negativo) típicamente requiere tratamiento con anticuerpos con depleción de linfocitos. 21 La lesión del injerto mediada por anticuerpos tiende a comportarse de manera diferente en todo el espectro que va de RCA- RMA mixto con componente celular dominante, al RCA-RMA mixto con títulos altos de anticuerpos específicos para el donante (AED), especialmente con DRw51, -52, o -53, al RMA puro con escasa cantidad de células T (ver también Figura 4). 22 Un rechazo RCA-RMA mixto (rechazo tubulointersticial o endarteritis del trasplante, C4d positiva) es generalmente tratado con un esquema completo de un agente que depleciona los niveles de linfocitos, tal como la timoglobulina. 13,18 Esta terapia puede eliminar los componentes celular y humoral del rechazo. Es tentador formular la hipótesis de que el componente de anticuerpos en estos episodios mixtos de rechazo es sumamente dependiente de la ayuda o estimulación celular local del injerto y, por lo tanto, retrograda con terapia anticelular potente. Los anticuerpos policlonales también pueden estar dirigidos a las células B y a las células plasmáticas directamente, en alguna medida. La terapia de rescate con tacrolimus y micofenolato mofetil ha sido reportada previamente en los episodios de Figura 3 Rechazo agudo mixto celular y mediado por anticuerpos (RCA-RMA mixto). (a, b) Microscopía de luz. Una arteria intraparenquimatosa (V) muestra marcada endarteritis del trasplante (flechas; nota: la inflamación intimal está sobreimpuesta en la arteriosclerosis del donante). El intersticio muestra infiltrados de células inflamatorias predominantemente mononucleares pronunciados difusos y tubulitis (T, túbulos; las cabezas de flecha marcan la membrana basal tubular de secciones transversales de túbulos marcadamente inflamados). Los glomérulos (G) no presentan alteraciones significativas. Estos cambios en la microscopía de luz pueden ser clasificados como episodio de rechazo agudo tipo II, categoría 4 de Banff. Secciones teñidas con ácido peródico de Schiff; aumento original, 200 (a) y 300 (b). (c, d) Microscopía por inmunofluorescencia. (c) El C4d se encuentra de manera difusa en los capilares peritubulares marcando lesiones adicionales mediadas por anticuerpos (G, glomérulos). Aumento original, 200. (d) El complejo mayor de histocompatibilidad clase II (HLA-DR) es expresado por las células epiteliales de los túbulos (T, túbulos) en casos de rechazo celular. Aumento original, 300. El paciente se presentó con deterioro de la función renal 18 días después del trasplante; al momento de la biopsia, fueron encontrados títulos altos de anticuerpos clase I contra el donante (anti-a2). Fue iniciada la terapia con timoglobulina y posteriormente plasmaféresis y rituximab; el injerto se perdió 17 días después de la biopsia debido al rechazo. rechazo C4d positivos mixtos esclerosantes y mediados por anticuerpos (denominado rechazo humoral crónico 23 ) y ahora por Sun y col. 16 también en casos de RCA-RMA mixtos, resaltando la importancia de la respuesta de las células T en estas Figura 4 Esquema del rechazo. Los episodios de rechazo acitvo pueden ser eventos puros mediados por anticuerpos o eventos puros mediados por componente celular o pueden representar rechazo mixto con grados variables de componentes humoral y celular. Kidney International (Edición español) (2007) 3,

4 lesiones. Sin embargo, parece dudoso que estrategias terapéuticas con dosis altas (a largo plazo) de tacrolimus y micofenolato mofetil sean una mejor alternativa a los agentes deplecionantes de linfocitos (a corto plazo), ya que el primer régimen terapéutico se cree que está asociado con un riesgo aumentado de nefropatía por el virus BK del polioma La imposibilidad del C4d para desaparecer después de 3 4 semanas y/o de los títulos de AED para disminuir a niveles muy bajos en el contexto clínico de disfunción continua del aloinjerto debe inducir al uso de tratamientos más agresivos, como un segundo paso terapéutico es decir, plasmaféresis y/o terapia con inmunoglobulinas intravenosas. Existen múltiples abordajes para un episodio de rechazo C4d positivo, con títulos altos de AED dominantes (más típicamente visto como RMA puro con escasas células T, rara vez como RCA-RMA mixto). En el contexto de la disfunción grave del aloinjerto, la mayoría de los médicos están a favor de la remoción rápida y/o neutralización de los anticuerpos circulantes con plasmaféresis y/o inmunoglobulinas intravenosas. 22,29,30 La plasmaféresis con dosis bajas intravenosas de inmunoglobulinas tiene la ventaja teórica de eliminar anticuerpos circulantes y proveer un pool de inmunoglobulinas intravenosas exógenas para la neutralización y posible inmunomodulación de la producción de anticuerpos intra-aféresis por medio de una retroalimentación negativa con el receptor Fc. 30 Ha sido discutida la incorporación de anticuerpos anti CD20 (rituximab) en el tratamiento del rechazo celular con gran cantidad de células B (C4d negativo), así como en el RMA puro con escasa cantidad de células T (C4d positivo), con la intención de reducir la cantidad Sin de células B. embargo, las células plasmáticas no son afectadas, y el rituximab puede tener poco efecto sobre los anticuerpos circulantes específicos para el donante. 33 Clasificación y tratamiento de la lesión del aloinjerto renal mediada por anticuerpos: dónde nos encontramos? En el inicio! Durante los últimos años hemos aprendido que la formación de anticuerpos de novo después del trasplante puede resultar en lesión del injerto que se caracteriza por la acumulación de C4d en los capilares peritubulares y varios cambios histológicos. Es evidente que todos los episodios de rechazo que involucran anticuerpos no son iguales; Por lo tanto, un diagnóstico simplista de rechazo mediado por anticuerpos y tratamiento estándar con plasmaféresis son inadecuados. Por el contrario, estamos en una fase de desdoble, requiriendo un abordaje optimizado para el diagnóstico y el tratamiento para mejorar nuestros conocimientos, como lo ilustra el artículo de Sun y col. 16 En el manejo de los receptores de trasplante renal, la monitorización de AED debe convertirse en un procedimiento tan estándar como la biopsia del injerto, una vez que se detectó la presencia de C4d. Deben realizarse biopsias del injerto de seguimiento y mediciones seriadas de AED circulantes después del tratamiento de los episodios de rechazo C4d positivos, debido a la escasa predecibilidad de la respuesta de los aloanticuerpos al tratamiento. Las células B están de regreso, enfrentemos el desafío de una manera sistemática! REFERENCIAS 1. Solez K, Axelsen RA, Benediktsson H et al. International standardization of criteria for the histologic diagnosis of renal allograft rejection: the Banff working classification of kidney transplant pathology. Kidney Int. 1993; 44: Racusen LC, Colvin RB, Solez K et al. Antibodymediated rejection criteria: an addition to the Banff 97 classification of renal allograft rejection. Am J Transplant. 2003; 3: Mihatsch MJ, Nickeleit V, Gudat F. Morphologic criteria of chronic renal allograft rejection. Transplant Proc 1999; 31: Wieczorek G, Bigaud M, Menninger K et al. Acute and chronic vascular rejection in nonhuman primate kidney transplantation. 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