UNIVERSIDAD DE CUENCA FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS ESCUELA DE MEDICINA

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1 UNIVERSIDAD DE CUENCA FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS ESCUELA DE MEDICINA PRONOSTICO DE LOS NIÑOS CON LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA EN FUNCION AL DIAGNOSTICO POR INMUNOHISTOQUIMICA, DE LOS CASOS REGISTRADOS EN EL INSTITUTO DEL CANCER SOLCA CUENCA, EN EL PERIODO COMPRENDIDO ENTRE OCTUBRE DE 1998 A DICIEMBRE DEL TESIS PREVIA A OBTENCION DE TITULO DE MEDICO AUTORAS: DIANA CAROLINA TORRES ASCARATE JANNINA JIMENA TORRES PESANTEZ MARIA JOSE ZALAMEA PATIÑO DIRECTOR: DR. MIGUEL JERVES ANDRADE ASESOR ESTADISTICO: DR. JORGE LUIS GARCIA CUENCA - ECUADOR

2 INDICE CAPITULO I: NTRODUCCION CAPITULO II MARCO TEORICO CONCEPTO EPIDEMIOLOGIA ETIOLOGIA MANIFESTACIONES CLINICAS.. 12 CLASIFICACION FACTORES PRONOSTICOS DIAGNOSTICO TRATAMIENTO...47 PRONOSTICO CAPITULO III: OBJETIVOS..77 CAPITULO IV: METODOLOGIA..80 CAPITULO V: RESULTADOS...87 CAPITULO VI: ANALISIS Y DISCUSION. 115 CAPITULO VII: CONCLUSIONES RECOMENDACIONES REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS BIBLIOGRAFIA..124 ANEXOS

3 RESUMEN El objetivo de este estudio fue determinar y comparar los factores pronósticos, con el empleo de la inmunohistoquímica y los parámetros clínicos en los niños diagnosticados de Leucemia Linfoblástica Aguda. En el periodo entre octubre de 1998 a diciembre del 2000 solo se analizaban parámetros clínicos y de enero de 2001 a diciembre de 2003 se han utilizado las pruebas de inmunohistoquímica, en los casos registrados en SOLCA - Cuenca. Para ello empleamos un método de investigación analítico de casos y controles, con aleatorización simple, el universo estuvo conformado por los niños diagnosticados de Leucemia Linfoblástica Aguda en el periodo de octubre de 1998 a diciembre del 2003, tomando como muestra 72 casos, de los cuales 40 fueron diagnosticados con parámetros clínicos y 32 con parámetros clínicos e inmuhistoquímica. Después de comparar las variables de esta investigación, los resultados que mostraron un mejor pronóstico según parámetros clínicos fueron: edad mayores de 10 años con sobrevida global de 6.8 años, leucocitos al momento del diagnóstico menor a con sobrevida global de 7.1 años, infiltración al sistema nervioso central menor a 5% logran una sobrevida global de 6.5 años y respuesta al tratamiento al día 14 con remisión completa alcanzan una sobrevida global de 7 años. Según estas variables, concluimos que el mejor pronóstico alcanzado fue para los niños diagnosticados según parámetros clínicos con una sobrevida global de 7 años. Por lo descrito anteriormente el empleo de la inmunohistoquímica no fue un parámetro básico para la sobrevida global de los pacientes, pues no influye directamente en el pronóstico, no obstante es necesario indicar que la muestra utilizada en este trabajo, no fue equitativa entre los grupos comparados

4 RESPONSABILIDAD Los conceptos, resultados, conclusiones y recomendaciones expuestos en esta tesis son de exclusiva responsabilidad de sus autoras. DIANA C. TORRES A. JANNINA TORRES P. MA. JOSE ZALAMEA P

5 DEDICATORIA Agradezco al ser que me concede el despertar de cada mañana y me demuestra que la vida vale la pena. A ustedes Luz María, Sofía y Adelaida, por darme su amor de madres y la paciencia para saber que la distancia no existe cuando se tiene una familia. A ti mi pequeño capullo que con tu sonrisa diaria das alegría a mis días. A ti mi arcángel que con tu amor entre penumbras haz logrado mantenerme firme en el sendero. DIANA CAROLINA TORRES A

6 Indudablemente esta tesis va dedicada a todos aquellos seres que siempre a pesar de todo supieron brindarme su apoyo incondicional... A Nelly, mi madre bella, quien a costa de un duro y sacrificado trabajo y de circunstancias muchas veces adversas, me dio todo lo que necesitaba y me acompañó siempre en mis estudios. Ma gracias por despertarme en las madrugadas!!! A mi padre Jorge, que a pesar de su carácter un tanto especial, no dudó nunca en apoyarme. A mis hermanos Moni, Jorge, Mari, Christian, y a mis queridos sobrinos, quienes han sido partícipes y colaboradores en toda mi carrera universitaria. A aquella personita muy especial que me ha brindado todo su amor y cariño, a mi compañero, a mi único y verdadero amigo, a mi esposo, Diego. JANNINA TORRES PESANTEZ

7 A mi padre, quien cuando he estado por rendirme me a dado palabras de aliento, o una buena reprendida si es lo que necesito para seguir día a día A mi má, quien de ves en cuando se ha malanochado conmigo preocupada por si terminé o no de estudiar y aun tiene animo para levantarse primero para darme de desayunar. A mi ñañastra como le digo de cariño, mi conejillo de indias para uno que otro experimento, mi cómplice de travesuras y siniestros y mi amiga de toda la vida. A mi abuelita Olguita en representación de mis abuelos y tíos que ya no están, pero que desde allá me han ayudado cada vez que lo he necesitado. A mis amigas de adolescencia: Andrea, Jani y Zhoha, de carrera: Diana, Jannine, Mariajo y Pris, de vida: Alex y Eli, de internado: mama Clau, Tanya, Fer y Gaby; en fin a todos mis amigos, amigas y amores que nos acompañaron en estos años de carrera, unos se van, otros se quedan pero todos - 7 -

8 nos dejan lo mejor de ellos; su cariño, comprensión y paciencia. A todos y cada uno de los miembros de mi familia, tíos, primos y demás que en mi ven un ejemplo sin saber que ellos han sido siempre mi ejemplo a seguir. MARIA JOSE ZALAMEA P. AGRADECIMIENTO A Dios, nuestro padre; quien siempre ha estado a nuestro lado cuando mas lo hemos necesitado y ha sido nuestra luz y guía. A nuestro tutor Dr. Miguel Jerves Andrade, Oncólogo Clínico, Jefe del Departamento de Clínica del Instituto del Cáncer - 8 -

9 SOLCA-Cuenca y profesor de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Cuenca; por su valiosa colaboración y amistad, pues a través de sus conocimientos, tiempo y paciencia nos guió en la realización de este trabajo. Nuestro sincero agradecimiento al Dr. Raúl Alvarado, Director del Instituto del Cáncer SOLCA Cuenca y a su personal, en especial al Dr. Edgar Becerra Onco-hematólogo y Dra. María Isabel Pérez Jefe del Laboratorio de Inmunohistoquímica quienes nos brindaron su colaboración y las facilidades necesarias para la elaboración de ésta tesis. A la Facultad de Ciencia Médicas de la Universidad de Cuenca, nuestro segundo hogar; en el cual durante éstos cinco años a través de todos y cada uno de nuestros maestros recibimos los mejores conocimientos y principios que nos servirán para desarrollarnos en nuestra vida profesional

10 Un agradecimiento especial al Dr. Jorge Luis García quien contribuyó en la parte estadística para la elaboración de éste trabajo. A aquellos profesores que se cuentan con los dedos de la mano, que han sido más que eso amigos; ya que uno aprende mas riendo que con miedos. DIANA TORRES A. JANNINA TORRES P. MA. JOSE ZALAMEA P

11 INDICE CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN....2 CAPÍTULO II: MARCO TEÓRICO LEUCEMIAS AGUDAS..7 CONCEPTO....9 EPIDEMIOLOGIA...9 ETIOLOGÍA: 1. Factores prenatales Factores genéticos

12 3. Factores ambientales Factores víricos...12 MANIFESTACIONES CLINICAS 12 CLASIFICACIÓN 1. Clasificación FAB Clasificacion Inmunofenotipica.. 16 FACTORES PRONOSTICOS 1. Factores clínicos

13 2. Factores de laboratorio de rutina Factores de laboratorio de rutina especializada Factores citogenéticas 30 GRUPOS DE RIESGO...36 DIAGNOSTICO DIAGNOSTICO DIFERENCIAL..46 TRATAMIENTO Tratamiento Primario Fases de Tratamiento

14 Leucemia Linfoblástica Aguda Infantil no tratada...51 Terapia Santuario del Sistema Nervioso Central (SNC)...54 Leucemia Linfoblástica Aguda Infantil en remisión 57 Protocolo de Tratamiento...60 Leucemia Linfoblástica Aguda Infantil Recurrente.64 Tratamiento de Recaída..66 Opciones de Tratamiento según el Riesgo.67 Tratamiento de Postinducción para los subgrupos de ALLI.69 Niños con LLA positiva al Cromosoma Filadelfia

15 Respuesta temprana al Tratamiento 70 PRONÓSTICO.73 Implicaciones pronósticas de enfermedad residual CAPÍTULO III: OBJETIVOS..77 CAPÍTULO IV: METODOLOGÍA...80 CAPÍTULO V: RESULTADOS...87 CAPÍTULO VI: ANÁLISIS Y DISCUSIÓN 115 CAPÍTULO VII: CONCLUSIONES

16 RECOMENDACIONES 121 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS BIBLIOGRAFÍA.124 ANEXOS ANEXO 1 (Operacionalización de las variables).130 ANEXO 2 (Formulario)

17 RESUMEN El objetivo de este estudio fue determinar y comparar los factores pronósticos, con el empleo de la inmunohistoquímica y los parámetros clínicos en los niños diagnosticados de Leucemia Linfoblástica Aguda. En el periodo entre octubre de 1998 a diciembre del 2000 solo se analizaban parámetros clínicos y de enero de 2001 a diciembre de 2003 se han utilizado las pruebas de inmunohistoquímica, en los casos registrados en SOLCA - Cuenca. Para ello empleamos un método de investigación analítico de casos y controles, con aleatorización simple, el universo estuvo conformado por los niños diagnosticados de Leucemia Linfoblástica Aguda en el periodo de octubre de 1998 a diciembre del 2003, tomando como muestra 72 casos, de los

18 cuales 40 fueron diagnosticados con parámetros clínicos y 32 con parámetros clínicos e inmuhistoquímica. Después de comparar las variables de esta investigación, los resultados que mostraron un mejor pronóstico según parámetros clínicos fueron: edad mayores de 10 años con sobrevida global de 6.8 años, leucocitos al momento del diagnóstico menor a con sobrevida global de 7.1 años, infiltración al sistema nervioso central menor a 5% logran una sobrevida global de 6.5 años y respuesta al tratamiento al día 14 con remisión completa alcanzan una sobrevida global de 7 años. Según estas variables, concluimos que el mejor pronóstico alcanzado fue para los niños diagnosticados según parámetros clínicos con una sobrevida global de 7 años. Por lo descrito anteriormente el empleo de la inmunohistoquímica no fue un parámetro básico para la

19 sobrevida global de los pacientes, pues no influye directamente en el pronóstico, no obstante es necesario indicar que la muestra utilizada en este trabajo, no fue equitativa entre los grupos comparados

20 SUMMARY The objective of this study was to compare the clinical prognosis factors and those that are determined with the employment of the immunohistochemistry, in the diagnosed children of acute lymphoblastic leukemia, in the Institute of the Caneer - SOLCA - Cuenca. For the clinical factors, the study was carried out with the patients diagnosed from October 1998 to December 2000 and for the clinical parameters and immuno histochemistry from January of 2001 to December We used a longitudinal retrospective cases and controls analytic research method with simple randomization, the population was conformed by the diagnosed children with acute lymphoblastic leukemia from October 1998 to December 2003, with a 72 cases sample, of which, 40 cases

21 were diagnosed with clinical parameters and 32 with clinical parameters and immunohistochemistry. After comparing the variables of this research, the results that showed a better prognosis according to clinical parameters were: age higher than 10 years with a global survival of 6.8 years; leukocytes at the moment of the diagnosis less with a global survival of 7.1 years; infiltration to the central nervous system less 5% with a global survival of 6.5 years; answer to the treatment at day 14th with complete remission and a global survival of 7 years. According to these variables, we conclude that the best reached prognosis was for the children diagnosed according to clinical parameters with a global survival of 7 years

22 For that previously described, the employment of the immunohistochemistry, it was not a basic parameter for the global survival of the patients, since it doesn't influence directly in the prognosis, nevertheless it is necessary to indicate that the sample used in this work was not same between the compared groups

23 CAPITULO I

24 INTRODUCCION La presente tesis que tiene como título: Pronóstico de los niños con leucemia linfoblástica aguda en función al diagnóstico por inmunohistoquímica, de los casos registrados en el instituto del cáncer SOLCA-Cuenca, en el periodo comprendido entre octubre de 1998 a diciembre del 2003 tiene por propósito efectuar una revisión de la literatura con aquellos trabajos que a nuestro juicio han aportado en forma significativa bases sólidas con relación a los factores pronósticos en LLA de la población pediátrica para así poder establecer parámetros que puedan ser aplicados en nuestro medio, de acuerdo a los métodos diagnósticos empleados en el Instituto del Cáncer SOLCA-Cuenca; lo cual permitiría proporcionar un tratamiento oportuno y adecuado, mejorando la calidad de vida de estos niños. Según los datos estadísticos de SOLCA- Cuenca en el periodo , se registran 73 casos de LA infantil, de los cuales 58 casos correspondían a L.L.A (87%) y 15 casos

25 a L.M.A (13%). Con respecto a los pacientes con LLA la incidencia de acuerdo a la distribución por edad es la siguiente: menores de 1 año representan el 5,1%; de 1 a 9 años el 39,6% y los mayores de 10 años constituyen el 55.1%. Además en la clasificación F.A.B se encontró 33 casos de L1 (56.8%), 24 casos de L2 (41.3%) y tan sólo 1 caso de L3 (1.7%); la mayor frecuencia, se registra en niñas (30 casos-51,8%) con relación a niños (28 casos-48,2%), aunque la diferencia es mínima. De acuerdo con lo anteriormente descrito podemos sintetizar que la LLA es el tipo más común de leucemia en los niños, la mayor incidencia se encuentra en pacientes mayores de 10 años, de sexo femenino y de clasificación morfológica L1, lo que demuestra que la LLA es una enfermedad que afecta a

26 gran parte de la población infantil de Cuenca, de ahí que surge la importancia de su estudio. En este trabajo se describe el concepto, epidemiología, etiología, manifestaciones clínicas, clasificación, factores pronósticos, grupos de riesgo, métodos diagnósticos, diagnóstico diferencial y tratamiento de la Leucemia Linfoblástica Aguda Infantil. El pronóstico de la Leucemia Linfoblástica Aguda ha evolucionado en forma muy significativa desde finales de los años 40 hasta el momento actual, inicialmente se consideraba que este padecimiento era mortal a corto plazo y por lo tanto la literatura en la década de los 40 y 50 no identificó factores que pudieran influir en el pronóstico de los niños. Sin embargo la sobrevida de los niños con LLA se ha modificado favorablemente en los últimos 25 años, estos cambios se han debido no sólo a tratamientos más racionales, sino principalmente a la identificación de una

27 serie de factores pronósticos los cuales de manera directa han influido en la sobrevida libre de enfermedad de estos pacientes, ya que han contribuido a determinar a una población de niños con pronóstico favorable, intermedio y un tercero con pronóstico desfavorable. Los factores identificados inicialmente fueron: edad, sexo y aquellos que representan gran carga leucémica como visceromegalia infraumbilical. Otros factores son los de laboratorio incluyendo la hemoglobina 7gr%, cuenta de leucocitos >50000 x mm3 y cuenta de plaquetas (trombocitopenia); como también la elevación de deshidrogenasa láctica y alteraciones de las inmunoglobulinas. En los años 70 se señaló la citomorfología de los linfoblastos como de importancia pronóstica, la identificación de los marcadores de los linfoblastos a través de epifluorescencia y posteriormente con citometría de flujo ha permitido una

28 precisión aun ma yor de la estirpe inmunológica de estas células. La descripción de la ploidía, el índice del ADN, las alteraciones citogenéticas y la presencia de alteraciones moleculares han permitido al clínico ofrecer un pronóstico y por ende un tratamiento más selectivo. El avance y perfección del diagnóstico y los actuales esquemas de tratamiento, han convertido a la Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), de una enfermedad mortal hasta hace relativamente pocos años, a las cifras actuales de más del 80% de sobrevida con criterios de curación. El método que emplearemos para nuestro estudio es un estudio analítico de cohortes y controles. Después de comparar las variables de esta investigación, los resultados que muestran que los niños diagnosticados de LLA según parámetros clínicos presentan un mejor pronóstico, estas variables fueron:

29 a) Edad: mayores de 10 años logran una SG de 6.8 años. b) Leucocitos al momento del dx: recuento bajo de leucocitos (< ) con SG de 7.1 años. c) Infiltración al SNC: < 5% logran una SG de 6.5 años. d) Respuesta al tto al día 14: con remisión completa alcanzan una SG de 7 años. De acuerdo con estas variables, concluimos que el mejor pronóstico alcanzado fue para los niños diagnosticados de LLA según parámetros clínicos, y que la inmuhistoquímica no influye directamente en la determinación del pronóstico, lo cual se debe a que el número de casos comparados no es equitativo

30 CAPITULO II

31 MARCO TEORICO LEUCEMIAS AGUDAS Las leucemias agudas constituyen el grupo de neoplasias más frecuentes en el niño, con 40 nuevos casos anuales por cada millón de niños. De estos casos, aproximadamente e1 80 % corresponde a leucemias linfoblásticas agudas (LLA) y el 20 % restante a leucemias mieloblásticas agudas (LMA). La incidencia de LLA es algo mayor en niños entre los 3 y los 5 años de edad; la proporción de LMA es mayor en el primer año de vida y en la pubertad. (1, 9, 15) Ambas enfermedades son proliferaciones clonales malignas de células precursoras linfoides o mieloides, en distintos grados de diferenciación, que dan lugar a una invasión de la medula ósea que abarca más del 25% de la celularidad total

32 y una infiltración de hígado, bazo, ganglios linfáticos y otros órganos y tejidos. TABLA # 1. DISTRIBUCION DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS SEGÚN FRECUENCIA E INCIDENCIA EN SOLCA-CUENCA, LEUCEMIAS LINFOIDE MIELOIDE AGUDAS FRECUENCIA 80% 20% INCIDENCIA 3 a 5 años 1 año de vida y pubertad FUENTE: Departamento de Estadística Instituto del Cáncer SOLCA Cuenca. ELABORADO POR: las autoras (15) Según los datos estadísticos de SOLCA- Cuenca en el periodo , se registraron 73 casos de LA infantil, de los cuales 58 casos correspondían a L.L.A (87%) y 15 casos a L.M.A (13%). Con respecto a los pacientes con LLA

33 la incidencia de acuerdo a la distribución por edad es la siguiente: menores de 1 año representan el 5,1%; de 1 a 9 años el 39,6% y los mayores de 10 años constituyen el 55.1%. Además en la clasificación F.A.B se encontró 33 casos de L1 (56.8%), 24 casos de L2 (41.3%) y tan sólo 1 caso de L3 (1.7%); la mayor frecuencia, se registra en niñas (30 casos-51,8%) con relación a niños (28 casos-48,2%), aunque la diferencia es mínima. De acuerdo con lo anteriormente descrito podemos sintetizar que la LLA es el tipo más común de leucemia en los niños, la mayor incidencia se encuentra en pacientes mayores de 10 años, de sexo femenino y de clasificación morfológica L1, lo que demuestra que la LLA es una enfermedad que afecta a gran parte de la población infantil de Cuenca

34 CONCEPTO: Es una enfermedad neoplásica que resulta de la mutación somática de una célula progenitora linfoide única, de origen clonal. (12) La leucemia linfoblástica aguda infantil (llamada también leucemia linfocítica aguda o LLA) es una enfermedad en la que los linfocitos se encuentran inmaduros en grandes cantidades en la sangre y médula ósea del niño. Si la médula ósea del niño no puede producir suficientes glóbulos rojos para transportar oxígeno a la sangre, se presenta anemia; mientras que si la médula ósea no puede producir suficientes plaquetas para que la sangre se coagule con normalidad, el niño podría padecer de hemorragias o contusiones con facilidad. La LLA es la forma más común de leucemia infantil y el tipo más común de cáncer infantil. (5)

35 EPIDEMIOLOGIA: La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más frecuente entre los niños y representa el 23% de los diagnósticos de cáncer en menores de 15 años, este se presenta con una incidencia anual de 30 a 40 por millón. Aproximadamente 2,400 niños y adolescentes menores de 20 años son diagnosticados con LLA cada año en los Estados Unidos. (11, 13, 14) Existe un aumento marcado en la incidencia entre los 2 a 3 años (> 80 por millón por año), con tasas que disminuyen a 20 por millón entre niños de 8 a 10 años de edad. La incidencia de LLA en pacientes de 2 a 3 años de edad es aproximadamente 4 veces mayor que entre niños menores de 2 años y casi 10 veces mayor que entre los de 19 años de edad. (1)

36 Debido a razones inexplicables la incidencia de LLA en niños blancos es mucho más alta entre blancos de 2 a 3 años que entre los negros. La incidencia de LLA parece alcanzar su punto más alto entre los niños hispanos (43 por cada millón) (9) ETIOLOGÍA: Casi siempre se desconoce el agente de la transformación leucémica de las células. Entre las causas que pueden contribuir a esta transformación se incluyen factores prenatales, genéticos, ambientales y víricos. Factores prenatales: Ciertos tipos de casos de LLA desarrollados en niños podrían tener un origen prenatal. Las pruebas que avalan ésto, provienen de la observación de que el

37 reordenamiento antígeno de la inmunoglobulina o receptor de células T, que son únicos en la célula leucémica de cada paciente, se puede detectar en muestras de sangre obtenidas al momento del nacimiento. De forma similar, existen datos que dan cuenta de que los pacientes de la LLA caracterizada por desplazamiento cromosómico específico, son portadores de células sanguíneas que muestran dicho desplazamiento al momento del nacimiento. Factores genéticos: Los pacientes con algunas anomalías en los cromosomas, como el síndrome de Down (trisomía 21) y el síndrome de Klinefelter, presentan un mayor riesgo de desarrollar leucemia. En el síndrome de Down, el riesgo estimado es de 1:80. Así mismo, los niños que padecen defectos en la reparación del DNA o síndrome de fragilidad cromosómica

38 (anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia y síndrome de Bloom) tienen un alto riesgo, estimado en 1:10, de padecer leucemia. Se ha registrado una alta incidencia de leucemias en el hermano gemelo de un niño que padezca leucemia en el curso del primer año de vida. Factores ambientales: Las radiaciones ionizantes, los citostáticos, y, en particular, los agentes alquilantes y el etopósido empleados en el tratamiento de diversos cánceres, aumentan el riesgo de desarrollo de leucemias secundarias. Factores víricos: El papel de los virus como agentes causales de leucemias infantiles o su implicación como estimuladores de la proliferación de algunas poblaciones celulares, como ocurre en las in

39 fecciones por virus de Epstein-Barr, no se conoce todavía. (1, 13, 14) MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA INFANTIL Las manifestaciones clínicas iniciales de las leucemias agudas en el niño son muy diversas y reflejan, principalmente, el resultado del fracaso de la función medular y de la infiltración drástica blastica en tejidos y extramedulares. Generalmente la enfermedad se manifiesta de forma subaguda en el curso de varios días o semanas, y los signos y síntomas más frecuentes son: Hiporexia

40 Infecciones: un niño con leucemia puede presentar una infección que no responde al uso de antibióticos, con fiebre alta y malestar general marcado. Esto se debe a una deficiencia de glóbulos blancos normales, particularmente de granulocitos maduros. Trastornos hematológicos: pueden presentar equímosis, petequias, hemorragias especialmente epistaxis o debidas a pequeños cortes. Todo ello como consecuencia de una producción deficiente de plaquetas. Dolores óseos: cerca de una tercera parte tendrán dolores óseos y un menor porcentaje artralgias. Esto se debe a la acumulación de células leucémicas debajo del periostio o en el interior de la articulación. Hepatoesplenomegalia: el agrandamiento de estos órganos se percibe como una sensación de llenura, distensión abdominal e incluso ascitis

41 Adenopatías: la leucemia también puede lesionar a los ganglios linfáticos. Si los ganglios afectados están cerca de la superficie del cuerpo (como los cervicales, inguinales, axilares, claviculares, etc.), la inflamación puede ser notada por el paciente, uno de los padres o el médico. También se pueden inflamar los ganglios linfáticos del tórax o del abdomen, pero éstos a veces sólo se pueden detectar mediante estudios por imágenes, como la TAC o RNM. (3, 5) Hipertrofia tímica: La LLA de células T con frecuencia afecta al timo. El aumento de tamaño del timo puede comprimir la tráquea, provocando tos y disnea, así como también la vena cava superior y causar inflamación y cianosis de la cabeza, los brazos y la parte superior del tórax, lo que se conoce como síndrome de la vena cava superior. Esto también puede afectar el cerebro y amenazar la vida del niño. Los pacientes con síndrome de la vena cava superior necesitan tratamiento inmediato

42 Cefalea, convulsiones, vómitos: las células leucémicas pueden propagarse fuera de la médula ósea, lo que se conoce como "propagación extramedular", pudiendo afectar al sistema nervioso central, los testículos, los ovarios, los riñones y otros órganos. Los síntomas de la leucemia del SNC incluyen cefalea, pobre rendimiento escolar o laboral, debilidad, convulsiones, vómitos, dificultad para mantener el equilibrio y visión borrosa. (5, 14) Erupciones, astenia, debilidad: las células leucémicas pueden propagarse a las encías causando inflamación, dolor y sangrado. La propagación a la piel puede causar pequeñas manchas pigmentadas que parezcan erupciones comunes, esto conlleva a debilidad, astenia y en ocasiones disartria, lo cual ocurre cuando grandes cantidades de células leucémicas aumentan la viscosidad de la sangre e interfieren con la microcirculación cerebral. (2, 3, 6)

43 CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA INFANTIL Las leucemias agudas en el niño se clasifican, según criterios morfológicos, primero en LLA y LAM, y luego en diferentes tipos. El estudio de los marcadores celulares por medio de anticuerpos monoclonales y los estudios cromo sómicos completan la clasificación actual. La clasificación por criterios citomorfológicos y citoquímicos comúnmente aceptada es la denominada FAB, desarrollada en CLASIFICACION FAB DE LA LLA

44 Las características morfológicas del linfocito maligno, en la LLA, se ha empleado en la práctica clínica, sin contribuir con el pronóstico. El grupo de trabajo Francés Americano - Británico (FAB), propone la clasificación morfológica en tres categorías. L1, los linfoblastos son pequeños, con escaso citoplasma, nucléolos no visibles o de difícil visualización, aspecto monomorfo de la médula ósea, es la más frecuente en el niño. L2, está constituida por blastos grandes, con abundante citoplasma, nucléolos visibles, hay una doble población celular en médula ósea, pudiendo encontrar linfoblastos pequeños del tipo L1, más frecuente en el adulto. L3, es citomorfológicamente idéntica a las células del linfoma de Burkitt, es una variante de LLA de células B, con translocación t(8;14), y necesita un enfoque terapéutico especial

45 En 1981 se redefinieron los criterios para la distinción entre L1 y L2. Por su parte, el Children's Cancer Study Group (CCSG) estableció un sistema por el que se identifica a cada célula, individualmente, como L1 o L2 al considerar que la LLA es de tipo L2 cuando más del 10% de los blastos presentan características de L2 (puntuación de -1 a -4); este dato es usado como factor pronóstico. En niños, el 85% de los casos de LLA corresponde al tipo L1, del 12 al 14 % al tipo L2 y del 2 a13% al tipo L3. (3, 4, 11) 2. CLASIFICACION INMUNOFENOTIPICA DE LA LLA La clasificación por fenotipos inmunológicos tiene especial relevancia en las LLA y, actualmente, el estudio de los marcadores celulares se considera un requisito indispensable para el diagnóstico de la enfermedad

46 El desarrollo de anticuerpos monoclonales y policlonales a partir de antígenos celulares relacionados con la diferenciación celular (CD), ha proporcionado los reactivos específicos para la clasificación inmunológica de las leucemias. Entre el 80 y el 85 % de las LLA en el niño son de estirpe celular B y se identifican por la positividad de reacción con los anticuerpos monoclonales CD 19 y la expresión del antígeno de histocompatibilidad DR. Por el grado de inmadurez se distinguen diversos subtipos: precursor B poco diferenciado, «común», pre-b y B. El fenotipo B expresa una morfología L3. En los restantes fenotipos B y T pueden encontrarse morfologías L1 o L2, si bien las primeras son mucho más frecuentes en los fenotipos común y pre-b, en tanto

47 que la morfología L2 se halla con más frecuencia en las LLA de estirpe T y en los subtipos B más inmaduros. INMUNOFENOTIPOS DE LLA DE LA SERIE B: Pre B temprana (pre pre B) Pre B Pre B transicional, Pre B tardía o común B DE LA SERIE T: LLA T

48 DE LA SERIE B: a. Estadio Pre pre B ó pre B temprana, los blastos leucémicos se asemejan al precursor B normal pero con pérdida de inmunoglobulinas, expresan los antígenos de superficie CD19, CD72, CD79, HLA DR, todas presentan CD22 citoplasmático, el 90% tienen TdT (terminal desoxynucleotidyl transferase) y CD10, CD20 aparece en los blastos que producen cadenas pesadas, el 83% expresa CD34. b. LLA Pre B, el 25 % de las LLA son de esta estirpe fenotípica, expresan CD19, CD22, CD72, CD79 y HLA DR, más del 95% expresan CD10 y TdT, el 61% expresa CD34, sólo el 40% tiene CD20 de superficie, comparada con la pre pre B, esta variante tiene tendencia a presentar un conteo celular más alto, mayor

49 concentración sérica de ácido láctico y de hemoglobina, las translocaciones cromosómicas son mayores, este inmunofenotipo es de peor pronóstico que el Pre Pre B, sobre todo si se detecta t(1;9). c. LLA transicional, Pre B tardía o común; se cree que sea un estadio de transición del Pre B al B, el blasto de la Pre B tardía tiene una morfología L1 ó L2 y t(8;14), t(8;22) ó t(2;8). Presenta CD10 y TdT. Esta variante se d. presenta en el 1% de LLA de la infancia, la LDH y el conteo de leucocitos es bajo, tiene una excelente respuesta al tratamiento. e. LLA B, consiste en dos tipos clínicos y fenotípicos distintos, la más común se caracteriza por blastos FAB L3, masa tumoral extramedular principalmente en cuello

50 y abdomen, translocación t(8;14), t(8;22) ó t(2;8) y blastos que carecen de gránulos PAS positivos, de TdT y CD34. Muchos niños con LLA B, son considerados como una fase leucémica de un linfoma tipo Burkitt. (9, 11, 12, 15) Una LLA B sin masa extramedular, y sin translocaciones t(8;14), t(8;22) ó t(2;8) y con rearreglo c-myc, con blastos FAB L1-L2, con gránulos citoplasmáticos PAS positivo, con expresión frecuente de TdT y CD34 es la otra variante de la LLA B, esta segunda variante de LLA B es de mejor pronóstico. Aproximadamente ¾ de los pacientes con LLA de pre-b, tendrán el fenotipo pre B temprano y tendrán el mejor pronóstico. Las células leucémicas de pacientes con LLA pre- B, contienen inmunoglobulina citoplásmica (IgC), una etapa intermedia de células B diferenciadas. El 25% de los pacientes de inmunofenotipo pre-b, tienen el desplazamiento t(1;19). Aproximadamente un 3% de los pacientes presentan

51 pre-b LLA expresión trancisional de la superficie de la immunoglobulina de cadena pesada sin cadena liviana, sin implicación del gen c-myc o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo, responden bien a la terapia utilizada para las células B precursoras. Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan LLA con células B (expresión Ig de superficie generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen c-myc). (1, 14) La LLA de células B es una manifestación sistémica del linfoma no Hodgkin de Burkitt y del similar a Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras formas de LLA infantil. Recíprocamente, los casos poco comunes de LLA con expresión Ig de superficie pero que carecen de la morfología L3 y no tienen el desplazamiento del gen c-myc

52 son tratadas apropiadamente como LLA de precursores B y no como LLA de células B. Otras dos anormalidades cromosómicas con pronóstico precario son: t(4;11), la cual se caracteriza por reordenamientos del gen MLL y que puede también ser reordenada a pesar de citogenética normal, y t(9;22). (15) Los pacientes con t[4;11] generalmente presentan durante la infancia un conteo alto de GB y están más propensos que otros niños con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder precariamente a la terapia inicial. Si bien tanto los adultos como los niños menores de 2 años con presencia de t(4;11) corren un riesgo alto de no responder al tratamiento, los niños con t(4;11) parecen tener un mejor resultado que los niños menores de dos años o los adultos, aunque esta observación no es consistente entre los diferentes informes. (15)

53 DE LA SERIE T: LLA T, todos los blastos de la LLA T, expresan el antígeno de superficie CD7 y citoplasmáticos CD3, CD2, CD5, CD6, CD45 y TdT. Entre el 40 y 45% de los blastos T pueden expresa CD10 y CD21. El sexo masculino, la edad avanzada, altas cifras de leucocitos, la invasión del sistema nervioso central, masa mediastinal, linfadenopatias y esplenomegalia son características de LLA T. La LLA T es de mal pronóstico y mala respuesta al tratamiento, la morfología FAB L2 es la más común. Aproximadamente el 12% de los niños recién diagnosticados con LLA presentan el fenotipo de células T. Sin embargo, con terapia apropiada intensiva, los niños con esta patología, tienen resultados similares al de los niños con LLA de

54 precursores B. Las anomalías citogenéticas comunes en el linaje de células B (p. ejm., hiperdiploide) no son comunes en los LLA de células T. Ni la presencia de una masa mediastinal, ni la rapidez de la respuesta radiográfica de la masa a la terapia, está relacionada con un resultado adverso en este tipo de leucemia. (6, 8, 11). MIXTAS En algunos pacientes con LLA se halla una expresión simultánea de marcadores mieloides (mieloperoxidasa, CD13, CD33). Estos casos, denominados leucemias mixtas, híbridas o bifenotípicas, se definen en la actualidad con arreglo a criterios restrictivos. Algunos han señalado que la mayoría de los casos infantiles se corresponden con unas características clínicas: menores de 1 año de edad, elevada leucocitosis, alto riesgo de recidiva, fenotipo precursor B (CD10 negativo) y translocaciones que afectan a 11q23,

55 como por ejemplo la t(4;11). Recientemente, han sido publicados resultados dispares en relación con la frecuencia de la expresión de antígenos mieloides en LLA en niños, que van desde el 5 % hasta el 22 %. (9, 12, 13) FACTORES PRONOSTICOS DE LA LLA INFANTIL Existe una serie de factores los cuales cada uno de ellos tienen un peso específico. Es indudable que muchos de estos parámetros pronósticos no pueden efectuarse rutinariamente en muchas instituciones por falta de recursos financieros para la obtención del equipo y por limitación de personal preparado para llevar a cabo estas pruebas

56 TABLA # 2. FACTORES PRONOSTICOS DE LA LLA DE LA POBLACIÓN PEDIATRICA EN UN PAIS EN VIAS DE DESARROLLO, MEXICO, FACTORES FAVORABLES Edad 2-9 años Leucocitos al diagnóstico <20 x 10a la 9/L Inmunofenotipo común Ausencia de afección del SNC Hiperdiploidea, fusión TEL/LMA1 Blastos MO < 5% en día + 14 de tratamiento FACTORES DESFAVORABLES Edad < 2 años ó > 10 años Leucocitos al Dx > 20 x 10 a la 9/L T > pre-pre B > pre-b > B Afección del SNC t(1 ;19), t(9 ;22), t(4 ;11) Blastos en MO>5% en día + 14 de tratamiento FUENTE: Revista del Instituto Nacional de Cancerología, México, vol. 46, nùm. 4, Oct.-Dic (9) ELABORADO POR: Las autoras

57 1. Factores clínicos Edad.-Se describió inicialmente que la edad por abajo de 2 y por arriba de 9 años constituía un factor pronóstico desfavorable. Esta observación fue propuesta en la literatura internacional por el grupo cooperativo pediátrico CCG y el Dana Farber Cancer Institute. Sin embargo, los dos grupos excluyeron la presencia de masa mediastinal-síndrome linfomatoso. Posteriormente el límite de edad varió con base en los trabajos efectuados por el grupo cooperativo POG y el St. Jude's Children's Research Hospital, de tal manera que la edad quedó como desfavorable por abajo de 1 y por arriba de 10 años

58 Los niños menores de dos años con LLA corren un riesgo particularmente alto de no responder al tratamiento el cual es mayor entre niños (<6 meses) cuando se les compara con niños mayores (>/= 6-9 meses). Los niños más jóvenes (1-9 años de edad) tienen un resultado más favorable en comparación a ya sea niños mayores o adolescentes o en comparación a niños menores de 2 años de edad. Sexo.- en 1998, el grupo cooperativo POG después de evaluar a 3,717 pacientes pediátricos con LLA pre B demostraron que la sobrevida libre de enfermedad en niños fue 38% menor que en las niñas a los 2 y 5 años del diagnóstico. Esta situación se debe al riesgo de infiltración testicular

59 Raza.- Algunos grupos cooperativos han llegado a la conclusión que un factor desfavorable lo constituye la raza negra y los que describen como aquellos de origen "hispánico". Estos autores han concluido que el problema principal está en las variaciones de la respuesta a la quimioterapia. Estado nutricional de los niños con LLA. Lo cual todavía no se ha demostrado en estudios prospectivos. Visceromegalias.- Desde el punto de vista clínico y de pronóstico desfavorable lo constituye la presencia de masa mediastinal, visceromegalias, sobretodo cuando el hígado y bazo rebasan la cicatriz umbilical, así como adenopatías generalizadas. Estas constituyen una carga tumo ral

60 además de producir un síndrome de lisis tumoral cuando se inicia el tratamiento. Enfermedad extramedular.- un factor definitivamente desfavorable lo constituye la infiltración al sistema nervioso centra1 la cual puede presentarse en forma asintomática además comúnmente asociarse con masa mediastinal - síndrome de compresión de vena cava superior- e inmunofenotipo T. La infiltración testicular al diagnóstico no guarda una relación pronóstica. Sistema Nervioso Central al momento del diagnóstico SNC1: CSF <5 WBC/µL con citospina negativa para blastos. SNC2: CSF <5 WBC/µL con citospina positiva para blastos

61 SNC3: CSF >/= 5 WBC/µL con citospina positiva para blastos. Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC al momento del diagnóstico (p. ej., SNC3) tienen un mayor riesgo de fracaso ante el tratamiento (tanto sistémicamente como en el SNC) en comparación con los pacientes que no llenan el criterio de enfermedad del SNC al momento del diagnóstico. Los pacientes con número reducido de células leucémicas en el líquido cefaloraquídeo, por debajo del número necesario para un diagnóstico de enfermedad del SNC (p.ej., SNC2) podrían estar en mayor riesgo de una recaida del SNC a pesar de que esta observación podría no ser pertinente en todos los regímenes de tratamiento. Cualquier aumento en el riesgo vinculado con el estado del SNC en los resultados generales, pude aparentemente superarse mediante terapia intratecal intensiva. Una punción lumbar traumática con blastos al momento del

62 diagnóstico, parece estar relacionado con un aumento en el riesgo de recaída del SNC e indica en general un resultado más precario. (1, 3, 8, 10, 13) 2. Factores de laboratorio de rutina Cuenta de leucocitos.- al momento del diagnóstico. Tanto el grupo cooperativo CCG como el POGS concluyeron que la cuenta de leucocitos totales en sangre periférica al diagnóstico por abajo de 50,000/uL constituye un factor de pronóstico favorable. Sin embargo, en un buen porcentaje de los casos cuando las cuentas están por arriba de este número, además de asociarse con un factor de alto riesgo -desfavorable- se asocia con una edad desfavorable (< 1 año y > 10 años). En aquellos pacientes con cuenta aún más

63 elevadas, especialmente por arriba de 100,000/uL (hiperleucocitosis) la sobrevida es aún más reducida. Hemoglobina.- por abajo de 7 g/dl, la cual al parecer tenía un factor pronóstico favorable, sin embargo se ha concluido que carece de valor real en la actualidad. Trombocitopenia (< de 30,000/mm 3 ) se ha considerado como una situación desfavorable y condiciona un factor predisponente en la infiltración al sistema nervioso central. Niveles bajos de IgG al diagnóstico se han asociado con una respuesta deficiente al tratamiento de inducción a la remisión. Los niveles séricos bajos de IgG, IgA, IgM al diagnóstico se han correlacionado con una sobrevida libre de enfermedad corta, sin embargo al parecer la correlación de un pronóstico pobre se correlaciona más con niveles bajos de IgM. (8)

64 3. Factores de laboratorio de rutina especializada El estudio de médula ósea por aspiración es indispensable para establecer el diagnóstico. Citomorfología.- Desde los años 70 se describió por primera vez criterios citomorfológicos en la médula ósea de los linfoblastos. Tradicionalmente esta clasificación describe a la LLA L1 como la más frecuente en pediatría y con pronóstico favorable. La variedad L3 se describe como la leucemia de células B de mal pronóstico. Sin embargo, en el caso de L2, el grupo cooperativo CCG analizó 3,500 pacientes de acuerdo a esta clasificación y definió que aquellos niños que presentaban más de lo% de linfoblastos L2 tenían un pronóstico más desfavorable que aquellos pacientes con L1. ( 8 ) Respuesta al tratamiento.- Otro factor pronóstico importante es el estudio de médula ósea al día 14 de haber iniciado el tratamiento de inducción a la remisión. La

65 presencia de > de 5% de linfoblastos en médula ósea va a constituir un factor pronóstico predictivo desfavorable independiente de otros factores. Las implicaciones de este hallazgo se traducen en un índice menor de respuesta al tratamiento de inducción a la remisión, pero además un índice alto de recaídas. Inmunofenotipo.- este estudio es esencial ya que ofrece a más de un factor pronóstico, también un tratamiento más racional para cada variedad, de tal manera que es indispensable efectuar un panel de anticuerpos monoclonales en forma rutinaria. Las leucemias pre B con sus tres variedades ofrece el mejor pronóstico además de que constituyen las leucemias más comunes. Las leucemias B para algunos son las de peor pronóstico, sin embargo en la experiencia de algunos grupos son de pronóstico más desfavorable las de inmunofenotipo T

66 Para el grupo BFM el inmunofenotipo T no es un factor pronóstico desfavorable. Se ha señalado que la presencia del antígeno común para LLA (CD10) brinda un pronóstico favorable en comparación con CD10 negativo, sin embargo en LLA pre B no se ha encontrado diferencia en cuanto a sobrevida libre de enfermedad. Probablemente la ausencia de CD10 en leucemias T puede brindar un pronóstico más desfavorable. Por otro lado, la presencia de los antígenos mieloides CD13 y CD15 en LLA guardan un pronóstico desfavorable aun cuando el Hospital de San Judas menciona que este factor pronóstico se desvanece cuando se utiliza tratamiento de quimioterapia intensa. En el caso de estos antígenos es necesario descartar que no se trate de una leucemia bifenotípica

67 Citometría de flujo.- El índice del ADN (ácido desoxirribonucleico) más comúnmente medido a través de citometría de flujo permite medir los linfoblastos que se encuentran en fase "S" del ciclo celular. De tal manera que cuando el índice es mayor de 1.16 se identifica a los pacientes con hiperdiploidia (> 50 cromosomas) siendo en estos casos una instancia de buen pronóstico relacionándose con una mayor sensibilidad de los agentes quimioterápicos fase específicos. Cuando el índice de ADN está por abajo de 1.16 los pacientes comúnmente presentan hipodiploidia (< 45 cromosomas), sin embargo el peor pronóstico son aquellos pacientes con cerca de haploidia, los cuales representan < del 1% de todos los pacientes con LLA. (8, 13, 14)

68 4. Factores citogenéticas La clasificación citogenética de la LLA permite subclasificar la entidad según su respuesta clínica y pronóstico. En la infancia el número de cromosomas o ploidia y la presencia ó ausencia de las translocaciones cromosómicas se usa para asignar los pacientes a grupos de riesgo, para determinar la intensidad de tratamiento, es decir un estadiamiento citogenético para la enfermedad. Las alteraciones cromosómicas de mal pronóstico incluyen hipodiploidía ó haploidía de cromosomas, las translocaciones t(1;19)(q23;p13), t(4;11)(q21;q23) y t(9;22)(q34;q11), el resto de las translocaciones que ocurren no interfieren con el pronóstico ni la respuesta al tratamiento, cuando se emplean esquemas agresivos de quimioterapia

69 Desplazamientos cromosómicos: los desplazamientos cromosómicos recurrentes se pueden detectar en un número substancial de casos de LLA pediátrica, y algunos de éstos tienen importancia pronóstica. TEL-AML1 t(12;21) desplazamiento críptico: La fusión del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12, al gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20 al 25% de los casos de LLA de precursor B, rara vez se observa en el LLA de células T. Los niños con esta anomalía generalmente tienen de 2 a 9 años de edad, presentando resultados excelentes en el tratamiento. Existe polémica en cuanto a si la supervivencia libre de enfermedad (SLE) es realmente superior a la de otros pacientes con LLA de precursor B, o si SLE final es similar pero el tiempo en que acontece la recaída es significativamente posterior en aquellos pacientes con

70 fusión TEL-AML1 en comparación con otros pacientes con LLA de precursor B. Los pacientes con fusión TEL AML1 parecen tener mejores resultados después de una recaída con respecto a otros pacientes. El cromosoma Filadelfia t(9;22), está presente aproximadamente en el 3% de las LLA pediátricas y confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un hemograma alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia. La LLA positiva al

71 cromosoma Filadelfia es más común entre los pacientes mayores con LLA de precursor B y un hemograma alto de GB. El desplazamiento relacionado con el gen MLL (11q23) se presenta en alrededor del 8% de los niños con casos de LLA pediátrico, y generalmente están ligados a un aumento en el riesgo en caso de no responder al tratamiento. La t(4;11) es el desplazamiento más común relacionado con el gen MLL en niños con LLA y se presenta aproximadamente en el 2% de los casos. Los pacientes con t(4;11) generalmente presentan durante la infancia un conteo alto de GB y están más propensos que otros niños con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder precariamente a la terapia inicial, además parecen tener un mejor resultado que los niños menores de 2 años

72 Independientemente del tipo de anomalía de 11q23, los niños menores de 2 años con células leucémicas con esta alteración obtienen un peor resultado del tratamiento. La t(11;19) se presenta en el 1% de los casos tanto de precursores B, como de LLA de células T. Los resultados en niños con t(11;19) es precario, pero el resultado parece relativamente favorable para los niños con LLA de células T y el desplazamiento t (11;15). El desplazamiento t(1;19) se presenta en el 5% al 6% de los casos de LLA infantil, y consta de la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 a el gen PBX1 en el cromosoma 1. El t(1;19) podría presentarse ya sea como un desplazamiento balaceado o sin balance, y se relaciona principalmente con LLA pre-b, inicialmente se relacionaba con resultados desfavorables a la terapia con antimetabolitos. Los estudios demuestran que el pronóstico precario relacionado con el t(1;19) puede ser

73 vencido aplicando una terapia más intensiva. Algunos estudios indican que los casos con desplazamiento balanceado t(1;19) tienen un peor pronóstico que aquellos con desplazamiento no balanceado. (7, 10, 11) La evaluación de todos los factores mencionados conduce a la elaboración de un índice de riesgo en función de la presencia de factores favorables o desfavorables para el pronóstico. Este índice se utiliza para identificar grupos de pacientes con mayor o menor riesgo de recidivas y, en consecuencia, para emplear distintas estrategias terapéuticas. Los criterios para incluir a los pacientes en distintos grupos de riesgo varían según los centros o grupos cooperativos de tratamiento. Se otorga distinto valor a los factores enunciados y se emplean distintos métodos de evaluación. Unos grupos emplean sistemas de puntuación y otros

74 utilizan fórmulas matemáticas simplificadas por nomogramas. La finalidad básica es ajustar el tratamiento citostático a las necesidades de cada grupo y dar tratamientos menos intensivos a los grupos con menor riesgo de recidivas y más intensificados o especialmente adaptados a grupos con mayor riesgo. Estudios realizados por el antigüo CCG asignaron inicialmente a los pacientes como de "riesgo promedio" o "riesgo alto" basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB. La categoría de riesgo promedio incluye a pacientes de 1 a 9 años de edad que tienen al momento del diagnóstico un hemograma de GB de menos de 50,000/µ. El resto de los pacientes están clasificados como LLA de riesgo alto. La asignación final a un tratamiento de protocolo CCG se basa en la respuesta a la terapia temprana (7mo o 14avo día de la respuesta de la médula ósea), y asignando a los que responden lentamente y temprano a una terapia más agresiva. (11, 13, 14)

75 Estudios realizados por el antiguo POG definió el grupo de "bajo riesgo " basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB para bajo riesgo, y adicionalmente requirió la ausencia de desplazamiento adverso, ausencia de enfermedad testicular y del SNC y la presencia de ya sea del desplazamiento TEL/AML1 o la trisomía de los cromosomas 4 y 10. El grupo de "alto riesgo" requiere de la ausencia de desplazamientos favorables y la presencia de leucemia testicular o del SNC, o del reordenamiento del gen MLL, o edad y recuento de GB desfavorables. La categoría de "riesgo estándar" consta de pacientes que no llenan el criterio de inclusión en ninguna de las categorías de otros grupos de riesgo