PROGRAMA DE ESTÍMULOS A LA INNOVACIÓN

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Consuelo Sandoval Espinoza
hace 6 años
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EMPRESA BENEFICIADA: PHARMACOS EXAKTA, S.A. DE C.

1 TÍTULO DEL PROYECTO: TRIAMCINOLONA ACETÓNIDO CONTENIDO EN UNA FORMULACIÓN INNOVADORA QUE PERMITE LLEGAR AL SEGMENTO POSTERIOR DEL OJO. EMPRESA BENEFICIADA: PHARMACOS EXAKTA, S.A. DE C.V. MODALIDAD: INNOVAPYME MONTO DE APOYO OTORGADO POR EL CONACYT: $1,691,300

2 OBJETIVO DEL PROYECTO: Obtener una formulación de Acetónido de Triamcinolona que sea capaz de llegar al segmento posterior del ojo sin requerir de su aplicación intravítrea para contrarrestar el edema macular diabético, el cual es la causa de la pérdida de la visión en los sujetos diabéticos debido al engrosamiento de la retina. BREVE DESCRIPCIÓN DEL PROYECTO: La diabetes mellitus es uno de los principales problemas de salud a nivel mundial; se estima que para el año 2030 habrá 366 millones de diabéticos. En México, 14 millones de personas diabéticas presentan complicaciones sistémicas múltiples siendo la retinopatía diabética una de las más frecuentes, con consecuencias devastadoras como la ceguera. El Edema Macular Diabético es el detonante de la pérdida de visión en los sujetos diabéticos y se caracteriza por inflamación o engrosamiento de la retina, así como una permeabilidad vascular aumentada y un crecimiento anormal de vasos. Así la angiogénesis es la causa principal de la disminución y pérdida visual paulatina. El tratamiento de esta enfermedad es limitado y controvertido. La alternativa médica que se considera el estándar de oro actualmente, es el anticuerpo monoclonal antiangiogénico Ranibizumab/Lucentis. Sin embargo, la administración de éste es a través de inyecciones intravítreas mensuales que tienen efectos adversos muy serios tales como el desprendimiento de retina y la endoftalmitis. Además, es un medicamento invasivo que tiene un costo muy elevado al cual no tiene acceso un segmento muy importante de la población. Existen algunos antiinflamatorios esteroidales con propiedades también antiangiogénicas y de acción prolongada, específicamente el Acetónido de Triamcinolona, que tiene una eficiente acción antiinflamatoria hormonal y metabólica. Los resultados obtenidos a corto plazo demuestran que es un tratamiento eficaz aunque no exento de complicaciones debido a la vía de administración intravítrea actualmente disponible. De acuerdo a los resultados que hemos obtenido en un estudio piloto que nuestra compañía ha ejecutado con la formulación tópica que contiene nuestra tecnología de sistema acarreador, es una alternativa terapéutica equiparable al Ranibizumab, pero sin las complicaciones de la invasividad y del elevado costo. Se ha demostrado en estudios in vitro e in vivo que el efecto intravítreo de la Triamcinolona estimula la producción de matriz extracelular en las células del endotelio vascular, disminuye la permeabilidad vascular y estabiliza la barrera hematorretininana, inhibe la angiogénesis y la proliferación de células inflamatorias. Los medicamentos oftálmicos tienen que alcanzar el lugar de acción a una determinada concentración de la dosis terapéutica efectiva. Este proceso se ve afectado por

3 la resistencia que ofrecen los tejidos y las barreras hematoacuosa y hematorretiniana que provocan que los niveles de fármaco resulten ineficaces. Por ello se debe acudir a un depósito directo de la sustancia activa en el lugar de acción o en zonas colindantes con el propósito de instaurar el efecto de forma eficaz. Las inyecciones intraoculares resultan efectivas aunque generan efectos adversos como cataratas, desprendimiento de retina, hemorragias vítreas y endoftalmitis. Por ello, el principal inconveniente del tratamiento con triamcinolona se encuentra en la vía de aplicación intravítrea. De esta manera, nuestro proyecto se dirige al desarrollo de una alternativa terapéutica a la actual inyección intravítrea del anticuerpo monoclonal Lucentis, por una más segura y más accesible a la mayoría de la población, que es la formulación de triamcinolona de aplicación tópica, que incluya acarreadores del fármaco con partículas de tamaño nanométrico que permitan llegar al sitio afectado en una dosis efectiva, logrando reducir los posibles efectos y que confiera una mayor estabilidad, biodisponibilidad y especificidad de acción, conservando su actividad al brindarle protección ante el ambiente al que se expone en su paso por los diferentes estratos que atraviesa hasta llegar a su lugar de acción. INSTITUCIONES VINCULADAS: Universidad de Guadalajara. PRINCIPALES ACTIVIDADES REALIZADAS: Se fabricaron tres lotes piloto para seguimiento de estabilidad acelerada y a largo plazo de acuerdo a lo establecido en la NOM-073-SSA Estabilidad de fármacos y medicamentos. Así mismo, de uno de los lotes piloto se emplearon muestras para la ejecución del estudio de farmacocinética (elaborado por la institución de vinculación) y de un estudio clínico piloto para lo cual se requirió de la contratación de servicios especializados de un tercero nacional. Para el seguimiento de la estabilidad del medicamento se desarrolló y validó una metodología analítica por cromatografía de líquidos de alta resolución mediante detección de luz ultravioleta.

4 Por otro lado, la institución de vinculación desarrolló y validó una metodología analítica mediante cromatografía de líquidos con detección masas-masas con el objetivo de cuantificar la distribución del fármaco en tejidos del globo ocular de conejos albinos de la raza New Zealand con los que se llevó a cabo el estudio de farmacocinética. RESULTADOS DEL PROYECTO: El seguimiento de estabilidad de los lotes piloto mostró su cumplimiento a las condiciones de estabilidad acelerada declaradas en la NOM-073-SSA1, así mismo, a las condiciones de estabilidad a largo plazo se han obtenido resultados dentro de los parámetros establecidos. El método analítico desarrollado para el seguimiento de la estabilidad del medicamento demostró ser específico, lineal, preciso, exacto, robusto, repetible y reproducible, al obtenerse coeficientes de determinación mayores 0.98, porcentajes de recobro entre 98% y 102%. El porcentaje del coeficiente de variación (%CV) de las muestras de exactitud del método no fue mayor de 2% y el límite de detección de las impurezas del fármaco fueron de µg/ml a µg/ml. El método analítico desarrollado por la unidad de vinculación demostró ser selectivo, lineal, exacto y preciso a los componentes de las matrices biológicas, al obtenerse valores de r=0.99, y el % de recobro mayor al 80. El % CV de las muestras de exactitud del método no fueron mayores del 15%. La sensibilidad de dicho método analítico fue muy eficaz para determinar la presencia de Acetónido de Triamcinolona en los diferentes compartimentos de los ojos de los conejos de estudio, pudiendo así completar el estudio pre-clínico con los parámetros farmacocinéticos mediante el análisis compartimental y no compartimental de las concentraciones del fármaco encontradas en los tejidos y fluidos oculares. Por otro lado, mediante el estudio de farmacocinética se demostró que la formulación nano lipídica es capaz de liberar Acetónido de Triamcinolona en tejidos y estructuras internas del globo ocular, a través de la administración tópica del medicamento durante 12 horas, reportándose concentraciones de alrededor de 76.7 ppb en fondo de ojo (esclerótica/retina). Mediante el estudio clínico piloto se observó que la formulación desarrollada parece ser bien tolerada por pacientes con padecimientos del segmento posterior y además se demostró un potencial de la formulación para reducir el grosor foveal central y mejorar la agudeza visual en pacientes con dichos padecimientos.

5 IMPACTOS DEL PROYECTO: Impacto científico. Se cumplió el 100% del impacto científico dado que la formulación desarrollada mostró ser estable y capaz de llevar al fármaco al segmento posterior del ojo. Se generó conocimiento científico al desarrollar metodologías analíticas capaces de detectar y cuantificar impurezas del fármaco en el medicamento y de cuantificar concentraciones bajas del mismo en tejidos biológicos. Impacto tecnológico. Se cumplió el 100% del impacto tecnológico debido a que se generó una formulación innovadora de Acetónido de Triamcinolona que es capaz de atravesar los distintos tejidos del ojo para llevar al fármaco al segmento posterior sin requerir de su administración por inyección intravítrea. Impacto económico. Una vez que el medicamento se comercialice se evidenciará el impacto económico del proyecto, debido a que este medicamento será una alternativa eficaz y accesible para la población mexicana que presente problemas de edema macular diabético, sin las complicaciones de los tratamientos actuales que administran los fármacos mediante inyecciones intravítreas.

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