VACUNA CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH) LINEAMIENTOS TÉCNICOS

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1 VACUNA CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH) LINEAMIENTOS TÉCNICOS 1

2 0BAUTORIDADES NACIONALES Presidenta de la Nación Dra. Cristina Fernández de Kirchner Sr. Ministro de Salud de la Nación Dr. Juan Luis Manzur Sr. Secretario de Promoción y Programas Sanitarios Dr. Máximo Andrés Diosque Sra. Jefa Programa Nacional de Control de Enfermedades Inmunoprevenibles Dra. Carla Vizzotti 2

3 Equipo Técnico del Ministerio de Salud de la Nación Dra. Nathalia Katz Coordinación General Dra. Alejandra Gaiano Dr. Cristián Biscayart Dra. Dra. Sandra Sagradini Lic. Analía Aquino Asesoría Científica Dra. María Eugenia Pérez Cárrega Vigilancia de Eventos Supuestamente Atribuibles a la Vacunación o Inmunización (ESAVI) Lic. Emanuel Sarmiento Monitoreo de cobertura de vacunación Dra. Rosa Laudi Programa Nacional de Prevención de Cáncer Cérvico uterino Dra. Silvina Arrossi Programa Nacional de Prevención de Cáncer Cérvico uterino Instituto Nacional del Cáncer Dra. Graciela Abriata Instituto Nacional del Cáncer Dra. María Alejandra Picconi Jefe Servicio Virus Oncogénicos Laboratorio Nacional de Referencia de Papilomavirus Laboratorio Regional de Referencia de Papilomavirus OPS/OMS Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas ANLIS "Dr. Carlos G. Malbrán" Dra. Ángela Gentile (Co.Na.In)* Dra. Carlota Russ Sociedad Argentina de Pediatría Dr. Pablo Bonvehí (Co.Na.In) Dr. Daniel Stecher (Co.Na.In) Sociedad Argentina de Infectología Dr. Eduardo López (Co.Na.In) Dra. Silvia González Ayala (Co.Na.In) Sociedad Argentina de Infectología Pediátrica Dr. Pablo Yedlin Co.Na.In *Comisión Nacional de Inmunizaciones Dr. Andrea Vicari Asesor Internacional en Inmunizaciones, OPS/OMS 3

4 1. UIntroducción El cáncer cervical es un indicador de las inequidades en salud que persisten en las Américas. Se estima que anualmente se diagnostican nuevos episodios de cáncer cervical en el mundo, de los cuales más del 85% ocurren en países en desarrollo, con una mortalidad cercana al 50%. La vacuna contra el virus papiloma humano (VPH) es una importante oportunidad para reducir de forma significativa la carga de esta enfermedad en todo el mundo. Un enfoque integral que complemente el uso de la vacuna contra el VPH (prevención primaria) con el tamizaje para la detección temprana de lesiones (prevención secundaria), permitirá reducir significativamente la incidencia del cáncer cérvico uterino (CCU) en la Argentina en las próximas décadas. Las dos vacunas contra el VPH disponibles han sido licenciadas en más de 100 países e incorporadas en los programas nacionales de inmunización de varios de ellos. U2. Virus del papiloma humano Los VPH son virus ADN que infectan células epiteliales (cutáneas y mucosas). Pertenecen a la familia Papilomaviridae. El genoma del virus está envuelto por una cápside que comprende proteínas estructurales: mayor (L1 ) y menor (L2). Se clasifican en genotipos sobre la base del grado de homología de las secuencias nucleotídicas de su ADN con prototipos pre establecidos. El número asignado es correlativo al orden de descubrimiento (VPH tipo 1, VPH tipo 2, etc.). Existen más de 100 genotipos identificados, de los cuales alrededor de 40 infectan la mucosas, en particular del tracto anogenital. Los estudios epidemiológicos de prevalencia global demostraron que estos tipos de VPH pueden subdividirse en dos grupos sobre la base a su potencial oncogénico: VPH de bajo riesgo (principalmente VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 61), comúnmente presentes en las lesiones benignas (condilomas verrugas genitales y neoplasias intraepiteliales de bajo grado), con mínimo riesgo de progresión maligna. VPH de alto riesgo ( VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82), los cuales bajo la forma de infección persistente pueden conducir al cáncer. Entre éstos los dos tipos más comúnmente asociados con CCU son los genotipos 16 y 18. 4

5 La distribución de los diferentes tipos virales varía según el área geográfica, pero el tipo viral oncogénico predominante en todo el mundo es el 16. Los genotipos 16 y 18 causan aproximadamente 70% de los cánceres cervicales a nivel mundial, (más del 75% en Argentina) y más de la mitad de las neoplasias intraepiteliales cervicales (NIC) de grado moderado (2) o grave (3) o adenocarcinoma in situ (AIS). El 91% de la mortalidad por cánceres asociados con la infección por VPH son de origen cervical. Patogenia de la Infección por el VPH La infección por VPH está ampliamente distribuida en la población. La mayoría de las infecciones por VPH, aún las producidas por los tipos de alto riesgo (con o sin anomalías citológicas), son transitorias; es decir que se mantienen por un tiempo acotado (promedio: 8 meses), son autolimitadas y no dejan secuelas oncopatogénicas. Se sabe que el 70% de estas infecciones son controladas por el hospedador en un periodo de 1 año y que aproximadamente el 90% de ellas pueden ser limitadas en 2 años. Sin embargo en una proporción minoritaria, aunque numéricamente impactante por la alta circulación viral, los VPH pueden generar una infección persistente. Estas infecciones son más frecuentes en las mujeres mayores de 30 años; por esta razón este grupo etario constituye el principal blanco de los programas de prevención del cáncer cervical. Se ha demostrado que la infección por VPH de alto riesgo que persiste por varios años, representa el principal factor para el desarrollo de lesiones preneoplásicas severas y progresión maligna. Se estima que el tiempo entre la infección inicial por VPH y el desarrollo del cáncer de cérvix es de décadas. La infección temprana causada por el VPH se acompaña de alteraciones leves de la mucosa y no inducen una respuesta inmune vigorosa. Aproximadamente la mitad de las mujeres infectadas con VPH desarrollan anticuerpos séricos detectables, pero estos anticuerpos no protegen contra sucesivas infecciones por el mismo tipo viral. Los anticuerpos mejor caracterizados y específicos son los dirigidos contra la proteína L1 viral. El tiempo medio entre la infección y la seroconversión es de 8 a 12 meses, pero esta varía según el huésped y el tipo viral. No se requiere la realización de pruebas serológicas antes ni después de la vacunación. La evidencia confirma que la infección persistente con tipos de alto riesgo oncogénico de VPH es la causa primaria del CCU y de la mayoría de las lesiones precursoras; la infección persistente es un factor causal necesario para las anomalías precancerosas epiteliales cervicales de alto grado o neoplasia intraepitelial cervical (NIC). La infección persistente por VPH puede provocar lesiones precancerosas como: neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grado moderado (2) o grave (3) o adenocarcinoma in situ (AIS). Si las mismas no se tratan, la NIC 2 y 3 tienen alta probabilidad de progresar a cáncer de células 5

6 escamosas y el AIS, al adenocarcinoma. El tiempo entre la infección inicial por VPH y el desarrollo de cáncer cervical promedia los 20 años. Los cambios tisulares producidos por el VPH pueden ser detectados por citología utilizando microscopia de las células exfoliadas, examen conocido como Papanicolaou (PAP). La infección persistente puede diagnosticarse por pruebas repetidas de detección de ADN del VPH. Epidemiologia del VPH y enfermedades relacionadas Las infecciones por VPH son trasmitidas principalmente por contacto sexual. El VPH es altamente transmisible y la mayoría de mujeres y hombres sexualmente activos adquirirán infección por VPH en alguna oportunidad en la vida. Mientras que la gran parte de las infecciones por este virus son transitorias y benignas, la infección genital persistente con ciertos genotipos virales, es un requisito para desarrollar lesiones precancerígenas y cáncer genital. La transmisión del VPH es a través del simple contacto, no es exclusivamente a través de relaciones sexuales. Puede trasmitirse de hombre a mujer, mujer hombre, mujer mujer y hombrehombre. Los pacientes que viven con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH+) y trasplantados, presentan mayor riesgo de infección y persistencia de infección por VPH. Los factores que aumentan el riesgo de progresión a cáncer cervical son: inmunosupresión, multiparidad, primer embarazo a edad temprana, tabaquismo, uso prolongado de anticonceptivos orales y coinfección con Chlamydia trachomatis o virus herpes simplex. Respuesta inmunológica Las infecciones genitales por VPH no promueven una respuesta inmunológica vigorosa debido a que no son virus citolíticos y no inducen inflamación local. Solamente 50 60% de las mujeres infectadas desarrollan anticuerpos séricos después de la infección natural. Se desconoce el grado y la duración de la inmunidad inducida por la infección natural. Es posible la reinfección por los mismos genotipos. El rol de la inmunidad celular en el control de la infección no está bien aclarado, pero la infección por VPH en pacientes inmunosuprimidos persiste durante un tiempo prolongado. 6

7 U3. Cáncer cérvico uterino Carga de la enfermedad El CCU constituye la segunda causa de muerte por cáncer en las mujeres en todo el mundo. Su incidencia mundial es de casos por año y mortalidad de muertes durante el Del total de cánceres relacionados al VPH, el 94% afecta a mujeres; de éstas más del 85% vive en países no desarrollados. Según datos epidemiológicos y virológicos se estima que el VPH causa 100% de los casos de CCU, 90% de los casos de cáncer anal, 40% de los de órganos genitales externos (vulva, vagina y pene) y al menos 20% de los orofaríngeos. Se observa mayor incidencia en África subsahariana, Oceanía, América Latina, el Caribe, Sudeste y Centro Asiático. El CCU ocurre más comúnmente en mujeres mayores de 40 años. Carga de la enfermedad por VPH en Argentina De acuerdo con las estadísticas del Ministerio de Salud, en Argentina se diagnostican cada año aproximadamente 4000 casos nuevos de CCU y mueren aproximadamente 1800 mujeres a causa de la enfermedad. Su tasa de incidencia era, en 2010, de 17.5/ mujeres y la tasa de mortalidad, ajustada por edad, de 7.1 muertes/ mujeres (según estimas de la IARC, Agencia Internacional para a Investigación sobre el Cáncer). La carga de enfermedad en Argentina no es homogénea: varía según el área. Es muy alta en poblaciones con menor nivel de desarrollo socio económico. Figura 1. Tasas ajustadas por edad de mortalidad específica por cáncer cérvico uterino por mujeres según jurisdicciones del país. Argentina, trienio

8 Misiones Formosa Corrientes Chaco Salta Santa Cruz Jujuy Río Negro La Rioja San Luis Catamarca Tucumán San Juan Stgo del Estero Neuquén Total País Santa Fe Mendoza Entre Ríos Chubut Buenos Aires La Pampa Cordoba Caba T. del Fuego 3,6 3,5 5,2 10,0 9,8 9,2 9,1 8,7 8,2 7,8 7,3 7,2 7,1 6,6 6,3 6,3 6,1 12,3 11,8 11,6 14,6 14,5 13,7 16,3 16,1 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 UFuente:U Datos de mortalidad de la DEIS. SIVER Instituto Nacional Del Cáncer, Ministerio de Salud de la Nación. Un metaanálisis (Ciapponi y col.) publicado en el 2011, en un total de 5540 cánceres estudiados, la prevalencia en América Latina y el Caribe de diferentes tipos de VPH se muestra en la tabla 1. Tabla 1: Prevalencia de genotipos VPH en muestras de CCU en América Latina y el Caribe VPH 16 53,2% VPH 18 13,2% VPH 31 7,5% VPH 45 4,6% VPH 33 4,3% 8

9 En este estudio, en un total de casos de CCU los datos de prevalencia provenientes de mujeres argentinas se muestran en la tabla 2. Tabla 2: Prevalencia de genotipos VPH en muestras de CCU en Argentina VPH 16 59,5 % VPH 18 17,6% U4. Eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna La eficacia de la vacuna cuadrivalente fue evaluada en 4 estudios clínicos de Fase II y III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que incluyeron un total de mujeres de 16 a 26 años de edad que fueron reclutadas y vacunadas sin cribado previo de presencia de infección por VPH. Seguimiento medio de 3 4 años. Las variables primarias de eficacia incluyeron lesiones vulvares y vaginales relacionadas con VPH 6, 11, 16 o 18 (verrugas genitales, VIN, VaIN) y NIC de cualquier grado (Protocolo 013, FUTURE I), NIC 2/3 y AIS relacionados con VPH 16 o 18 (Protocolo 015, FUTURE II), infección persistente relacionada con VPH 6, 11, 16 o 18 (Protocolo 007) e infección persistente relacionada con VPH 16 (Protocolo 005). La Neoplasia Cervical Intraepitelial (NIC) Grado 2/3 (displasia de grado moderado a alto) y el adenocarcinoma in situ (AIS) fueron utilizados en los ensayos clínicos como un marcador clínico subrrogado del cáncer cervical. 4.1 Eficacia de la vacuna en mujeres no expuestas a los tipos incluidos en la vacuna La eficacia de la vacuna cuadrivalente contra la NIC (1, 2, 3) y AIS relacionadas al VPH 6, 11, 16 y 18 fue del 96.0% (IC 95%: 92.3, 98.2). La eficacia de la vacuna cuadrivalente contra la VIN 2/3 y la VaIN 2/3 relacionadas al VPH 6, 11, 16 y 18 fue del 100% (IC 95%: 67.2, 100) y 100% (IC 95%: 55.4, 100), respectivamente. La eficacia de la vacuna cuadrivalente contra las verrugas genitales relacionadas al VPH 6, 11, 16 y 18 fue del 99.0 % (IC 95%: 96.2, 99.9) en los protocolos combinados a 3 años. 4.2 Eficacia de la vacuna en mujeres con evidencia de infección por VPH pasada o en curso 9

10 No hubo ninguna evidencia de protección frente a la enfermedad causada por los tipos del VPH para los cuales los sujetos fueron PCR positivos y/o seropositivos al inicio. Sin embargo, los individuos que ya estaban infectados por uno o más de los tipos de VPH de la vacuna antes de la vacunación estuvieron protegidos de la enfermedad clínica causada por los restantes tipos de VPH de la vacuna. 4.3 Eficacia de la vacuna en mujeres con o sin evidencia de infección por VPH o 18 La población por intención de tratar (ITT) modificada incluía mujeres independientemente de su estado basal de VPH en el día 1, que recibieron al menos una vacunación. Esta población se aproxima a la población general de mujeres en lo que respecta la prevalencia de la infección y la enfermedad por VPH en el momento del reclutamiento. Resultados de eficacia de lesiones cervicales se resumen en la tabla 3. Tabla 3: Eficacia de la vacuna cuadrivalente en lesiones cervicales de alto grado en la población por ITT modificada incluyendo mujeres independientemente de su estado basal de VPH. Cuadrivalent e Número de casos Número de sujetos * Placebo Número de casos Número de sujetos * % de Eficacia ** a los 2 años (IC 95%) Cuadrivalent e Número de casos Número de sujetos * Placebo Número de casos Número de sujetos * % de Eficacia a los 3 años (IC 95%) NIC 2/3 o AIS relacionados al VPH 16/ (23.3, 51.7) (41.1, 60.7) NIC 3 relacionado al VPH 16/ (12.7, 50.8) (31.0, 57.9) AIS relacionado al VPH 16/ (<0, 87.6) (<0, 87.3) * Número de sujetos con al menos una visita de seguimiento luego de 30 días después del Día 1. ** El porcentaje de eficacia es calculado de los protocolos combinados. La eficacia para el CIN 2/3 o AIS relacionados al VPH 16/18, está basada en los datos de los protocolos 005, 007, 013 y 015. Se le siguió haciendo seguimiento a los pacientes por hasta 4 años (media 3.6 años). 10

11 La eficacia contra la VIN 2/3 relacionada al VPH 6, 11, 16 y 18 fue del 73.7% (IC 95%: 40.3, 89.4), contra la VaIN 2/3 relacionada al VPH 6, 11, 16 y 18 fue del 85.7% (IC 95%: 37.6, 98.4), y contra las verrugas genitales relacionadas al VPH 6, 11, 16 y 18 fue del 80.3% (IC 95%: 73.9, 85.3) en los protocolos combinados al final del estudio. 4.4 Protección cruzada La eficacia de la vacuna cuadrivalente contra NIC (de cualquier grado) y NIC 2/3 o AIS causado por 10 tipos de VPH no incluidos en la vacuna (VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) estructuralmente relacionados al VPH 16 o 18, fue evaluada en la base de datos de eficacia de la Fase III combinada (n=17599) luego de un seguimiento promedio de 3.7 años (al final del estudio). Los análisis primarios fueron realizados en poblaciones tipo específicas que sean negativas al tipo analizado, pero que podrían ser positivas para otros tipos de VPH (96% de la población general). El primer análisis luego de 3 años no alcanzó algún significado estadístico para todas las variables pre especificadas. Para los eventos compuestos, la eficacia estadísticamente significativa contra la enfermedad fue demostrada contra los tipos de VPH filogenéticamente relacionados al VPH 16 (primariamente VPH 31) mientras que no se observó una importancia estadística para los tipos de VPH filogenéticamente relacionados al VPH 18 (incluyendo el VPH 45). Para los 10 tipos individuales de VPH, la importancia estadística solamente fue alcanzada por el VPH Inmunogenicidad No se ha identificado el nivel mínimo de anticuerpos asociado con la protección para las vacunas contra el VPH. Se emplearon inmunoensayos específicos de tipo, inmunoanálisis competitivo basado en Luminex (clia), con estándares específicos de tipo, para evaluar la inmunogenicidad de cada tipo de la vacuna. Este ensayo mide los anticuerpos frente a los epítopos neutralizantes para cada tipo del VPH. En los estudios clínicos, en mujeres de 16 a 26 años, en el 99% individuos que recibieron la vacuna cuadrivalente seroconvirtieron contra los genotipos VPH y 18, en 1 mes después de la tercera dosis. Tal y como se esperaba, los títulos de anticuerpos observados en mujeres de 24 a 45 años (Protocolo 019) fueron menores que los observados en mujeres de 16 a 26 años. Los niveles anticuerpos contra VPH en los sujetos que recibieron placebo que habían superado una infección por VPH (seropositivos y PCR negativos) fueron sustancialmente menores que aquellos inducidos por la vacuna. Además, los niveles anticuerpos específicos en los sujetos vacunados se mantuvo más alta durante el seguimiento a largo plazo de los estudios de fase III. 4.6 Seguridad Los datos de seguridad que surgen de 11 ensayos clínicos incluyen personas entre 9 26 años que recibieron esquema de vacunación completo con 3 dosis. Se realizó seguimiento 14 días post vacunación. Se observó un porcentaje mayor de efectos adversos locales en aquellas personas que recibieron vacuna cuadrivalente contra el VPH versus placebo, principalmente dolor 11

12 (83.9%), hinchazón y eritema local. Sólo un 2.8% de los pacientes que presentaron dolor, refirieron que el mismo era severo. Respecto a los efectos adversos sistémicos, se observó que la mayoría de los mismos, sucedían luego de la primera dosis y dentro de los 15 días de aplicada la misma. Los síntomas presentados con mayor frecuencia fueron fiebre (13%), náuseas (6.7%) mareos (4%), diarrea (3.6%), vómitos (2.4%), mialgias (2%), artralgias, decaimiento, insomnio (<2%), en una baja frecuencia. En 7 ensayos clínicos (6 controlados con placebo), se les administró a los sujetos la vacuna cuadrivalente contra el VPH o placebo el día de reclutamiento y aproximadamente 2 y 6 meses después. Pocos sujetos (0,2%) abandonaron el estudio debido a reacciones adversas. Se evaluó la seguridad en el total de la población en estudio (6 estudios). De los individuos monitorizados, recibieron vacuna cuadrivalente contra el VPH (6.995 mujeres de 9 a 45 años de edad y hombres de 9 a 26 años de edad en el momento del reclutamiento) y recibieron placebo (5.692 mujeres y hombres). Coincidiendo con los otros estudios, las reacciones adversas observadas con más frecuencia fueron reacciones adversas en el lugar de inyección (77,1% de los vacunados en los 5 días siguientes a cualquier dosis) y dolor de cabeza (16,6% de los vacunados). Estas reacciones adversas fueron normalmente de intensidad leve o moderada. Los eventos adversos graves en estos estudios se presentaron en <0.1% de los pacientes. Entre estos eventos se menciona cefalea intensa asociada a hipertensión, broncoespasmo, gastroenteritis severa, hemorragia vaginal, impotencia funcional asociada a dolor en sitio de inyección. No existió una mayor incidencia de estos eventos que en el grupo placebo. En los datos de seguimiento de la ACIP, 10 personas fallecieron total pertenecientes a los grupos vacunados y placebo. Ninguna de las muertes fue relacionada a la vacuna cuadrivalente contra VPH. U5. Abordaje integral en la prevención de CCU La introducción de la vacuna contra el VPH es un componente eficaz y seguro dentro de un abordaje integral para el control y prevención del CCU. Esta estrategia debe incluir educación para reducir los riesgos de contraer VPH e información sobre el diagnóstico y tratamiento de lesiones precancerosas y cáncer. La introducción de la vacuna es una herramienta de prevención primaria. No reemplaza el tamizaje ni los controles ginecológicos sucesivos en la vida, como parte de un programa de prevención del CCU. El Ministerio de Salud de la Nación, a través del Programa Nacional de Control de Enfermedades Inmunoprevenibles (PRONACEI), el Programa Nacional de Prevención del Cáncer Cérvico Uterino y el Instituto Nacional del Cáncer, tiene como objetivo el abordaje conjunto a nivel nacional y provincial de una estrategia de prevención, para implementar acciones específicas en cada jurisdicción. 12

13 Existen dos vacunas disponibles en el mundo (cuadrivalente y bivalente) y ambas demostraron ser seguras y altamente efectivas en prevenir neoplasia intraepitelial cervical, asociada a VPH de alto riesgo, de grado moderado y grave (NIC2 3) y tienen el potencial de reducir significativamente la incidencia de cáncer cervical. U6. Criterios económicos y financieros Modelo predictivo del impacto y costo efectividad de la introducción de la vacuna contra el VPH Los modelos predicen que la introducción de la vacuna contra el VPH en mujeres adolescentes reduciría significativamente la incidencia de CCU asociado con los tipos virales incluidos en la vacuna si las coberturas fueran mayores del 70%. También se observaría una considerable reducción en la incidencia de cánceres menos frecuentes, tales como vagina, vulva, ano, cabeza y cuello, asociados a VPH 16 y 18. Dependiendo de las coberturas de vacunación de los programas de tamizaje y control de CCU, la vacunación podría reducir el cáncer de CCU hasta un 80%. En general, los programas que alcanzan una alta cobertura en las adolescentes reducirían los costos asociados con la detección del cáncer de cuello uterino, seguimiento de pruebas de tamizaje anormales, y el diagnóstico y tratamiento de lesiones precancerosas y el cáncer. La vacuna cuadrivalente tiene como beneficio adicional la prevención de verrugas genitales. En diferentes estudios poblacionales luego de su incorporación, se observó disminución de la incidencia de verrugas en mujeres vacunadas, efecto rebaño en mujeres mayores no incluidas en la vacunación así como en hombres heterosexuales. U7. Propósitos y objetivos de la introducción de la vacuna contra VPH Propósitos El propósito de la introducción de la vacuna contra VPH es la reducción de la incidencia y la mortalidad por CCU en las mujeres residentes en la Argentina. Esta vacuna se incorporó al Calendario Nacional de Vacunación, para su aplicación para todas las niñas a los 11 años de edad. La disminución de la incidencia de CCU será abordado de forma integral; por la prevención primaria a través de la vacunación, la prevención secundaria a través del tamizaje poblacional (examen de Papanicolaou PAP test de VPH), que han de ser reforzadas por el Ministerio de Salud de La Nación, para maximizar su impacto. Objetivos 13

14 Lograr coberturas mayores o iguales al 95% con tres dosis en las niñas de 11 años de edad residentes en Argentina. Población objetivo Niñas de 11 años de edad residentes en Argentina. Meta Vacunar al 100% de la población objetivo. VACUNAS DISPONIBLES CONTRA EL VPH EN ARGENTINA Están disponibles y licenciadas dos vacunas contra el VPH (una cuadrivalente, contra tipos de VPH y 18 y la otra, bivalente, contra los tipos de VPH 16 y 18). Ambas son preparadas por tecnología recombinante, utilizando proteínas estructurales L1 purificadas que son ensambladas en partículas símil virus (VLP). Ninguna contiene productos biológicos vivos ni ADN viral. No tienen acción terapéutica. El mecanismo por el cual inducen inmunidad incluiría tanto la inmunidad celular como la humoral. Las dos vacunas se encuentran disponibles en el mundo y ambas demostraron ser seguras y altamente efectivas en prevenir neoplasia intraepitelial cervical, asociada a VPH de alto riesgo, de grado moderado y grave (NIC2 3) y tienen el potencial de reducir significativamente la incidencia de cáncer cervical. La vacuna cuadrivalente demostró ser altamente eficaz en prevenir la aparición de verrugas genitales. El Ministerio de Salud de la Nación ha incorporado la vacuna contra VPH dentro del Calendario Nacional de Inmunizaciones según las recomendaciones de la CONAIN (Comisión Nacional de Inmunizaciones) de Argentina. Las reuniones de la CONaIn se llevaron a cabo el 15 febrero y 19 de abril del Las recomendaciones de la comisión fueron las siguientes: La introducción de la vacuna contra el VPH al calendario nacional de inmunizaciones de Argentina es una prioridad El propósito de la introducción de la vacuna contra VPH es la disminución de la incidencia y mortalidad por CCU en mujeres argentinas Fortalecer las coberturas de todas las vacunas del calendario nacional, especialmente a las 11 años Enfatizar el abordaje integral para la prevención del CCU integrando la vacuna contra el VPH junto con el tamizaje. Compromiso y trabajo multidisciplinario. 14

15 Incorporar la vacuna contra VPH que incluya los genotipos virales 16 y 18. En las reuniones llevadas a cabo durante el año 2013 (21 de Agosto y 19 de Noviembre) la CoNaIn acordó: El objetivo primario de la vacunación contra el VPH continúa siendo la prevención del cáncer cérvico uterino (CCU) en Argentina. Las dos vacunas disponibles cumplen con este objetivo. Como objetivo secundario, y contando con dos vacunas altamente eficaces para prevenir CCU, la prevención de cáncer asociado a VPH de otras localizaciones y de verrugas genitales que ofrece la vacuna cuadrivalente, otorgaría beneficios adicionales No se cuenta, hasta el momento de la reunión, con suficiente evidencia para recomendar la utilización de esquemas alternativos (dos dosis o esquema meses). Es clave generar estrategias para completar los esquemas de vacunación con la tercera dosis. En caso de definir el cambio de vacuna bivalente a cuadrivalente se recomienda: o o o Comenzar la estrategia con una cohorte completa, año calendario Incluir a las cohortes de mujeres y varones entre años que viven con VIH y en trasplantados de órganos sólidos y células hematopoyéticas. Completar esquema con la vacuna con que se lo inició. Argentina adquiere las vacunas contra VPH a través del Fondo Rotatorio de la Organización Panamericana de Salud. El país adquirió la vacuna bivalente los años Y 2013 y a partir del año 2014 la vacuna cuadrivalente. U8. Vacunación contra VPH desde su introducción al CNV. U8.1 Coberturas alcanzadas Las coberturas alcanzadas actualizadas a Diciembre de 2013 correspondientes a las dos primeras cohortes de incorporación de la vacuna contra el VPH (niñas nacidas en el año 2000 y 2001) se muestran la Figura 2. Cabe aclarar que estas coberturas no son definitivas y que se continúan generando estrategias para completar esquemas. Gráfico 2. Coberturas de vacunación contra VPH niñas cohortes 2000 y 2001 por jurisidicción. Datos preliminares, actualizados a Diciembre

16 100% 1 dosis: 86,0 % 2 dosis: 70,4 % 3 dosis: 50,2 % 50% 0% Fuente: ProNaCEI. Ministerio de Salud de la Nación 8.2 Vigilancia de Eventos Supuestamente Atribuibles a la Vacunación e Inmunización (ESAVI) A partir de la incorporación al Calendario Nacional de Vacunación de la vacuna bivalente contra el VPH en octubre del 2011, se han administrado dosis a niñas de 11 años nacidas a partir del año Se han notificado al sistema nacional de vigilancia desde el momento de la incorporación a la semana epidemiológica 48 del 2013, 201 efectos adversos, de los cuales el 31% corresponden a eventos leves, el 4% a eventos graves, 45.8% a errores programáticos y operativos, 10% a trastornos asociados con la ansiedad por la vacunación, 2.5% eventos no relacionados con la vacuna, 1.5% a eventos no concluyentes por falta de evidencia que permita asociar o descartar su vínculo con la vacunación. Dentro de los errores programáticos (92 eventos) cabe mencionar que la mayoría de los casos fueron errores en esquema de vacunación con intervalos inadecuados y exceso de dosis con cuarta y quinta dosis principalmente. De todas formas, estas pacientes no han presentado eventos adversos posteriores a los errores operativos. Se reportaron ocho eventos graves, correspondiendo a 5 episodios de convulsiones tónico clónica (asociadas a síncope vasovagal), un episodio de anafilaxia y 2 eventos de broncoespasmo. En la totalidad de los casos hubo recuperación ad integrum, sin secuelas posteriores. 16

17 TASA ESAVI VACUNA VPH Tasa ESAVI con 1ª dosis Tasa ESAVI con 2ª dosis Tasa ESAVI con 3ª dosis Tasa ESAVI GRAVE Tasa ERROR PROGRAMÁTICO 14,47/ dosis aplicadas 20,58 / dosis aplicadas 7,4 / dosis aplicadas 10,66 / dosis aplicadas 0,58 / dosis aplicadas 6,6 / dosis aplicadas Fuente: Area Vigilancia, ProNaCEI, MINISTERIO DE Salud de la Nación. Actualizado a SE

18 MANUAL DEL VACUNADOR Las vacunas disponibles en Argentina, registradas en la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) son las siguientes: ϖ Vacuna Bivalente CERVARIX (disposición N 6629/07) ϖ Vacuna Cuadrivalente GARDASIL (disposición autorizante N 7701/06) A partir de enero del año 2014 estará disponible la vacuna cuadrivalente contra VPH. VACUNA CUADRIVALENTE CONTRA VPH Cada envase monodosis de 0,5 ml contiene: Proteína L1 de Papilomavirus humano tipo 6* Proteína L1 de Papilomavirus humano tipo 11* Proteína L1 de Papilomavirus humano tipo 16* Proteína L1 de Papilomavirus humano tipo 18* Aluminio (como adyuvante sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo) Cloruro de sodio L histidina Polisorbato 80 Borato de sodio 20 mcg 40 mcg 40 mcg 20 mcg 225 mcg 9,56 mg 0,78 mg 50 mcg 35 mcg Descripción: La vacuna cuadrivalente se prepara a partir de partículas similares al virus (VLP) altamente purificadas de la proteína L1 de la cápside mayor del VPH para cada uno de los tipos (6, 11, 16 y 18) obtenidos a partir de cultivos de fermentación en células de levaduras (Sacharomyces cerevisiae) por tecnología de ADN recombinante. 18

19 Dosis: El esquema completo de vacunación para VPH (vacuna cuadrivalente) comprende la aplicación de tres dosis en un esquema 0, 2 meses y 6 meses. Vía de administración: Intramuscular en el deltoides. Forma farmacéutica: Suspensión inyectable por vía intramuscular. Presentaciones: Vial monodosis de 0,5 ml. Utilización del Vial de dosis única: Agitar bien antes de usar. Extraer la dosis de 0,5 ml de vacuna del vial de dosis única utilizando una aguja y jeringa estériles sin conservantes, antisépticos, ni detergentes. Una vez que se ha perforado el vial de dosis única, la vacuna extraída debe utilizarse inmediatamente, y el vial debe ser desechado. Administración simultánea con otras vacunas: la vacuna contra VPH puede ser coadministrada con otras vacunas del calendario nacional, en sitios diferentes. No es necesario ningún intervalo entre la vacuna contra VPH y otras vacunas. Conservación: Se debe mantener entre 2 y 8 C hasta su aplicación. Acciones Las acciones recomendadas se detallan en siguiente tabla: POBLACIÓN DOSIS N DE DOSIS ESQUEMA VÍA Niñas de 11 años de edad 0,5 ml 3 (TRES) MESES* INTRAMUSCULAR *La segunda dosis se aplicará a los dos meses de la primera y la tercera, 6 meses después de la primera. Si las niñas se presentan a vacunar tardíamente con más de 11 años, nacidas a partir de la cohorte 2000, deberán ser inmunizadas. Completar esquemas con la misma vacuna. El intervalo mínimo entre la primera y la segunda dosis es de 4 semanas y entre la segunda y la tercera es de 12 semanas (3 meses). El intervalo mínimo entre la primera y tercera dosis es de 24 semanas (6 meses). En caso de atraso en la vacunación se completará el esquema. No es necesario reiniciar la vacunación. No está recomendada dosis de refuerzo una vez completado el esquema primario. 19

20 Debe utilizarse la misma vacuna para completar los esquemas. No hay estudios disponibles sobre intercambiabilidad de ambas vacunas contra VPH. Nota: Sin embargo, si se desconoce la vacuna anteriormente aplicada o la misma no estuviera disponible, cualquier vacuna podrá aplicarse para completar esquemas para la protección contra los genotipos VPH 16 y 18, a fin de evitar oportunidades perdidas. HUESPEDES ESPECIALES: Los hombres y mujeres entre 11 y 26 años que vivan con VIH y trasplantados de órganos sólidos y células hematopoyéticas, recibirán vacuna cuadrivalente contra VPH, con esquema convencional de 0, 2 y 6 meses. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos Precauciones: Enfermedad aguda grave con fiebre: esperar y citar para vacunar a corto plazo. Trombocitopenia Podrían suceder sincopes luego de la aplicación como con otras vacunas en esta etapa de la vida. Se recomienda la observación durante los 20 a 30 minutos posteriores a la administración. Inmunidad y eficacia: La vacuna contra VPH induce anticuerpos séricos. Los niveles son más altos que los que los observados luego de la infección natural. La respuesta inmunológica es mayor en adolescentes (menor de 15 años) que en mujeres mayores. Se ha observado una eficacia protectora sostenida durante los 4,5 años posteriores a la finalización del esquema de 3 dosis. Están en marcha estudios de seguimiento a más largo plazo. La vacuna contra VPH en situaciones especiales: Embarazo: Debe evitarse la vacunación contra VPH durante la gestación. Sin embargo, no se observaron efectos adversos asociados a la vacuna en la madre o hijos luego de recibir la vacuna inadvertidamente durante el embarazo. No se requiere realizar test de embarazo antes de la vacunación. Si una mujer se le diagnostica embarazo luego del inicio del esquema, no se requiere ninguna conducta y diferir las demás dosis para luego del parto. Lactancia: Puede administrarse en este periodo. INMUNOCOMPROMISO: Hay escasos datos disponibles sobre la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna en pacientes inmunocomprometidos por enfermedad o medicamentos. A pesar que la respuesta en pacientes mujeres VIH positivas sería reducida, el beneficio potencial supera el riesgo en este grupo de pacientes. No debe diferirse la vacunación ni es requisito el testeo serológico para VIH previo a la vacunación. 20