Actualización sobre el virus del papiloma humano como factor etiopatogénico y pronóstico en el carcinoma oral de células escamosas

Transcripción

1 ORIGINAL RCOE 2012;17(2): Actualización sobre el virus del papiloma humano como factor etiopatogénico y pronóstico en el carcinoma oral de células escamosas Maestre Rodríguez O*-**, Cabrera Rodríguez J***, Mateo Arias J**, Monge Gil F**-**** y González García R** RESUMEN El cáncer orofaríngeo ha experimentado un aumento de su incidencia durante los últimos 20 años en contraste con el ligero descenso global del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Dicho aumento se ha producido en un subgrupo de pacientes con unas características diferentes al perfil clínico habitual, fundamentalmente más jóvenes y con baja exposición a alcohol y tabaco. La relación entre el carcinoma de células escamosas y ciertas cepas del virus del papiloma humano no sólo es un hecho constatado en los últimos años, sino que además ha originado un cambio en el perfil molecular, epidemiológico y clínico. El objetivo de este artículo es aportar una amplia revisión bibliográfica realizada sobre los trabajos más recientes que relacionan el carcinoma de células escamosas oral con la infección por el virus del papiloma humano. Asimismo, pretendemos plantear las tendencias en su manejo clínico y la repercusión en el perfil epidemiológico que dicha infección está representando. PALABRAS CLAVE: Virus papiloma humano, cáncer, oral, pronóstico, etiología. ABSTRACT The oropharyngeal cancer incidence has increased over the past 20 years in contrast to the slight overall decrease of squamous cell carcinoma of head and neck. This increase has occurred in a subgroup of patients with different characteristics to the usual clinical profile, mainly younger and low exposure to alcohol and smoke. The relationship between squamous cell carcinoma and certain strains of human papilloma virus is not only a fact in recent years, also caused a change in the molecular, epidemiological and clinical profile. The aim of this paper is to provide an extensive literature review on recent work linking oral squamous cell carcinoma with human papillomavirus infection. Also, try to create trends in *Médico especialista en Estomatología. **Cirujano Oral y Maxilofacial. Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial. Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz. ***Médico especialista en Oncología Radioterápica. Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz. ****Jefe de Servicio. Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial. Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz. Correspondencia autor: Hospital Universitario Infanta Cristina Avenida de Elvas s.n Badajoz Correo electrónico: oscar@maxilodental.com clinical management and the impact on the epidemiological profile that the infection is representing. KEY WORDS: Human papilloma virus, cancer, oral, prognosis, etiology. INTRODUCCIÓN El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello es el sexto tumor sólido más frecuente. El 48% de los mismos, lo que representa aproximadamente el 4% del total de tumores, se localiza en cavidad oral. 1 La incidencia del carcinoma oral de células escamosas (COCE) en pacientes jóvenes y sobre todo, los de localización lingual, está experimentando un aumento, tanto en los Estados Unidos como en Europa. 2-7 Clásicamente, el cáncer oral se ha relacionado con el abuso de alcohol y tabaco como principales factores de riesgo, pero hasta un 20% de los casos se desarrollan en pacientes con mínima exposición a tabaco y/o alcohol, 8 lo que ha sugerido en los últimos años otros posibles factores etiopatogénicos, entre ellos la infección por el virus del papiloma humano (VPH). Ante este cambio epidemiológico, la mayoría de investigaciones recientes se centran en la infección por el VPH y su asociación con el cáncer oral. 7-9 Las primeras hipótesis sobre la etiopatogenia infecciosa surgieron tras la constatación de los elevados índices de cáncer oral, en comparación con el resto de tumores, que se desarrollan en pacientes inmunodeprimidos por diferentes causas como trasplantados, infección por HIV y anemia de Fanconi. Posteriormente, en 1983, Syrjänen et al. 10 hallaron en un 40% de cánceres de cavidad oral hallazgos histológicos y morfológicos similares a los de otras lesiones asociadas al HPV, siendo ésta la primera referencia encontrada que relaciona a dicho virus y el cáncer oral. Desde entonces han sido crecientes la evidencias que apoyan el papel del VPH en el cáncer oral. 2,11-13 El VPH constituye uno de los grupos virales más frecuentes en el mundo que afectan a piel y mucosas, sumando más de 80 serotipos. La mayor parte de ellos

2 106 Actualización sobre el virus del papiloma humano como factor etiopatogénico: Maestre Rodríguez O et al. no suponen un riesgo para la salud y son fácilmente tratables. Existen otras variantes del VPH que se transmiten por vía sexual y pueden llegar a representar un problema grave de salud al ser oncogénicos. Se reconoce que dos serotipos de la vía genital en particular, el VPH-16 y VPH- 18, originan hasta el 95% de los cánceres cervicouterinos y anogenitales. Tras la amplia revisión realizada sobre el VPH y el COCE hemos resumido y agrupado los datos más recientes y relevantes publicados en los últimos años sobre esta aptología. ETIOPATOGENIA La mayor parte de los cánceres orales se desarrollan a expensas de los queratinocitos, hecho similar a los cánceres de cuello uterino y anogenitales. La mucosa de la cavidad oral es en el plano celular de estructura muy similar a la de la vagina y cérvix uterino. Dichos órganos tienen el mismo tipo de células epiteliales que son el objetivo diana del VPH-16 y VPH-18. El VPH es un virus DNA, no envuelto, de doble cadena, clásicamente asociado a verrugas cutáneas y genitales. Hasta la fecha se han identificado en torno a 100 serotipos diferentes. De todos ellos, aproximadamente 15 serotipos están considerados de alto riesgo para el desarrollo de neoplasias, fundamentalmente el VPH-16 y el VPH-18. Dichos virus infectan las células basales del epitelio a través de microabrasiones en piel o mucosas. La principal diferencia estructural que conduce a una mayor predilección del VPH por orofaringe en lugar de otras localizaciones en cavidad oral, parece ser que es la existencia de un epitelio estratificado más denso, además de la existencia de las invaginaciones crípticas características que exponen dicho epitelio en esta localización. Son numerosas las investigaciones que han comparado el modelo de expresión genética en cánceres VPHpositivos versus VPH-negativos, hallándose sustanciales diferencias que sugieren se trata de una entidad biomolecular distinta El ADN viral sintetiza dos proteínas estructurales, L1 y L2, las cuales conforman la capside viral. Además, el genoma viral sintetiza otras 6 proteínas no estructurales, entre ellas dos oncoproteínas, E6 y E7, las cuales están aumentadas en las cepas VPH de alto riesgo. El gen p53 sintetiza una proteína con el mismo nombre la cual se activa cuando la célula va a dividirse. Si el material genético de la célula está dañado, la proteína p53 lo detecta e intenta repararlo, pero si la lesión es grave, facilita que se pongan en marcha mecanismos de apoptosis o muerte celular programada para evitar la proliferación de esa clona celular. La oncoproteína E6 origina la degradación de la proteína p53 supresora de tumores, quedando de este modo bloqueada la muerte celular programada. Por tanto, si el gen p53 resulta dañado o bien la proteína del mismo nombre es degradada por la oncoproteina E6, los procesos de reparación del ADN y de apoptosis no se desencadenan, dando origen al proceso tumoral. Por otro lado, la oncoproteína E7 origina la pérdida de la proteína supresora de tumores Rb sintetizada por el gen del mismo nombre. Esta pérdida deriva en la acumulación intracelular de la proteína p16, alterándose la normal progresión del ciclo celular a través de la ciclina D1. Aunque el proceso oncogénico del VPH es en realidad algo más complejo, lo que pretendemos resaltar es que se trata de un mecanismo diferente, representado una entidad biomolecular distinta, en la que no existen mutaciones genéticas sino alteraciones epigenéticas donde en lugar de existir una mutación en los dos principales genes supresores de tumores implicados en el cáncer oral (p53 y Rb), el VPH provoca el bloqueo de dichos genes a través de la sobreexpresión de dos oncoproteínas (E6 y E7). EPIDEMIOLOGÍA Y PREVALENCIA DEL VPH EN EL CÁNCER ORAL Respecto a los factores epidemiológicos asociados al VPH, el mayor volumen de información proviene del reciente estudio retrospectivo realizado por Chaturvedi et al. 2 donde se analizaron datos del U.S National Cancer Institute desde 1973 al Se incluyeron pacientes VPH-positivos y cánceres de base de lengua, amígdala, orofaringe y anillo de Waldeyer. Por otro lado, se analizaron carcinomas VPH-negativos localizados en lengua, encía, suelo de boca, paladar y cavidad oral sin otra especificación. Se excluyeron las siguientes localizaciones: nasofaringe, glándulas salivales, hipofaringe, parafaringe y cavidad oral mal definida. En dicho estudio se observó, en el grupo VPH positivo, una menor edad de presentación (P<0,001) y un aumento de su incidencia entre 1973 y 2004 (P<0,001). En contraste, se detectó un descenso en los carcinomas VPH-negativo entre 1983 y Anaya-Saavedra et al. 18 en un reciente estudio casos-controles (2008) observaron que el cáncer VPH-positivo se desarrolla con más frecuencia en menores de 50 años, de estatus socioeconómico alto, buena salud oral y estado nutricional y con mínima exposición a alcohol y/o tabaco, pero gran exposición a marihuana, sexo oral y múltiples contactos sexuales. Otros autores también han observado en dicho grupo una menor incidencia de metástasis linfáticas y que este tipo de tumores se desarrollan sobre todo en amígdala y tercio posterior de lengua En relación al consumo de marihuana, Gillespie et al. 8 hallaron una correlación estadísticamente significativa entre el consumo de marihuana y cáncer oral pero tan sólo en el grupo VPH-positivo.

3 Actualización sobre el virus del papiloma humano como factor etiopatogénico: Maestre Rodríguez O et al. 107 En definitiva, los datos epidemiológicos sugieren que el COCE relacionado con el VPH está aumentando precisamente en un momento en el que la incidencia total del cáncer de cabeza y cuello está disminuyendo 22,23 y que, además, lo hace en un subgrupo clínico de pacientes más jóvenes y con baja o nula exposición a alcohol y/o tabaco. Según otros trabajos que analizan la prevalencia del VPH en el cáncer oral, éste ha resultado un dato muy variable en función sobre todo de la técnica de laboratorio empleada, la localización de la muestra y los serotipos analizados, aunque está claro que el más prevalente coincidiendo en ello estudios relevantes es el VPH-16 con tasas cercanas al 80%. 13,24-26 En relación a las pruebas diagnosticas existen numerosas técnicas de laboratorio validadas para la detección del VPH pero la técnica estándar más aceptada para el tipaje viral es la secuenciación de ADN por pirosecuencia. 11,27 Kreimer et al. 28 presentan un metaanálisis sobre 60 artículos que englobaban en total casos de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello de 26 países diferentes. La prevalencia del VPH fue del 35,6% para orofaringe, 23,5% en cavidad oral y 24% en laringe. En otro metaanálisis más reciente publicado en el 2008 se estimó una prevalecia del 34,5% para las localizaciones de orofaringe (incluyendo cavidad oral) y laringe. 29 Según otro metanálisis, Ragin et al. 30 estimaron una prevalencia del 32% y Dahlstrom et al. 31 del 40% pero sólo para el VPH-16. MECANISMO DE TRANSMISIÓN Y RIESGO DE CÁNCER ORAL EN PACIENTES SANOS La infección puede adquirirse en diferentes etapas tempranas de la vida, ya que se ha demostrado la presencia de este virus en un 6% de la población infantil, hasta un 13% en adolescentes y en el 23% de la población adulta. 32 Cada tipo de VPH se encuentra asociado con el desarrollo de lesiones específicas que se localizan en diferentes zonas anatómicas del epitelio escamoso cutáneo y mucoso. Los VPH se han clasificado en dos grandes grupos basados en el tipo y pronóstico de la lesión que son capaces de inducir tras la infección, virus de alto y bajo riesgo. El ADN de los virus de bajo riesgo se integra de forma episomal extracromosómico (plásmido), mientras que los de alto riesgo integran su ADN en los genes de la célula huésped. Son diversas las teorías que se han propuesto en relación al mecanismo de transmisión del VPH, que incluyen la transmisión perinatal a través del canal del parto 33, la autoinoculación a través de las manos y la vía sexual, especialmente la práctica de sexo oral. 34 La transmisión perinatal del VPH en neonatos ha sido reflejada en varios estudios, demostrando que enfermedades como la papilomatosis respiratoria recurrente está asociada a la transmisión perinatal del VPH. Aunque la posibilidad de la autoinfección en mujeres con infección cervical por VPH es un tema controvertido aún en estudio, la vía sexual incluyendo la felación y el cunnilingus se ha convertido en la principal hipótesis de infección Ya es un hecho reflejado en la bibliografía la presencia del VPH con más frecuencia en pacientes afectos de cáncer oral y que han tenido numerosas parejas sexuales que incluyen el sexo oral entre sus prácticas habituales 18,19, aunque la transmisión boca-boca a través de la saliva podría ser posible y no debería ser excluida. 37 Desde el inicio de la epidemia del HIV la práctica del sexo oral, sobre todo entre adolescentes, ha ido en aumento al considerarse como una forma de sexo seguro, lo cual justifica el aumento en la prevalencia actual del VPH. La mayoría de estas infecciones desaparecen en unos 9 meses y gran parte de ellas corresponden a subtipos de bajo riesgo 38,39 y se asocian a lesiones benignas, aunque si se produce la combinación de un subtipo de riesgo (VPH 16 y 18) y la persistencia viral en el tiempo por fallo en la defensa inmune, existe un riesgo constatado de desarrollar un cáncer oral. Syrjänen et al. 40 en su amplio metanaálisis (4.768 casos), consideran al VPH como factor de riesgo individual para el desarrollo de un cáncer oral con una odds ratio (OR) de 3,7 a 5.4. D Souza et al. 11 presentaron resultados similares en un estudio casos-controles en el que se observaron que un elevado número de contactos sexuales vaginales (más de 26) y que haber tenido 6 o más parejas de sexo oral, se asociaban con un mayor riesgo de desarrollar un cáncer oral (OR 3.1 y 3.4 respectivamente), todo ello debido a priori a la mayor prevalencia del VPH en este subgrupo de pacientes. VPH COMO FACTOR PRONÓSTICO INDIVIDUAL EN EL CÁNCER ORAL El primer estudio que considera al VPH como factor pronóstico individual se publicó en 2000 por Guillison et al. 41 Desde entonces son numerosos los estudios que respaldan el mejor pronóstico en este subgrupo de pacientes presentando una mayor supervivencia, mejor respuesta a la radioterapia, e incluso mayores tasas de respuesta a la inducción quimioterápica. 3,28,42-48 Según un reciente metaanálisis, Ragin et al. 30 confirmaron un menor riesgo de muerte en los pacientes VPH-positivos. Estos autores evaluaron el impacto de la infección por el VPH y el tiempo libre de enfermedad y supervivencia. Los pacientes VPH-positivos con cáncer orofaríngeo presentaban una reducción de riesgo de muerte del 28% y un mayor intervalo libre de enfermedad comparados con aquellos que eran VPH-negativos. Estos datos sólo fueron estadísticamente significativos

4 108 Actualización sobre el virus del papiloma humano como factor etiopatogénico: Maestre Rodríguez O et al. para los carcinomas orofaríngeos y no en otras localizaciones de cabeza y cuello. Klozar et al. (2008) en un estudio prospectivo con 96 pacientes afectos de carcinoma de células escamosas orofaríngeo y laríngeo estadíos III y IV tratados con quimioterapia y radioterapia, observaron una mayor supervivencia a los dos años del 95 vs 62% para pacientes VPH-positivos y VPH-negativos, respectivamente. 49 Por tanto, se estima que los cánceres VPH inducidos presentan un menor riesgo de mortalidad y recurrencia de hasta, según algunos autores, del 28 y 49%, respectivamente. 45 Algunos autores como Kong et al. 50 consideran a la infección por VPH un factor pronóstico individual. Aunque dicho estudio está basado en una muestra reducida, está en concordancia con las líneas de investigación actuales. Una de las principales razones de la elevada mortalidad del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello es el desarrollo de tumores segundos primarios. Dos recientes estudios sugieren que pacientes con cáncer oral VPH-positivos presentan menor incidencia de tumores segundos primarios cuando se comparan con los VPH-negativos. 42,51 En estos estudios, los índices de tumores segundos primarios en el grupo VPH-positivo son del 0-2,2% frente al 10,2-13% de los VPH-negativos, esto se cree es debido a la persistencia de factores cancerígenos y alteraciones genéticas presentes en el grupo VPH no inducido. 2 Además de lo anterior, existen otras hipótesis que justifican el mejor pronóstico en este subgrupo de pacientes, algunas de ellas de gran solidez, como son la mejor respuesta inmune a nivel tumoral, la ausencia de campo de cancerización, el menor grado de hipoxia tumoral, la baja expresión de receptores de factores de crecimiento epitelial (EGFR) y la mejor respuesta al tratamiento quimioterápico antitumoral. 12,52-54 Aunque la relación entre el VPH y la baja expresión de EGFR es controvertida, según las series más amplias y recientes se ha confirmado una relación inversamente proporcional entre los niveles de VPH y la baja expresión de EGFR. 50,55-58 ÚLTIMAS TENDENCIAS Algunos autores plantean la posibilidad de un tratamiento individualizado en el cáncer oral VPH-positivo. Dicho planteamiento, que en la actualidad resulta muy controvertido, emplearía biomarcadores moleculares que incluyen la infección por el VPH para crear un perfil tumoral individual que sería usado en aras de guiar las decisiones terapéuticas en base al conocimiento sobre la respuesta a diferentes terapias. 8,59 Otro tema de gran actualidad es el empleo de vacunas frente al VPH. En los últimos años se han desarrollado en toda Europa campañas de prevención secundaria con vacunas frente al VPH con el fin de reducir la incidencia del cáncer de cérvix y de condilomas genitales y perianales. Se cree que estas campañas de vacunación pudieran tener repercusiones más amplias más allá del cáncer de cérvix, incluyendo la reducción de ciertos cánceres orales. Esto ha hecho que numerosos investigadores aboguen por la vacunación en ambos sexos. 60 Aunque pueda ser prematuro imaginar que la vacuna del VPH pueda prevenir el desarrollo de algunos COCE, esta hipótesis por el momento tan sólo representa una esperanza con importantes implicaciones para la salud pública. CONCLUSIONES La incidencia del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello ha experimentado un ligero descenso durante las últimas tres décadas en contraste con el aumento de los originados en orofaringe y cavidad oral. La presencia del VPH en los cánceres de cavidad oral es cada vez mayor y los datos más recientes apoyan la etiología viral como causa de la existencia de un subgrupo clínico de pacientes. Diferentes evidencias señalan al VPH como factor pronóstico individual favorable, asociado a una mayor supervivencia y mejor respuesta a la radioterapia y quimioterapia. Por tanto, la detección del virus VPH debe realizarse de forma sistemática en pacientes afectos de un COCE, pues es un factor pronóstico más, e incluso en casos muy seleccionados, nos podría llevar a un tratamiento individualizado, debido a que tanto la biología y el pronóstico de los COCE VPHpositivos parece ser diferente. BIBLIOGRAFÍA 1. Black RJ, Bray F, Ferlay J, Parkin DM. Cancer incidence and mortality in the European Union: cancer registry data and estimates of national incidence for Eur J Cancer. 1997;33: Chaturvedi AK, Engels EA, Anderson WF, Gillison ML. Incidence trends for human papillomavirus related and unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States. J Clin Oncol. 2008;26: Harris SL, Kimple RJ, Hayes DN, Couch ME, Rosenman JG. Neversmokers, never-drinkers: Unique clinical subgroup of young patients with head and neck squamous cell cancers. Head Neck. 2010;32: Golas SM. Trends in palatine tonsillar cancer incidence and mortality rates in the United States. Community Dent Oral Epidemiol. 2007;35: Annertz K, Anderson H, Biörklund A, et al. Incidence and survival of squamous cell carcinoma of the tongue in Scandinavia, with special reference to young adults. Int J Cancer. 2002;101: Dahlstrand H, Näsman A, Romanitan M, Lindquist D, Ramqvist T, Dalianis T. Human papillomavirus accounts both for increased incidence and better prognosis in tonsillar cancer. Anticancer Res. 2008;28: Goon PK, Stanley MA, Ebmeyer J, et al. HPV & head and neck cancer: a descriptive update. Head Neck Oncol. 2009;1: Gillespie MB, Rubinchik S, Hoel B, Sutkowski N. Human Papillomavirus and Oropharyngeal Cancer: What You Need to Know in Curr Treat Options Oncol. 2009;10: Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. IARC Multicenter Oral Cancer Study Group. Human papillomavirus and oral cancer: the

5 Actualización sobre el virus del papiloma humano como factor etiopatogénico: Maestre Rodríguez O et al. 109 International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst. 2003;95: Syrjänen K, Väyrynen M, Castrén O, Mäntyjärvi R, Pyrhönen S, Yliskoski M. Morphological and immunohistochemical evidence of human papiloma virus (HPV) involvement in the dysplastic lesions of the uterine cervix. Int J Gynaecol Obstet. 1983;21: D Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, et al. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2007;356: Fakhry C, Gillison ML. Clinical implications of human papillomavirus in head and neck cancers. J Clin Oncol. 2006;24: Mendenhall WM, Logan HL. Human Papillomavirus and Head and Neck Cancer. Am J Clin Oncol (en prensa). 2009; Dahlgren L, Mellin H, Wangsa D, et al. Comparative genomic hybridization analysis of tonsillar cancer reveals a different pattern of genomic imbalances in human papillomavirus-positive and -negative tumors. Int J Cancer. 2003;107: Ragin CC, Taioli E, Weissfeld JL, et al. Br J Cancer. 11q13 amplification status and human papillomavirus in relation to p16 expression defines two distinct etiologies of head and neck tumours. 2006;95: Martinez I, Wang J, Hobson KF, Ferris RL, Khan SA. Identification of differentially expressed genes in HPV-positive and HPV-negative oropharyngeal squamous cell carcinomas. Eur J Cancer. 2007;43: Oliveira MC, Soares RC, Pinto LP, Souza LB, Medeiros SR, Costa Ade L. High-risk human papillomavirus (HPV) is not associated with p53 and bcl-2 expression in oral squamous cell carcinomas. Auris Nasus Larynx. 2009;36: Anaya-Saavedra G, Ramírez-Amador V, Irigoyen-Camacho ME, et al. High association of human papillomavirus infection with oral cancer: a case-control study. Arch Med Res. 2008;39: Gillison ML, D'Souza G, Westra W, et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst. 2008;100: Psyrri A, DiMaio D. Human papillomavirus in cervical and head-andneck cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2008;5: Goldenberg D, Begum S, Westra WH, et al. Cystic lymph node metastasis in patients with head and neck cancer: An HPV-associated phenomenon. Head Neck. 2008;30: Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2009;59: Edwards BK, Brown ML, Wingo PA, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, , featuring population-based trends in cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005;97: Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, Wang D, Turek LP, Haugen TH. HPV prevalence and concordance in the cervix and oral cavity of pregnant women. Infect Dis Obstet Gynecol. 2004;12: Hansson BG, Rosenquist K, Antonsson A, et al. Strong association between infection with human papillomavirus and oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma: a population-based case-control study in southern Sweden. Acta Otolaryngol. 2005;125: El-Mofty SK, Patil S. Human papillomavirus (HPV)-related oropharyngeal nonkeratinizing squamous cell carcinoma: characterization of a distinct phenotype. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006;101: Akhras MS, Thiyagarajan S, Villablanca AC, Davis RW, Nyrén P, Pourmand N. PathogenMip assay: a multiplex pathogen detection assay. PLoS One. 2007;2: Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14: Termine N, Panzarella V, Falaschini S, et al. HPV in oral squamous cell carcinoma vs head and neck squamous cell carcinoma biopsies: a metaanalysis ( ). Ann Oncol. 2008;19: Ragin CC, Taioli E. Survival of squamous cell carcinoma of the head and neck in relation to human papillomavirus infection: review and meta-analysis. Int J Cancer. 2007;121: Dahlstrom KR, Adler-Storthz K, Etzel CJ, et al. Human papillomavirus type 16 infection and squamous cell carcinoma of the head and neck in never-smokers: a matched pair analysis. Clin Cancer Res. 2003;9: Summersgill KF, Smith ME, Levy BT, et al. Human papillomavirus in the oral cavities of children and adolescents. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001;92: Tanti P, Zapparore R, Migliora P, Spinillo A, Belloni C, Carnevali L. Perinatal transmission of human papillomavirus from gravidias with latent infections. Obstet Gynecol. 1999;93: Scully C. Oral squamous cell carcinoma; from a hypothesis about a virus, to concern about possible sexual transmission. Oral Oncology. 2002;38: Kellokoski J, Syrjänen S, Yliskoski M, Syrjänen K. Dot blot hybridization in detection of human papillomavirus (HPV) infections in the oral cavity of women with genital HPV infections. Oral Microbiol Immunol. 1992;7: Giraldo P, Gonçalves AK, Pereira SA, Barros-Mazon S, Gondo ML, Witkin SS. Human papillomavirus in the oral mucosa of women with genital human papillomavirus lesions. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006;126: Gillison ML, Koch WM, Shah KV. Human papillomavirus in head and neck squamous cell carcinoma: are some head and neck cancers a sexually transmitted disease? Curr Opin Oncol. 1999;11: Giuliano AR, Harris R, Sedjo RL, et al. Incidence, prevalence, and clearance of type-specific human papillomavirus infections: The Young Women's Health Study. J Infect Dis. 2002;186: Giuliano AR, Lu B, Nielson CM, et al. Age-specific prevalence, incidence, and duration of human papillomavirus infections in a cohort of 290 US men. J Infect Dis. 2008;198: Syrjänen S. Human papillomavirus (HPV) in head and neck cancer. J Clin Virol. 2005;32 1: Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al. Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst. 2000;92: Licitra L, Perrone F, Bossi P, et al. High-risk human papillomavirus affects prognosis in patients with surgically treated oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006;24: Weinberger PM, Yu Z, Haffty BG, Kowalski D, et al. Molecular classification identifies a subset of human papillomavirus-associated oropharyngeal cancers with favorable prognosis. J Clin Oncol. 2006;24: Li W, Tran N, Lee SC, et al. New evidence for geographic variation in the role of human papillomavirus in tonsillar carcinogenesis. Pathology. 2007;39: Sugiyama M, Bhawal UK, Kawamura M, et al. Human papillomavirus-16 in oral squamous cell carcinoma: clinical correlates and 5-year survival. Br J Oral Maxillofac Surg. 2007;45: Fakhry C, Westra WH, Li S, et al. Improved survival of patients with human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst. 2008;100: Fischer CA, Zlobec I, Green E, et al. Is the improved prognosis of p16 positive oropharyngeal squamous cell carcinoma dependent of the treatment modality? Int J Cancer. 2010;126: Mellin Dahlstrand H, Lindquist D, Björnestål L, et al. P16(INK4a) correlates to human papillomavirus presence, response to radiotherapy and clinical outcome in tonsillar carcinoma. Anticancer Res. 2005;25: Klozar J, Kratochvil V, Salakova M, et al. HPV status and regional metastasis in the prognosis of oral and oropharyngeal cancer. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008;265 1: Kong CS, Narasimhan B, Cao H, Kwok S, et al. The relationship between human papillomavirus status and other molecular prognostic markers in head and neck squamous cell carcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74: Hafkamp HC, Manni JJ, Haesevoets A, et al. Marked differences in survival rate between smokers and nonsmokers with HPV 16-associated tonsillar carcinomas. Int J Cancer. 2008;122: Miller CS, Johnstone BM. Human papillomavirus as a risk factor for oral squamous cell carcinoma: a meta-analysis, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001;91: Nordsmark M, Bentzen SM, Rudat V, et al. Prognostic value of tumor oxygenation in 397 head and neck tumors after primary radiation therapy. An international multi-center study. Radiother Oncol. 2005;77:18-24.

6 110 Actualización sobre el virus del papiloma humano como factor etiopatogénico: Maestre Rodríguez O et al. 54. Kumar B, Cordell KG, Lee JS, et al. Response to therapy and outcomes in oropharyngeal cancer are associated with biomarkers including human papillomavirus, epidermal growth factor receptor, gender, and smoking. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69: Ang KK, Berkey BA, Tu X, et al. Impact of epidermal growth factor receptor expression on survival and pattern of relapse in patients with advanced head and neck carcinoma. Cancer Res. 2002;62: Kim SH, Koo BS, Kang S, et al. HPV integration begins in the tonsillar crypt and leads to the alteration of p16, EGFR and c-myc during tumor formation. Int J Cancer. 2007;120: Na II, Kang HJ, Cho SY, et al. EGFR mutations and human papillomavirus in squamous cell carcinoma of tongue and tonsil. Eur J Cancer. 2007;43: Reimers N, Kasper HU, Weissenborn SJ, et al. Combined analysis of HPV-DNA, p16 and EGFR expression to predict prognosis in oropharyngeal cancer. Int J Cancer. 2007;120: Singh B, Pfister DG. Individualized treatment selection in patients with head and neck cancer: do molecular markers meet the challenge? J Clin Oncol. 2008;26: Campisi G, Giovannelli L. Controversies surrounding human papilloma virus infection, head & neck vs oral cancer, implications for prophylaxis and treatment. Head Neck Oncol. 2009;1:8.