RECEPTORES FARMACOLÓGICOS Q.F. NIDIA HERNÁNDEZ ZAMBRANO
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- José Manuel Salas Lucero
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1 RECEPTORES FARMACOLÓGICOS Q.F. NIDIA HERNÁNDEZ ZAMBRANO
2 ASPECTOS GENERALES: El fármaco estimula o inhibe procesos inherentes de la célula. El fármaco debe asociarse a moléculas celulares (dianas) con las cuales pueda generar enlaces de unión. Existen innumerables moléculas con radicales capaces de asociarse al fármaco, pero la mayoría de estas asociaciones no originan ninguna respuesta celular, en estos casos se denominan sitios de fijación inespecífica. Los fármacos se pueden unir a determinadas moléculas celulares, en las cuales van a producir modificaciones originando cambios fundamentales en la actividad de la célula. Estas moléculas celulares se denominan RECEPTORES
3 RECEPTORES FARMACOLÓGICOS Definición: Son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica que se encuentran localizados en gran número en las membranas externas de las células, en el citoplasma y en el núcleo celular. Estas macromoléculas con las que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generan como consecuencia de ello una modificación constante y específica en la función celular. FUNCIONES: Unir al ligando específico, el fármaco Promover la respuesta efectora
4 Los receptores pueden desencadenar respuestas funcionales, las más importantes son: - Modificaciones de los movimientos de iones - Cambios en la actividad de enzimas - Modificaciones en la producción y/o la estructura de diversas proteínas La activación de un receptor requiere la puesta en marcha de un mecanismo efector (cambio en el flujo de un ion o segundo mensajero) Existen fármacos cuyos efectos se producen por la interacción don elementos intra o extracelulares que no son considerados receptores, pero que se comportan como elementos diana de fármacos, así tenemos: - Fármacos que actúan inhibiendo a enzimas. - Fármacos que son análogos estructurales de sustancias endógenas.
5 DIANAS MOLECULARES DE LOS FÁRMACOS - RECEPTORES - ENZIMAS - MOLÉCULAS PORTADORAS (transportadores o antitransportadores) - CANALES IÓNICOS (accionados por ligandos o por voltaje) - ÁCIDOS NUCLÉICOS - OTROS: IONES METÁLICOS, PROTEÍNAS DEL SURFACTANTE, CONTENIDOS GASTROINTESTINALES
6 INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR Afinidad: La afinidad se debe a la formación de enlaces entre fármaco y receptor. El más frecuente es el iónico, pero puede reforzarse con otros enlaces (van der Waals, puentes de hidrógeno, interacciones hidrófobas). Excepcionalmente se pueden formar enlaces covalentes que son los más firmes y que suelen originar interacciones irreversibles INTERACCIONES ELECTROSTATICAS
7 Especificidad: Es la capacidad para discriminar una molécula de otra, aún cuando sean parecidas, gracias a la su configuración estructural. Eficacia Es la capacidad del fármaco para modificar el receptor e iniciar una acción
8 INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR Generalmente la fijación de un fármaco a su receptor es reversible por lo que se puede presentar de la siguiente manera: A + R K1 K2 AR A: molécula del fármaco R: número de receptores libres AR: complejo fármaco-receptor o número de receptores ocupados K1: constante de velocidad de formación del complejo K2: constante de velocidad de desintegración del complejo
9 La velocidad de asociación es sensible a la temperatura. El número de receptores suele ser muy superior al necesario para obtener una respuesta celular máxima, este exceso de receptores se denomina: receptores de reserva. Para que el receptor esté activo, no es necesaria la presencia del agonista, en este caso se puede producir una respuesta de nivel bajo Los receptores oscilan entre los estados inactivo y activo, siendo este último favorecido por el agonista. LA CAPACIDAD DEL FÁRMACO PARA MODIFICAR EL RECEPTOR E INICIAR UNA ACCIÓN ES LO QUE DEFINE SU EFICACIA
10 Mecanismos de señalización y acción farmacológica Son cinco los mecanismos básicos de señalización transmembrana: 1. Utilizar un ligando liposoluble para cruzar la membrana plasmática y actuar sobre el receptor intracelular. 2. Emplear una proteína receptora transmembrana cuya actividad enzimática intracelular es regulada de manera alostérica por un ligando que se une a un sitio en el dominio extracelular de la proteína. 3. Un receptor transmembrana que se une y estimula una proteína TIROSINCINASA. 4. Usar un conducto con compuerta de ligandos, un conducto IONICO transmembrana cuya apertura o cierre pueden ser inducidos por la unión de un ligando. 5. Utilizar una proteína receptora transmembrana que estimule una proteína transductora de señal fijadora de GTP (PROTEÍNA G) y que a su vez genere un segundo mensajero intracelular.
11 CONDUCTOS CON COMPUERTA DE LIGANDOS Incluyen a acetilcolina, GABA y aa exitatorios (glicina, aspartato, glutamato, etc)
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13 RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS Unión de cadenas proteicas dando lugar a un poro en la membrana celular que media el transporte de aniones (Cl-), cationes (K+, Ca+, Na+) Principal mecanismo de acción de neurotransmisores de SNC (5-HT, GABA, Ach-N, etc) (el canal se abre a los mseg de la unión del ligando).
14 RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G Principal mecanismo de acción de los receptores del organismo humano Complejo sistema activador intracelular Sistema efector diferente al receptor - Adenilciclasa AC - Guanilciclasa GC Efecto por medio de segundos mensajeros SNA (adrenérgicos α-β, Ach-m)
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17 Implicados en una transmisión relativamente rápida, generándose una respuesta en seg. Ej: R muscarínicos. R adrenérgicos. R dopaminérgicos. R serotoninérgicos. R de los opioides.
18 TIPOS DE PROTEINA G Sistema efector - Gs: ADENILILCICLASA (activación) - Gi: ADENILILCICLASA (inhibición) FOSFOLIPASA C (activación) - Gq: FOSFOLIPASA C (activación) - Gt: GMPc-FDE (activación) - Go: canales iónicos
19 Una vez activadas las proteínas G, pueden activar: Canales iónicos Sistemas de Segundos Mensajeros X Sistema de la Adenilato Ciclasa (AC) X Sistema de la Guanilato Ciclasa (GC) X Sistema del Fosfolipasa C
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23 RECEPTORES INTRACELULARES Ligando: derivados esteroles R acoplados a proteínas reguladoras (Hsp90) - Proteínas de choque térmico R-L: unión a ADN - Regiones promotoras - Activación
24 RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA Dimerizados en su mayoría Actividad Cinasa contra moléculas internas - Segundos mensajeros - Activación transcripcional Mecanismo de acción de citoquinas, factores de crecimiento, etc
25 RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA Dimerizados en su mayoría Actividad Tirosina-Treonina-Cinasa contra región interna del receptor - Regulación transcripcional enzimática Mecanismo de acción de factores de crecimiento, insulina etc
26 REGULACIÓN DE RECEPTORES Los receptores poseen un ciclo biológico determinado, de tal manera que su velocidad de recambio está definido por el equilibrio entre la síntesis, movimiento y desintegración, dentro de sus sistemas específicos de regulación HIPERSENSIBILIDAD DE RECEPTORES Es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula. En el receptor se puede observar el aumento de su número como consecuencia de un incremento en el proceso de síntesis o de una disminución de la degradación y el incremento de la afinidad
27 DESENSIBILIZACIÓN DE RECEPTORES Es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de un ligando, como resultado de la acción de este ligando sobre la célula La desensibilización es un componente importante de la capacidad homeostática en los procesos de activación celular y determina que la célula quede protegida frente a la estimulación excesiva o prolongada. La desensibilización proviene de la acción del fármaco agonista Cuando se desarrolla de manera rápida, se le denomina también tolerancia aguda o taquifilaxia, y si lo hace de forma lenta en el transcurso de días, tolerancia crónica
28 TIPOS Desensibilización homóloga: cuando la presencia del ligando afecta únicamente la capacidad de respuesta del receptor ocupado por dicho ligando Esto puede desencadenar: disminución de la afinidad reducción en el número de receptores Desensibilización heteróloga: se produce una pérdida de respuesta no sólo a la acción del ligando, a la de agonistas de otros receptores
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