CAPIITULO III RESULTADOS. mosaicismo (al menos una línea celular portadora de una alteración numérica o

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1 CAPIITULO III RESULTADOS Citogenética y características clínicas El estudio citogenético muestra que la fórmula cromosómica predominante es el mosaicismo (al menos una línea celular portadora de una alteración numérica o estructural del cromosoma X), presente en 7 pacientes (63,6%); en segundo lugar encontramos en 3 pacientes monosomía del cromosoma X (27.3%); en una sola paciente se encontró un isocromosoma X (por duplicación de los brazos largos ) (Tabla 3). Con respecto a las características clínicas por orden de frecuencia encontramos: talla baja como el rasgo fenotípico más constante (100%), constituyendo el motivo de consulta en todas las pacientes; destacan además la falla gonadal, cúbito valgo, implantación baja de pelo en nuca y arco de paladar en cúpula, en igual proporción (81%), cuello corto (63.6%), micrognatia, cuarto metacarpiano corto (36.4%), nevos múltiples y escoliosis (18.2%), cuello alado y linfedema de manos y pies al nacimiento (9.1%) (Tabla 4). En 2 pacientes se observó que presentaron un desarrollo puberal espontáneo, caracterizado por la presencia de un estadio mamario Tanner (M2) en una de ellas y Tanner 3 (M3) en la otra, ambas antes de iniciar el tratamiento con rhgh; ambas presentaron desarrollo vello pubiano estadio 2-3 de Tanner (VP2-3), la menarquia se hizo presente en la segunda de las pacientes.

2 Tabla 3. Distribución de los cariotipos tipo Turner en el grupo de estudio Cariotipo N % - Mosaicismos ,X/46,XX 3 45,X/46i(Xq) 2 45,X/47,XXX 1 45,X/46,XX/47,XXX 1 - Monosomía cromosoma sexual 45,X Alteración estructural de X 46,Xi(Xq) Tabla 4. Características clínicas relevantes del grupo de pacientes con síndrome de Turner sometidas a tratamiento con rhgh. Características % - Talla baja Falla gonadal Cúbito valgo Implantación baja de pelo en nuca Arco de paladar en cúpula Cuello corto Micrognatia Cuarto metacarpiano corto Nevos múltiples Escoliosis Cuello alado Antecedente linfedema manos y pies al nacimiento 9.1

3 Crecimiento El promedio de edad al inicio del tratamiento es de ± 2.51 años (rango de 8.43 a años) (Tabal 5). Tabla 5. Características basales del grupo de estudio (1) Característica Valor Número de pacientes 11 Edad (años y fracción) ± 2.52 Rango de edad (años y fracción) Edad ósea (años y fracción) (2) 9.47 ± 1.47 Talla (cm) ± 8.85 Rango de talla (cm) Velocidad de crecimiento (cm/año) 3.97 ± 1.29 Talla (DE ) (3) ± 1.50 TMP (cm) (4) ± 5.12 TAFP (cm) (5) ± 6.59 (1) Algunos valores expresados como media ± desviación estándar. (2) Valorada en 10 pacientes (3) Valores de DE para la talla para población normal de Tanner-Whitehouse. (4) TMP: Talla media parental, fórmula = Talla materna + (Talla paterna-12)/2. (5) TAFP: Talla adulta final proyectada con estándares de Lyon, específicos para el síndrome de Turner (9). La velocidad de crecimiento (VC) basal de 3.97 ± 1.29 cm/año mejora significativamente (p < 0.05) a los 6 meses de tratamiento tomando un valor de 6.50 ±

4 2.80 cm/año, la diferencia se hace altamente significativa a los 12 meses (7.03 ± 2.76, p < 0.01), persistiendo la mejoría significativa en las pacientes que completaron 18 y 24 meses de tratamiento (Tabla 6), (Gráfico 1). Tabla 6. Respuesta al tratamiento con rhgh (1) Variable Pre tto. 6 meses 12 meses (2) 18 meses (3). 24 meses (4) Vel crec (cm/año) 3.97± ± ± ± ±2.9 Talla (cm) ± ± ± ± ±9.90 Talla (DE) -4.33± ± ± ± ±1.22 TAFP(cm) (2) ± ± ± TAFP (3) ± ± ± ± TAFP (4) ± ± ± ± ±3.20 GETF (5) (cm) ± ± ±4.15 Edad ósea (6) 9.47± ± ±2.29 (años y fracción) Avance edad ósea x año cronol (1) Valores expresados en su mayoría como media± desviación estándar. (2) TAFP = Talla adulta final proyectada en 11 pacientes que completaron 12 meses de tratamiento. (3) Nueve pacientes evaluadas hasta 18 meses. (4) Seis pacientes evaludadas hasta 24 meses. (5) GETF = ganancia estimada en talla final, específica para cada momento. (6) Edad ósea inicialmente evaluada en 10 pacientes, 12 meses en 8 y 24 meses en 5.

5 Gráfico N 1 Velocidad de crecimiento basal y durante tratamiento con rhgh Vel crec (cm/año) B Tiempo de tratamiento (meses) Gráfico N 2. Variación de la desviación estándar de la talla durante tratamiento con rhgh DE de la talla B Tiempo de tratamiento (meses) Si tomamos, en forma diferencial, la variación de la VC en el grupo que inició tratamiento antes de los 11 años ( n = 4 ), vemos que presenta una variación significativa (p< 0.05) respecto a su control basal a los 6 meses, manteniéndose en la evaluación de los 12 meses de tratamiento con valores de 7.53 ± 1.05 y 8.03 ± 2.01 cm/año respectivamente, pero dicha diferencia se torna no significativa en las pacientes

6 que completaron 18 y 24 meses. Respecto al grupo de pacientes tratadas después de los 11 años, se observa una aceleración de la VC que alcanza significación estadística (p < 0.05) respecto a su control basal sólo a los 24 meses de administración de la rhgh, tomando un valor de 7.60 ± 1.56 cm/año en ese momento (Tabla7), (Gráfico 3). Al comparar la VC en cada momento de la evaluación del tratamiento considerando los grupos de pacientes que iniciaron el tratamiento antes y después de los 11 años, vemos que los valores son superiores en los controles de 6 y 12 meses en el primer grupo y por el contrario, la VC es mayor en controles de 18 y 24 meses en el segundo, pero en ningún caso se observa variación significativa estadística (Tabla 7), (Gráfico 3). La DE de la Talla al inicio del tratamiento fue de 4.33 ± 1.50, variando en forma altamente significativa a partir de los 12 meses de tratamiento (p < 0.01) a 3.88 ± 1.50, manteniéndose dicha variación altamente significativa y significativa (p < 0.05) en los 9 y 6 pacientes que completaron 18 y 24 meses de tratamiento con valores de ± 1.25 y 3.16 ± 1.22 respectivamente (Tabla 6), (Gráfico 2). La DE de la Talla en el grupo que inició tratamiento antes de los 11 años varía significativamente ( 2.98 ± 1.03 Vs basal ±0.93, p < 0.05) a los 12 meses de tratamiento, posteriormente a pesar de mantenerse una diferencia favorable, no alcanza significación estadística. En el grupo tratado después de los 11 años se ve una variación significativa de la DE de la Talla también a partir de los 12 meses del manejo farmacológico (la DE Talla varía de 4.86 ± 1.55 a 4.40 ± 1.54, p < 0.05), dicha variación significativa se mantiene hasta el final de los periodos de observación de las pacientes que completaron 12, 18 y 24 meses de

7 tratamiento respectivamente (Tabla 7). Los valores promedio de la DE de la Talla en cada punto de observación son más negativos (rango de 4.86 ± 1.55 a 3.40 ± 1.98) en el grupo de pacientes que inició tratamiento después de los 11 años, con respecto al grupo de pacientes tratadas antes de los 11 (rango de 3.40± 0.93 hasta 2.98 ± 1.03), observándose sin embargo una mejoría en valores absolutos a favor del primer grupo, en respuesta al tratamiento, especialmente a los 24 meses, pero sin alcanzar todavía significación Tabla 7. Respuesta al tratamiento en relación a la edad de inicio y la talla media parental (1) Variables Pre tto. 6 meses 12 meses 18 meses 24 meses Inicio tto. Vel crec. Talla DE TAFP 11 años 4.48± ± ± ± ±3.62 Inicio tto. > 11 años 3.69± ± ± ± ±1.56 Inicio tto. 11 años -3.40± ± ± ± ±1.07 Inico tto. > 11 años -4.86± ± ± ± ±1.98 Inicio tto. 11 años ± ±5.98 (2) Inicio tto. > 11 años ± ±10.33 (2) TMP 151 cm ± ±6.86 (2) TMP >151 CM ± ±10.12 (2) (1) Valores expresados como media ± desviación estándar. (2) TAFP en la última evaluación en cada subgrupo de pacientes.

8 Gráfico N 3. Velocidad de crecimiento en relación a la edad de inicio del tratamiento con rhgh Antes de 11 años Después de 11 años B Tiempo de tratamiento (meses) Gráfico N 4. Variación de la desviación estándar (DE) de la talla en relación a la edad de inicio del tratamiento con rhgh 0-1 Antes de 11 años B Después de 11 años Tiempo de tratamiento (meses)

9 Con respecto a la talla adulta final proyectada (TAFP) y la ganancia estimada en la talla final (GETF) (según estándares de Lyon) se observa que presentan variación altamente significativa ( p < 0.01) dependiendo de la mayor duración del tratamiento, según sea de 12, 18 o 24 meses, presentando los siguientes valores: 12 meses (n = 11), ±7.53 cm y 4.01±2.03 cm (TAFP y GETF respectivamente); 18 meses (n = 9), ±6.85 cm y 6.41±2.95 cm; y 24 meses (n = 6), ± 3.20 cm y 8.53±4.15 cm (Tabla 6). Se observa también, que existe una ganancia significativa (p< 0.05) en la TAFP en relación a mayor tiempo de tratamiento, 18 respecto a los 12 y 24 respecto a los 24 meses. Cuando se objetivan los resultados en relación a la edad de inicio del tratamiento se observa una variación positiva en la TAFP en la última evaluación tanto en el grupo de pacientes que inició tratamiento a una edad 11 años (n = 4, p <0.01) y las que lo iniciaron después de los 11 (n = 7, p< 0.05); sin embargo al comparar estos dos grupos de pacientes entre sí, no hallamos significancia estadística (p = 0.451) a favor del inicio del tratamiento antes o después de los 11 años (Tabla 7). De igual forma al evaluar la TAFP en relación a la talla media parentela (TMP) 151 cm (n = 4), p<0.05) y > 151 cm (n = 7, p<0.01) vemos que existe una variación significativa respecto de sus propios controles iniciales; pero al comparar la diferencia intergrupal no se repite una variación significativa (p = 0.423) (Tabla 7). El promedio de edad ósea (EO) inicial es de 9.47 ± 1.47 años (10 pacientes) con un retraso respecto a la edad cronológica de 2.77 ± 1.29 años, representando una diferencia altamente significativa (p < 0.01). Después de 12 meses de tratamiento se observa un avance altamente significativo (p < 0.01) de la EO en 8 pacientes evaluadas

10 (variando de 9.35 ± 1.53 a ± 2.02 años), aunque persiste un retraso altamente significativo Tabla 8. Variación de la edad ósea en respuesta al tratamiento. Variable Inicial (1) 12 meses (2) 24 meses (3) Edad ósea (años y fracción) 9.47 ± ± ± 2.29 Edad cronol (años y fracción) ± ± ± 2.26 Retraso de EO 2.75 ± ± ± 1.13 Relación (4) aeo/aec (1) Evaluación en 10 pacientes. (2) Evaluación en 8 pacientes. (3) Evaluación en 5 pacientes. (4) aeo = avance de edad ósea; aec = avance de edad cronológica. (p < 0.01) de 2.51 ± 1.88 años respecto a la edad cronológica (EC) (Tabla 8). De igual forma en el segundo año de tratamiento se observa también un avance significativo (p < 0.05) de la EO en 5 pacientes (de ± 1.70 a ± 2.29 años), pero manteniéndose un retraso significativo ( p< 0.05) de 2.18 ± 1.13 años respecto a la EC. La relación del avance de EO y el avance de la EC (aeo/aec) en el grupo de 8 pacientes, durantte los 12 primeros meses es de 1.21, y de 1.69 a los 24 meses en el grupo de 5 pacientes (Tabla 8).

11 Estudios hormonales Se identificaron 2 casos de hipotiroidismo primario con valores iniciales de hormona estimulante de la tiroides (TSH) de 59.9 uui/ml y 11.2 uui/ml respectivamente. En el resto de pacientes los valores promedio de tiroxina libre (T4-L) y TSH basales estuvieron dentro de rangos normales, con valores de 1.63±0.39 ng/dl y 2.27 ± 1.16 uui/ml respectivamente (Tabla 9). Los anticuerpos antiperoxidasa de ocho pacientes en las que se valoraron, fueron positivos en 3 (27.27%), considerando como tales a títulos iguales o superiores a 35 U/mL. Se encontró un bocio multinodular grado 2 según estándares de la OMS, en una de las pacientes hipotiroideas, en el resto de las pacientes no se describe crecimiento tiroideo. En las dos pacientes hipotiroideas luego del tratamiento sustitutivo con Levotiroxina sódica, se obtienen valores normales de TSH a partir de las seis semanas. En todas las pacientes los valores promedio de TSH en tres momentos durante la administración de rhgh fueron de 2.27±1.16, 2.75 ±1.04 y 1.97± 1.59 uui/ml respectivamente (Tabla 9). Tabla 9. Valores medios globales ( 1 DS) de TSH y T4L basales y durante tratamiento (1) Basales Primer control Segundo control Tercer control TSH(uUI/mL) T4L (ng/dl) TSH(uUI/mL) T4L(ng/dl) TSH(uUI/mL) T4L(ng/dL) TSH(uUI/mL) T4L(ng/dL) 2.27± ± ± ± ± ± ± ±1.56 (1) Valor Normal TSH para estadio Tanner 1 (según valores locales de referencia) = uui/ml (50)

12 Los resultados de hormonas tiroideas expresados en relación a la edad, al inicio y durante el tratamiento muestran valores dentro de la normalidad (Tabla 10). Los valores de gonadotropinas fueron analizados en todas las pacientes en distintos momentos durante el estudio, en ningún caso estos valores están modificados por la administración exógena de estrógenos, se obtuvieron 19 mediciones de hormona foliculo estimulante (FSH) y 19 de hormona luteinizante (LH) en distintas edades, cuyos valores promedio se recogen en la Tabla 11. Tomando como referencia los valores de nuestro laboratorio (50), la LH estuvo dentro de los rangos de normalidad en 73.18% de las mediciones mientras que la FSH sólo estuvo en dicho rango en el 42.10%. Al estratificar los valores de gonadotrofinas por grupos de edad 7-8, 9 10, y > 13 años para FSH, se obtuvieron valores compatibles con hipogonadismo hipergonadotrófico en los rangos de edad de y >13 años (30.40 ± y ± uui/ml respectivamente). Para LH obtuvimos valores en el rango superior de normalidad sólo en el grupo de pacientes de > 13 años (18.74 ± 5.99 uui/ml) (Tabla 11). Tabla 10. Valores medios ( 1DS) de hormonas tiroide as durante el tratamiento en relación con la edad. Edad N de mediciones (TSH/T4L) (1) TSH (uui/ml) (2) T4L (ng/dl) 7 8 años 3/ ± ± años 9/ ± ± años 7/ ± ± 0.05 > 13 años 9/ ± ± 0.42 (1) N de mediciones de TSH y T4L respectivamente. (2) Valores normales TSH: 7-8 a = ; 9-10 a = ; a = ; >13 a = (según valores locales de referencia) (50).

13 Se observó desarrollo mamario espontáneo sólo en 2 pacientes a partir de los y años respectivamente, el estadio de desarrollo evidenciado inicialmente fue M2 de Tanner en una y M3 de Tanner en la otra, antes de instaurar tratamiento con rhgh; la Tabla 11. Valores hormonales medios ( 1DS) de gonadotrofinas, relacionadas con la edad. Edad N de mediciones FSH (mu/ml) LH (mu/ml) (FSH/ LH) (1) 7 8 años 2/ ± 1.13 ( ) (2) 0.70 ± 0.00 ( ) (2) 9 10 años 4/ ± 2.00 ( ) (2) 0.77 ± 0.99 ( ) (2) años 4/ ± (3) ( ) (2) 2.67 ± 4.02 ( ) (2) > 13 años 9/ ± (3) ( ) (2) ± 5.99 ( (2) (1) N de mediciones de FSH y LH respectivamente. (2) Valores normales según valores locales de referencia (50). (3) Valores en rango de hipogonadismo hipergonadotrófico. primera de ellas alcanzó el estadio M4 de Tanner al año de tratamiento, sin presentar aún menarquia; la segunda de las paciente presentó menarquia a los 18 meses de venir recibiendo la hormona de crecimiento, posteriormente desarrolló sangrados vaginales periódicos hasta el corte del periodo de observación. Las dos pacientes con desarrollo

14 mamario espontáneo presentan, en conjunto, 5 determinaciones de FSH y 6 de LH, todas dentro de rangos normales para la edad. Bioquímica En una paciente a la edad de 13.6 años se objetiva valor de glicemia en ayunas de 121 mg/dl, se realiza un test de tolerancia oral a la glucosa con 1.75 gr/kg de glucosa, obteniéndose valores en ayunas de 114 mg/dl y 2 horas post sobrecarga de116 mg/dl, luego de la intervención terapéutica y durante el la administración de la hormona de crecimiento se obtienen valores promedio de glucemia en 3 determinaciones en ayunas de 90.5 mg/dl y en 2 determinaciones postprandiales de 112 mg/dl, no se dispone de valor inicial de hemoglobina glicosilada (HbA1c) pero en un control el valor es de 6.1 %. El valor promedio de glicemia en ayunas antes de instaurar la terapia con rhgh en las 10 pacientes normoglucémicas en 12 determinaciones es de ± 9.75 mg/dl; durante el tratamiento con la hormona de crecimiento el valor de glicemia en ayunas el mismo grupo de normoglucémicas, en 19 determinaciones es de 91.7 ± 6.46 mg/dl. Se dispone de valores lípidos antes y durante tratamiento sólo en 5 pacientes, lamentablemente en el resto de pacientes o se tiene sólo valores basales o controles; el promedio de colesterol total (5 determinaciones) en las primeras de las nombradas es de ± MG/dL encontrándose sólo en 1 paciente los niveles en la categoría alta 1 en categoría límite y las tres restantes en categoría aceptable según las directrices del National Colesterol Education Program (NCEP) (51). Durante el tratamiento el promedio de colesterol total (en ocho determinaciones) es de ± mg/dl con

15 similar distribución dentro de las categorías mencionadas. Con respecto a los triglicéridos los valores basales tienen un promedio de 88.8 ± mg/dl (5 determinaciones), encontrándose dos pacientes con niveles compatibles con hipertrigliceridemia (NCEP), y asimismo durante el tratamiento el promedio de triglicéridos séricos (en siete valoraciones) es de 88.2 ± mg/dl, encotrándose en las mismas 2 pacientes iniciales rango de hipertrigliceridemia. En lo relacionado a los valores de transaminasas los valores basales muestran promedios de ± 2.37 U/L (rango de 21 a 26.9) y 30.1 ± 2.79 U/L (rango de 27 a 34.1) para TGP y TGO respectivamente. Durante el tratamiento en distitntos momentos del mismo se obtienen valores promedio de ± U/L (rango 10.7 a 60, este último valor en 1 paciente) y 27.8 ± 9.40 U/L (rango 26 a 34.1 ) también para TGP y TGO respectivamente. Hemograma El recuento total de leucocitos basal en promedio es de 6,914 ± 1, células/mm3, durante el tratamiento se obtiene un promedio de leucocitos de control de 7,592.5 ± células /mm3, en ningún caso asociado a descenso de valores de Hemoglobina ni plaquetas, ni a presencia de blastos ni otras series inmaduras de serie blanca en sangre periférica. Otros efectos adversos Durante la administración de la rhgh vía subcutánea se reportó dolor intenso en la zona de inyección en algún momento en 7 pacientes (63.64%) y equímosis en 6 (54.55%), que se corrige al mejorar la técnica de aplicación.