MARCADORES TUMORALES EN LÍQUIDOS BIOLÓGICOS. Dr. Enrique Ricart Álvarez Servicio Análisis Clínicos Hospital Mare de Déu dels Lliris.

Transcripción

1 MARCADORES TUMORALES EN LÍQUIDOS BIOLÓGICOS Dr. Enrique Ricart Álvarez Servicio Análisis Clínicos Hospital Mare de Déu dels Lliris. Alcoy Sesión Clínica Miércoles, 29 de marzo de 2017

2 MARCADORES TUMORALES EN LÍQUIDOS BIOLÓGICOS DEFINICIÓN - Se producen en la célula neoplásica y reflejan su crecimiento y/o actividad. UTILIDAD - Permiten conocer la presencia, la evolución o la respuesta terapéutica de un tumor maligno. ESPECIFICIDAD - Esta definición no indica que los MT sean específicos del cáncer. La mayoría de ellos son sintetizados y liberados por células normales. FALSOS POSITIVOS - Las diversas patologías benignas que afectan a los tejidos productores de MT, también pueden provocar incrementos en los MT.

3 MARCADORES TUMORALES EN LÍQUIDOS BIOLÓGICOS Comportamiento hipotético de un marcador tumoral en relación con su concentración y el curso clínico de la neoplasia

4 MARCADORES TUMORALES EN LÍQUIDOS BIOLÓGICOS Relación de la Sensibilidad con la Especificidad Aumentar la Sensibilidad: reduce los falsos negativos Aumentar la Especificidad: reduce los falsos positivos Prevalencia. Incidencia. Sensibilidad. Especificidad. Valor predictivo positivo. Valor predictivo negativo. Falso positivo. Falso negativo.

5 MARCADORES TUMORALES EN LÍQUIDOS BIOLÓGICOS Carcinomatosis meníngea Carcinomatosis pleural Carcinomatosis peritoneal

6 MARCADORES TUMORALES EN LÍQUIDOS BIOLÓGICOS Los Marcadores Tumorales (MT) son sustancias que se elevan en pacientes con cáncer. Su cuantificación en Líquidos Biológicos es una prueba útil para el diagnóstico y pronóstico en estos pacientes. LCR: - La evaluación de la síntesis intratecal de los MT es una herramienta específica, sensible, fiable y reproducible para el diagnóstico de carcinomatosis meníngea y metástasis cerebrales. LÍQUIDO PLEURAL: - Son un complemento útil a la citología, mejora la selección de pacientes que pueden beneficiarse de procedimientos más invasivos (biopsias). LÍQUIDO ASCÍTICO: Se recomienda su determinación, presentando un excelente rendimiento diagnóstico.

7 MARCADORES TUMORALES EN LCR Carcinomatosis meníngea: Es una manifestación clínica del paciente oncológico que ocurre cuando las células tumorales invaden el espacio subaracnoideo y llegan al LCR. Aparece en el 5-8% de los pacientes con cáncer. En el 5-10% será la primera manifestación. Pronóstico malo, tiempo de supervivencia medio entre 3 y 6 meses, puede llegar hasta 12 meses (cáncer de mama). El diagnóstico precoz es crucial para el comienzo de la terapia agresiva y evitar el deterioro neurológico progresivo del paciente. Se diagnóstica cuando se detectan células tumorales en LCR (citología). Sensibilidad del 50-60%. Se recomienda su realización antes de las dos horas tras la punción lumbar. En cambio, los MT son estables durante al menos 5 días a 2-8 ºC, y durante meses si la muestra se almacena a -20 ºC.

8 MARCADORES TUMORALES EN LCR

9 MARCADORES TUMORALES EN LCR Puntos de corte óptimos La concentración de un MT en el LCR es dependiente de su concentración en sangre y de la integridad de la barrera hematoencefálica. Alteraciones de la barrera se encuentran en el 80% de los pacientes con carcinomatosis. Definir niveles anormales de MT en LCR puede disminuir significativamente la sensibilidad de la prueba. Muchos autores, consideran el diagnóstico de carcinomatosis cuando los valores de los MT en LCR son mayores que los valores séricos. Índice del MT (Mt índice ): Corrige la contribución del suero a la concentración del MT en LCR. MT LCR / MT suero ALB LCR / ALB suero

10 MARCADORES TUMORALES EN LCR Puntos de corte óptimos Síntesis intratecal del MT (MT SI ) Se utiliza el enfoque matemático de Reiber et al para la evaluación de la síntesis intratecal de Inmunoglogulina A. (Q MT Q Lim ) x MT suero 1000 Q MT = (MT LCR / MT suero ) x 10 3 Q Lim = 0,77 Ѵ(Q Alb x ,1 x 10 3 ) Q Alb = (ALB LCR / ALB suero ) x 10 3

11 MARCADORES TUMORALES EN LCR MARCADOR TUMORAL CEA CA 125 UTILIDAD - El de mayor exactitud. Es el MT de elección para diagnóstico. - Mayor eficacia para diferenciar carcinomatosis ~ no carcinomatosis. - Punto corte óptimo: 0,27 ng/ml. - Punto corte óptimo: 4,52 ng/ml (carcinomatosis ~ meningitis). - Se observa síntesis intratecal en carcinomatosis: S 94% y E 100%. - Gran eficacia para diferenciar carcinomatosis ~ no carcinomatosis. - Punto corte óptimo: 1,72 U/mL. - Indicado en aquellos casos de síntesis intratecal negativa de CEA. VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular) - Factor proangiogénico y de permeabilidad vascular Papel crítico en la angiogénesis del tumor. - Se describe su elevación plasmática tumores sólidos. - Su aumento en LCR se debe a carcinomatosis pero también en meningitis infecciosa y otras inflamaciones. - Punto de corte óptimo: 100 pg/ml (S 73% y E 93%). - Marcada reducción en la respuesta al tratamiento y un aumento en la recaída.

12 MARCADORES TUMORALES EN LCR MARCADOR TUMORAL UTILIDAD B2M - Sds. Linfoproliferativos (Leucemias, Linfomas, Mielomas). - VIH (encefalopatía). - Se asocia a cantidad de células cancerosas presentes (carga tumoral). - Utilidad en la evaluación de la actividad de la enfermedad, pronóstico y eficacia del tratamiento. - Punto corte óptimo: 4,00 mg/l. AFP y β-hcg - Sensibilidad baja para el diagnóstico de tumores intracraneales de células germinales. Útiles en la respuesta al tratamiento. - Se cuestiona su utilidad por presentar un alto grado de concordancia con los niveles en suero (97% para AFP y 73% para β-hcg).

13 MARCADORES TUMORALES EN DERRAME PLEURAL Carcinomatosis pleural: Es secundario a tumor primario de pleura (mesotelioma) o a metástasis pleurales de otros tumores (pulmón, mama, linfoma, genito-urinario y gastrointestinal. Aparece en el 50% de los pacientes con cáncer metastásico. Pueden ser la primera manifestación o evolutivo. Mal pronóstico, el secundario a cáncer de pulmón es el de peor pronóstico. Tiempo de supervivencia medio entre 3 y 12 meses. Derrame paraneoplásico: Se desarrolla por una obstrucción linfática y no por infiltración de células malignas en la pleura. Se diagnóstica cuando se detectan células tumorales (citología) en el líquido pleural (LPL). Sensibilidad del 50-60%. Se recomienda su realización antes de las dos horas tras la toracocentesis. En cambio, los MT son estables durante al menos 5 días a 2-8 ºC, y durante meses si la muestra se almacena a -20 ºC.

14 MARCADORES TUMORALES EN LPL Puntos de corte óptimos La concentración de un MT en el LPL puede ser más elevada que en suero. El derrame pleural maligno presenta niveles de MT en LPL que superan el límite superior de normalidad en suero y, dependiendo del MT podremos distinguir el tipo histológico del tumor. También se elevan en otras patologías: Exudados tuberculosos y paraneumónicos, insuficiencia renal o hepatopatías. Para conseguir puntos de corte óptimos, estos deben tener una alta especificidad que hace que se obtenga baja sensibilidad. Se recomienda la combinación de dos o más MT para aumentar la sensibilidad.

15 MARCADORES TUMORALES EN LPL MARCADOR TUMORAL CEA CA 15.3 CA 125 CA19.9 CYFRA 21-1 NSE APO-E CALPROTECTINA VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular) ENDOSTATINA HOMOCISTEINA UTILIDAD - Cáncer digestivo. Mayor exactitud (S y E 96%) - Cáncer de mama. Mayor exactitud - Cáncer de ovario. Punto de corte > 1000 U/mL (S 85% y E 96%) - Cáncer digestivo - Cáncer de pulmón de no células pequeñas. Mayor sensibilidad - Cáncer de pulmón de células pequeñas. Sarcomas (S 100%) - Punto de corte óptimo de 105 pg/ml - Sensibilidad 88% y Especificidad 85% - Punto de corte óptimo de 736 ng/ml - Sensibilidad del 100% y Especificidad 83% - Alta exactitud (área bajo la curva de 0,820) - Sensibilidad 75% y Especificidad del 72% - Punto de corte óptimo de 80 ng/ml - Sensibilidad del 52% y Especificidad 86% - Punto de corte óptimo de 13 µmol/l - Sensibilidad del 56% y Especificidad 85%

16 MARCADORES TUMORALES EN LPL Exposición a las fibras de asbesto (amianto). Periodo de latencia en torno a los años de la exposición inicial. Hombres años. Supervivencia media 6 meses. MARCADOR TUMORAL MESOTELINA FIBULINA-3 CA 125 MESOTELIOMA PLEURAL/PERITONEAL - Glicoproteína de superficie celular - Punto de corte 20 nmol/l - Sensibilidad 79% y Especificidad 85% - Mayor precisión - Sensibilidad del 97% y Especificidad 96% - Concentración superior a U/mL CYFRA Concentración superior a 1000 ng/ml CEA - Concentración > 10 ng/ml excluye el diagnóstico

17 MARCADORES TUMORALES EN LÍQUIDO ASCÍTICO Carcinomatosis peritoneal: Es la infiltración tumoral del peritoneo. Se diagnostica cuando se detectan células tumorales (citología) en el líquido ascítico (LAS). Sensibilidad del 50-70%. Se recomienda su realización antes de las dos horas tras la paracentesis. En cambio, los MT son estables durante al menos 5 días a 2-8 ºC, y durante meses si la muestra se almacena a -20 ºC.

18 MARCADORES TUMORALES EN LAS MARCADOR TUMORAL UTILIDAD CA No tiene utilidad CEA - Mejor marcador si utiliza el Cociente CEA ascitis/suero - Punto de corte óptimo > 1,2. Tiene una S 67% y E 94% - Combinado con CA 19.9 y CA 15.3 (S 85% y E 97%) CA Sensibilidad 23% y Especificidad 98% CA Sensibilidad 58% y Especificidad 99% - Combinado con CEA (S 72% y E 100%). Mejor combinación CYFRA Punto de corte óptimo 175 ng/ml - Sensibilidad 50% y Especificidad 98%

19 RECOMENDACIONES Los puntos de corte óptimos de MT en líquidos biológicos deben tener una alta especificidad para que las enfermedades benignas no lo superen y reducir el número de falsos positivos. La síntesis intratecal de CEA ( CEA SI ) es el mejor MT para el diagnóstico de carcinomatosis meníngea. Para diferenciar los derrames serosos malignos de los benignos se recomienda la combinación de dos o más MT para aumentar la sensibilidad de la prueba. Los MT clásicos en LPL con una mayor exactitud para el diagnóstico de derrame pleural maligno son el CEA y el CA Nuevos MT en LPL como la Calprotectina y la Homocisteina presentan una elevada exactitud para el diagnóstico de derrame pleural maligno. Los MT en LAS con mayor exactitud para el diagnóstico de ascitis maligna son el CEA y el CA 19.9.

20 RECOMENDACIONES Los niveles de la mayoría de los MT, que se observan en ausencia de una neoplasia, suele ser moderados (entre 2 y 5 veces el límite superior del intervalo de referencia). Cuanto mayores sean las concentraciones de un MT (>5 veces el límite superior del intervalo de referencia), mayores son las probabilidades de tratarse de un tumor maligno. Ante un incremento moderado de un MT hay que descartar la existencia de determinadas patologías benignas (nefropatías, hepatopatías o EPOC). El hallazgo aislado de un nivel elevado de MT tiene un valor limitado. Ante la duda, deben realizarse dos o tres mediciones seriadas, con un intervalo de tiempo entre ellas superior al de su vida media plasmática (15-20 días para la mayoría de MT). Un incremento continuo (>50%) a lo largo del tiempo avala el origen maligno. Tener en cuenta una probable interferencia técnica por falta de especificidad del anticuerpo, a las reacciones cruzadas con otras moléculas o a la presencia de anticuerpos heterófilos. Los falsos positivos en la interpretación de los resultados de los MT es una causa frecuente de problemas, interpretaciones inadecuadas, ansiedad y realización de pruebas o consultas médicas innecesarias.

21 Muchas gracias, por vuestra atención