Farmacología (y Farmacoterapia) UAH

Transcripción

1 Farmacología (y Farmacoterapia) UA Quimioterapia antineoplásica. [+Fármacos inmunoestimulantes e inmunosupresores.] Federico Gago Badenas Universidad de Alcalá (federico.gago@uah.es) 10 9 células es la carga tumoral más pequeña detectable físicamente Estos mil millones de células representan un tumor de 1 g de peso o del tamaño de una uva pequeña. Los síntomas clínicos generalmente aparecen por vez primera en este estadio 1 Kg masa muerte g masa cirugía 1 mg masa Tratamiento con quimioterapia cura QUIMITERAPIA PALIATIVA Las remisiones iniciales son transitorias, con síntomas recurrentes entre tratamientos La supervivencia se extiende pero el paciente finalmente muere de la enfermedad muerte Las células cancerosas responden cada vez menos al tratamiento tiempo QUIMITERAPIA CURATIVA (tumores sólidos, p.ej. carcinoma testicular) La carga tumoral se reduce inicialmente mediante cirugía y/o radiación Después de que hayan desaparecido los signos clínicos del cáncer se continúa el tratamiento de micrometástasis ocultas paciente sintomático paciente asintomático QUIMITERAPIA CURATIVA (cánceres diseminados, p.ej. leucemias) La terapia de combinación reduce las probabilidades de resistencia a los fármacos Se eligen fármacos con diferentes sitios de acción en la célula o distintas especificidades de ciclo celular Se eligen fármacos con toxicidades de órgano diferentes Relación entre número de divisiones de las células madre y riesgo de cáncer en ese tejido nly a third of the variation in cancer risk among tissues is attributable to environmental factors or inherited predispositions. The majority is due to bad luck, that is, random mutations arising during DA replication in normal, noncancerous stem cells. Tomasetti & Vogelstein, Science 347, (2015)

2 Mejoras en el tratamiento antineoplásico: MECAISMS DE RESISTECIA MÚLTIPLE A FÁRMACS ATIEPLÁSICS Mejor conocimiento de la cinética de crecimiento celular. Caracterización del perfil genético del tumor. Mejor conocimiento mecanismos moleculares de acción: regímenes más eficaces / menos tóxicos. Creciente apreciación de la importancia de las variaciones interindividuales (FC/FD). Glicoproteína P (170 kda) Mejor conocimiento mecanismos de resistencia celular (favorecido por exposición a dosis bajas de un único agente). Uso de fármacos más temprano, a menudo + radioterapia o cirugía: mayores posibilidades de curación / mejor tolerancia. Uso de DMT + programación óptima. Importancia de la intensidad de dosis: dosis (mg/m 2 ) dada por unidad de tiempo, parámetro clave para el éxito de la quimioterapia. Terapia adyuvante, e.g. G-CSF (Filgrastim) y GM-CSF (Sargramostim), acortan período leucopenia después de quimioterapia a altas dosis. uevos agentes / nuevas dianas. Desarrollo de terapias dirigidas a dianas específicas. Vacunas. Michael M. Gottesman Annual Review of Medicine, 53, (2002)- Multirresistenciaa a fármacos antitumorales (MDR = multidrugresistance) Los transportadores humanos de la familia ATP-binding cassette (ABC) que confieren resistencia a los fármacos antitumorales presentan especificidades solapadas: un mismo fármaco puede ser expulsado por diferentes transportadores ABC (filas) y cada transportador ABC puede conferir patrones de resistencia característicos a las células (columnas). Representación esquemática de la estructura primaria de P-gp insertada en la membrana plasmática sustrato sustrato Parejas fármaco-gen para las que se encontró sobre-expresado un transportador ABC en líneas celulares seleccionadas por su resistencia a ese fármaco concreto Células resistentes que sobre-expresan un único transportador ABC a menudo muestran una característica resistencia cruzada a otros fármacos no emparentados estructuralmente ature Reviews Drug Discovery 5, (2006) Modificado de: Ambudkar, S.V. et al. (2003) ncogene 22, La molécula contiene 1280 aminoácidos codificados en 28 exones (la secuencia de cada exón está coloreada de un modo diferente). Los puntos negros señalan la posición de algunos de los polimorfismos de un único nucleótido [SPs] identificados

3 sustrato P-gp reconoce una gran variedad estructural de sustratos mediante sitios específicos de unión pero que son múltiples y parcialmente solapados Características de las células cancerosas: señalización proliferativa mantenida; evasión de supresores de crecimiento; invasividad y metástasis; inmortalidad replicativa; inducción de neoangiogénesis; resistencia a la muerte celular; metabolismo energético reprogramado (efecto Warburg); evasión del sistema immune ATP Estas capacidades adquiridas, que son compartidas por casi todos los tipos de células cancerosas, están reguladas por redes de señalización muy complejas: El ciclo de división celular y su control Efecto de la quimioterapia en células que se encuentran en el ciclo celular replicación del AD Animaciones en: Fracción de crecimiento del tumor: porcentaje de células viables que se encuentran en división celular activa (las más sensibles a los agentes citotóxicos)

4 Efecto de distintos antineoplásicos sobre las células del linfoma AKR del ratón y las células hematopoyéticas normales del mismo animal de experimentación (Bruce y cols. J. atl. Cancer Inst., 36, 223 (1966)) cél. hematopoyéticas cél. linfoma Mostazas nitrogenadas dosis cél. hematopoyéticas Vinblastina Metotrexato Citarabina cél. linfoma dosis cél. hematopoyéticas cél. linfoma Ciclofosfamida Actinomicina D 5-Fluorouracilo dosis Toxicidad de citostáticos (1) de aparición inmediata: náuseas, vómitos, astenia, anorexia, reacciones febriles, leucopenia, trombocitopenia... (2) de aparición tardía: - estomatitis - mielosupresión: leucopenia, trombocitopenia... - inmunodepresión: la mayoría riesgo de infecciones (oportunistas) - azoospermia, necrospermia: agentes alquilantes... - alopecia*: ciclofosfamida, vincristina, adriamicina... - líneas de Beau en las uñas - cistitis hemorrágica: ciclofosfamida, ifosfamida - alteraciones neuromusculares: vincristina - cardiotoxicidad: antraciclinas, trastuzumab - fibrosis pulmonar: bleomicinas - tumores secundarios inducidos por el tratamiento: agentes alquilantes... * * AP: área postrema TS: nucleus tractus solitarius Rutas mediante las cuales los agentes quimioterapéuticos pueden producir una respuesta emética esketh: Engl J Med, 358(23): (2008) Terapia antiemética = bloqueo receptores de: - dopamina: metoclopramida - 5-T 3 : setrones (ondansetrón, palonosetrón, etc) - K-1: aprepitant, fosaprepitant [+ Dexametasona] CLASIFICACIÓ DE FÁRMACS ATIEPLÁSICS (FGB, 2013) ESPECIFICIDAD DE CICL CELULAR 1. Agentes alquilantes. o específicos de fase 1.1. Mostazas nitrogenadas: mecloretamina (Mustargen), melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida Etileniminas: tio-tepa, C-tio-TEPA (trietilenotiofosforamida) Alquilsulfonatos: busulfano itrosoureas: carmustina (BCU), lomustina (CCU), estramustina, prednimustina, fotemustina Triacénicos (dacarbazina [DTIC], temozolomida) y derivados de metilhidrazina (procarbazina). 2. Antimetabolitos Análogos del ácido fólico: metotrexato, raltitrexed... Específico de fase S, pero autolimitante 2.2. Análogos de pirimidinas: 5-fluorouracilo, ftorafur, floxuridina, citarabina, gemcitabina, capecitabina... Específicos de ciclo 2.3. Análogos de purinas: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, cladribina... Específicos de fase S 3. Productos naturales derivados de microorganismos ( antibióticos ) Actinomicina D. o específica de ciclo 3.2. Antraciclinas: daunomicina (=daunorubicina), adriamicina (=doxorubicina), epirubicina... o específicas de ciclo, pero más sensible fase S 3.3. Bleomicinas: A 2, B 2... Mayor actividad en fase G Mitramicina (=plicamicina). o específicas de ciclo, pero más sensible fase S 3.5. Mitomicina. o específicas de ciclo, pero más sensible fase G 1 tardía 3.6. tros: mitoxantrona, amsacrina, epotilonas (Ixabepilona) Productos naturales derivados de plantas y análogos semisintéticos Alcaloides de la vinca y derivados: vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, vinflunina Específicos de fase M 4.2. Epipodofilotoxinas: etopósido, tenipósido. Primariamente G 2. También S tardía o M 4.3. Taxanos: paclitaxel (Taxol, Abraxane), docetaxel (Taxotere), cabazitaxel (Jevtana) Específicos de fase M 4.4. Derivados de la camptotecina: topotecán (ycamtin), irinotecán (Camptosar) 5. Derivados de platino: cis-platino (CPDD), carboplatino (CBDCA), oxaliplatino... o específicos de fase, pero G 1 más sensible 6. ormonas y antagonistas hormonales Andrógenos: testosterona, testolactona, fluoximesterona Antiandrógenos: ciproterona, flutamida, bicalutamida, enzalutamida Estrógenos: dietilestilbestrol, etinilestradiol Antiestrógenos: tamoxifeno, raloxifeno Inhibidores enzimáticos (aromatasa, etc): aminoglutetimida, anastrozol, letrozol... Abiraterona (CYP17A1) 6.6. Progestágenos: megestrol, medroxiprogesterona, hidroxiprogesterona Corticosteroides: dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona "Superagonistas" de la hormona liberadora de gonadotropina: leuprorelina, buserelina, goserelina, triptorelina Isótopos radiactivos: 32 P, 131 I Interferones: IF-α (Roferon A) 9. Interleucinas: IL-2 (aldesleukina) Anticuerpos monoclonales: Trastuzumab (erceptin), infliximab (Remicade), rituximab (Mabthera), alemtuzumab (Campath) Varios idroxiurea. Específicos de fase S 7.2. L-asparraginasa. Específica de fase G Imatinib mesilato (Gleevec), gefitinib (Iressa), erlotinib (Tarceva) Factor de necrosis tumoral: TF-α (tasonermina) 7.5. Inhibidores del proteasoma: bortezomib (Velcade), carfilzomib (Kyprolis), marizomib

5 Quimioterapia del cáncer: evolución reciente desde los fármacos citotóxicos que dañan a células tanto tumorales como normales hacia agentes más específicos y aproximaciones inmunoterapéuticas (e.g. anticuerpos monoclonales) CITTÓXICS ATIEPLÁSICS ITRDUCIDS RECIETEMETE (AÑ DE APRBACIÓ PR LA FDA ETRE PARÉTESIS).P. = productos naturales ACTUACIÓ SBRE DIAAS MLECULARES Análisis CMPARE (ational Cancer Institute EE.UU.)

6 vincristina vinblastina eribulina paclitaxel, docetaxel ixabepilona mitomicina trabectedina Agentes alquilantes C 3 Bleomicinas cisplatino 3 3 metotrexato Pt SÍTESIS DE PURIAS TUBULIA (MICRTÚBULS) 5-FU 6-MP 6-TG Antraciclinas irinotecán topotecán fludarabina PRTEASMA PRTEÍAS EZIMAS RECEPTRES, etc asparraginasa AR-t, AR-m, AR-r AR AD RIBUCLEÓTIDS actinomicina D DESXIRRIBUCLEÓTIDS cladribina hidroxiurea citarabina 2 Derivados de platino: 3 Pt 3 AGETES ALQUILATES Alquilsulfonatos: Mostazas nitrogenadas: R R = 3 3 Pt cisplatino carboplatino oxaliplatino C 3 2 Pt 2 + grupos tioles/selenoles de numerosas proteínas, incluyendo enzimas redox, e.g. glutatión reductasa y tioredoxina reductasa. 2 3 C S S C 3 mecloretamina C R = R = melfalán busulfano C clorambucilo Mostazas nitrogenadas (I): A:T G:C (-) (+) (-) (+) surco menor 2 Dr. Cornelius Packard Rhoads 3 7 surco mayor 6 δ- R δ+ S 1 Apertura del anillo Despurinación Par de bases anormal con T Enlace entrecruzado con otra G R S AD R AD

7 R Agente alquilante bifuncional R R = C 3 - Mecloretamina R = P()( 2 )- Mostaza de fosforamida Mostazas nitrogenadas (II): P ciclofosfamida ifosfamida trofosfamida P P mezcla mono bis, intra bis, inter bis, inter mono interstrand crosslink enlace cruzado entre las dos hebras Replicación Transcripción APPTSIS CYP2B6 CYP2C9 CYP3A4 (hígado) P P Ch Ch Ch Ch 4--ciclofosfamida CYP3A4, CYP2B6, CYP3A5 (hígado) 2 P cloroacetaldehído (neurotóxico) Ch Ch aldofosfamida metabolitos inactivos 2 P Ch Ch mostaza de fosforamida + MESA acroleína Proteína C R ε 2 -lisina de proteína despurinación R + 2 R R 2 Guanina del AD C AD C 3 itrosoureas: carmustina (BCU) lomustina (CCU) semustina (metil-ccu) 2 AD 2 enlace cruzado G-C 2 fotemustina reparado por la 6 - alquilguanina-da alquiltransferasa AD AD MTIC Temozolomida(TMZ) (vía oral astrocitomas y gliomas; atraviesa BE) 6 -metilguanina reparada por la Dacarbazina(DTIC; fotosensible) 6 -metilguanina-dametiltransferasa (MGMT), codificada en el gen MGMT (inyectable melanoma maligno (también llamado AGT) y linfoma de odgkin) Procarbazina (PCB) Acumulación de roturas de doble cadena (DSB)

8 La 6 -metilguanina-ad metiltransferasa(mgmt) revierte la alquilación gen MGMTsin metilar tumor quimiorresistente Prof. José Mª Fernández Sousa-Faro gen MGMT metilado tumor quimiosensible Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman S, idalgo F, Vanaclocha V, Baylin SB, erman JG. Inactivation of the DA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. Engl J Med. 343, (2000). Ecteinascidia turbinata Trabectedina (Yondelis ) Unión covalente al grupo amino de guanina en el surco menor Tratamiento de: - sarcomas de tejidos blandos: liposarcoma mixoide, etc. - carcinoma de ovario refractario (en combinación con doxorubicina liposomal pegilada) 1988 Pioneros de los antimetabolitos Life building blocks ATIMETABLITS S 6-mercaptopurina (6MP) [reducir dosis si el paciente recibe alopurinol] Azatioprina (profármaco inmunosupresor) 2 S 6-tioguanina (6TG) P 2 adribina 5-fluorouracilo F 2 2 ofarabina Fludarabina 5 -fosfato F (5FU, profármaco) Capecitabina 2 Citarabina dfdu citidina desaminasa Ftorafur (=tegafur) F F 2 Gemcitabina

9 ribosa-1-fosfato uridinaquinasa polimerasa 5-FUR 5-FUMP 5-FUDP 5-FUTP AR uridina-fosforilasa F fosforibosil-transferasa (+ 5-fosforibosil-1-pirofosfato) 5-F-uridina difosfato Tiorredoxina reducida Gemcitabina difosfato ribonucleótidodifosfato-reductasa AR adribina trifosfato TIMIDILAT SITETASA 5-FU TMP timidilatosintetasa 2-desoxiribosa- 1-fosfato timidina-fosforilasa timidinaquinasa 5-FUdR 5-F-desoxiuridina (Floxuridina) 5-FdUMP Tiorredoxina oxidada 5-FdUDP 5-F-desoxiuridina difosfato 2 5-FdUTP uracilo desoxiuridina dump TDP TTP 3 C Raltitrexed C 3 S C RESCATE C LEUCVRIA C F 4 F 2 dihidrofolato-reductasa (DFR) 2 C Metotrexato idroxiurea C 2 AD polimerasa 2 C 3 AD C C TS m-tf DF IIBIDRES DE LA TIMIDILAT SITETASA UMAA DS SITIS DE UIÓ : (1) SUSTRAT Y (2) CFACTR DADR DEL GRUP METIL Variaciones en las concentraciones plasmáticas de 5-FU para una dosis estándar de 2400 mg/m 2 DS TIPS DE IIBIDRES: F 4 (cofactor natural, TF) Raltitrexed úmero de pacientes DPD 5F-dUMP (complejo ternario covalente) Timidilato sintetasa humana PDB: 1TLS dump (sustrato natural) Timidilato sintetasa humana PDB: 1VY Concentración plasmática (ng/ml) Pruebas analíticas sobre la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) para un tratamiento personalizado: - farmacogenéticas: búsqueda de polimorfismos. - metabólicas: cuantificación del cociente dihidrouracilo/uracilo (U 2 /U)

10 ACTIMICIA D: bloqueo de la AR-polimerasa dependiente de AD Streptomyces parvullus Streptomyces antibioticus BLEMICIAS: cortes en la cadena fosfodiéster del AD Streptomyces verticillus surco mayor surco menor dactinomicina surco mayor TPISMERASA I TPISMERASA II Fármacos que estabilizan el intermedio covalente con la tirosina fosforilada de Top1 acumulación de aductos AD-topoisomerasa 1 (efectos citotóxicos específicos de fase S) Camptotecina Topotecán (ycamtin ) Irinotecán (Camptosar, profármaco) Wendorff et al. J.Mol.Biol. 424, (2012) S-38 glucuronidación polimorfismos UGT1A1!

11 ATRACICLIAS: venenos de la topoisomerasa II TPTECÁ C 2 R 4 Streptomyces peucetius var. caesius. R 1 3 R 2 R 3 C 3 + R 1 R 2 R 3 R 4 Adriamicina (= doxorubicina) C 3 Daunomicina (= daunorubicina) C 3 Epirubicina C 3 CMPLEJ AD-TPISMERASA I Idarubicina Amrubicina (Japón) LA TUBULIA DE LS MICRTÚBULS CM DIAA ALCALIDES DE LA VICA (Catharanthus roseus) TAXAS R1 R2 Etopósido (VP-16) Podophyllum peltatum Podofilotoxina Velbenamina Vindolina R 1 R 2 TP2A-etopósido: Wu et al. Science 333, (2011) TP2B-etopósido: Wendorff et al. J.Mol.Biol. 424, (2012) VIBLASTIA VICRISTIA VIDESIA VIRELBIA VIFLUIA Paclitaxel (Taxol) Docetaxel (Taxotere) C 3 -C- -

12 Dinámica microtubular EL PRTEASMA CM DIAA ATITUMRAL: Rebecca eald & Eva ogales Agentes estabilizadores (e.g. taxanos) Agentes desestabilizadores (e.g. alcaloidesvinca) Inestabilidad dinámica el ácido borónico forma un complejo con el hidroxilo de la treonina en el centro de actividad catalítica tipo quimiotripsina Inhibición reversible de la proteolisis. Bortezomib (Velcade ) Indicación: mieloma múltiple Segunda generación: Carfilzomib (Kyprolis ) asificación de los inhibidores de la aromatasa Generación Tipo 1 (inactivador esteroideo) Primera Segunda inguno Formestano Tercera Exemestano sustrato Cromosoma PILADELPIA (Ph) Tipo 2 (inhibidor esteroideo) Aminoglutetimida Fadrozol Rogletimida Anastrazol Letrozol Vorozol en glóbulos blancos de pacientes con Leucemia Mieloide Crónica Cromosoma 9 Cromosoma 22 Cromosoma Philadelphia t(9;22) (q34;q11) Inhibidores esteroideos (tipo I) BCR/ABL Translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 Androstenodiona Formestano Exemestano Inhibidores no esteroideos (tipo II) PDB id. 3EQM Ghosh et al. (2009) Aminoglutetimida Anastrazol Letrozol Actividad protein-kinasa de p210 Bcr-Abl REGULADA Crecimiento incontrolado

13 Glivec (STI571/ Imatinib): inhibidor competitivo con ATP de la Bcr-Abl un fármaco antitumoral dirigido desarrollado racionalmente c a cabeza de serie 3 C abolición de actividad inhibitoria indeseada frente a PKC y Cdk1 ( metilo bandera ) R1 b actividad celular aumentada d 3 C R1 actividad frente a tirosina kinasas C 3 solubilidad y biodisponibilidad oral aumentadas Interacciones entre Imatinib y el dominio kinasa de la Abl humana en su forma inactiva: aminoácido cuya mutación está asociada a resistencias (T315I) Activos frente a formas mutadas: - ilotinib (Tasigna) - Dasatinib (Sprycel) itos en el desarrollo de Glivec Beneficio añadido: actividad del imatiniben - tumores del estroma gastrointestinal (GIST) - síndrome hipereosinofílico Presencia de mutaciones ganancia de función en: - el receptor c-kit, cuyo ligando es SCF (stem cell factor), o - el receptor para el factor de crecimiento derivado de plaquetas α (PDGFRA). Actividad tirosina-kinasa permanente por fosforilación constitutiva crecimiento celular incontrolado. La respuesta de los GIST al imatinib varía con el genotipo primario:

14 ATIBDIES Inhibidoresde de receptorescon con actividadtirosina-kinasa Receptores ER: activados inadecuadamente en muchos tipos de cáncer ER1, también conocido como receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o ErbB1 ER2, también conocido como ErbB2: bloqueado por trastuzumab (erceptin) ER3, también conocido como ErbB3 ER4 posible heterodimerización! Bloqueo de la señalización por receptores de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) mediante moléculas pequeñas tro inhibidor de kinasa competitivo con ATP muy prometedor: CRIZTIIB (Xalkori ) EFGR: Gefitinib (Iressa) Erlotinib (Tarceva) ER2: Lapatinib (Tykerb) VEGFR / PDGFR: Sunitinib (Sutent) Lynch TJ et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. Engl J Med. 350: (2004) Derivado de aminopiridina que inhibe la actividad kinasa constitutiva de la proteína oncogénica EML4-ALK transcrita en algunos tumores (e.g. 5% de carcinomas de pulmón no-microcítico, SCLC) como resultado de la fusión de los genes que codifican las proteínas EML4 (miembro de la familia EMAP y esencial para la formación de microtúbulos) y ALK (kinasa del linfoma anaplásico). El beneficio terapéutico se ha observado únicamente en pacientes portadores de esta fusión génica, típicamente no fumadores que no tienen mutaciones en los genes EGFR o KRAS: diagnóstico acompañante.

15 Vemurafenib (Zelboraf ) PLX4032 RUTAS DE SEÑALIZACIÓ E MELAMAS BRAF mutante (V600E) PLX4032 (15 días) melanoma metastásico Dabrafenib (Tafinlar ) Science 346, (2014) El kinoma kinoma humano La ruta de señalización mediada por el receptor de membrana de las células B (B-Cell Receptor, BCR) está activada en los linfocitos CD5+ y CD23+ maduros de la leucemia linfocítica crónica Kinasa Bruton s Tyrosine Kinase : inactivada covalentemente por ibrutinib AGC CAMK unión covalente a la Cys-481 presente en el sitio activo cerca del dominio de unión del ATP apoptosis CK1 CMGC STE TK TKL Descripción Contiene a las familias PKA, PKG, PKC Calcium/calmodulin-dependent protein kinase Caseína kinasa 1 Contiene a las familias CDK, MAPK, GSK3, CLK omólogos de las kinasas Sterile 7, Sterile 11 y Sterile 20 de levadura Tirosina kinasa Tirosina kinasa-like Administración oral Alta potencia Buena tolerabilidad Kinome original design by Cell Signaling technology ( Cohen P. ature Reviews Drug Discovery, 1: (2002) Manning G. et al. Science, 298: (2002)

16 Inhibidores de cinasas ( kinases ) aprobados para su uso clínico, dianas conocidas e indicaciones Imatinib (Gleevec, Glivec) Bcr-Abl, c-abl, PDGFR, c-kit, DDR1 Leucemia mieloide crónica (LMC), GIST, síndrome hipereosinofílico ilotinib (Tasigna) Bcr-Abl, c-abl, PDGFR, c-kit, DDR1 LMC resistente a imatinib Dasatinib (Sprycel) Bcr-Abl, familia SRC, fam. TEC LMC resistente a imatinib Erlotinib (Tarceva) EGFR, ERBB2 (ER2) Ca. pulmón no-microcítico (SCLC), cáncer páncreas Lapatinib (Tykerb) ERBB2 (ER2) Cáncer de mama Sorafenib (exavar) c-kit, PDGFR, VEGFR (b-raf) Cáncer renal Sunitinib (Sutent) c-kit, PDGFR, VEGFR Cáncer renal, GIST refractario a imatinib Gefitinib (Iressa) EGFR, ERBB2 (ER2), ER4 SCLC Pazopanib (Votrient) VEGFR-1, 2 y 3; PDGFR-α y β, FGFR1 y 3, c-kit, Itk, Lck, c-fms Sarcomas de tejidos blandos Afatinib (Giotrif) ER2, ErbB3, ErbB4 (unión irreversible) SCLC metastático con mutaciones en EGFR Axitinib (Inlyta) VEGFR-1, 2 y 3 Cáncer renal avanzado (RCC) Solid tumours: Tumour types are indicated at the bottom and ordered by frequency of samples harbouring recurrent fusions (%; bar chart at the top). For each gene, the number of fusions found in TCGA samples is displayed in the matrix and coloured by the type of novelty: kinase fusions that have been described previously in this particular indication; kinase fusions for which one or more partner genes are novel but the indication is not; a novel indication for a particular kinase fusion regardless of the identity of the partner gene; novel, recurrent kinase fusions. Cancer type: kidney papillary cell carcinoma Inducción de la diferenciación Leucemia promielocítica aguda: 90% supervivencia a los 5 años con (daunorubicina + citarabina) + (ATRA + As 2 3 ) Vismodegib: antagonista del receptor Smoothened (SM) en la ruta de señalización edgehog Tratamiento de carcinoma de células basales metastático ATRA = ácido retinoico todo trans Trióxido de arsénico

17 ATICUERPS frente a receptores de factores de crecimiento Ejemplos de anticuerpos monoclonales recombinantes (murinos, quiméricos, humanizados y humanos) utilizados frente a tumores Año ombre genérico Indicaciones terapéuticas Diana 1997 Rituximab (q) Linfoma no-odgkin Antígeno superficie CD20 linfocitos B 1998 Trastuzumab (h) Tratamiento cáncer mama metastásico Receptor factor de crecimiento (erceptin ) (si tumor sobreexpresa ER2) epidérmico humano tipo 2 (ER2) 2003 Bevacizumab (h) Cáncer colorectal metastásico Factor de crecimiento de células (Avastin ) endoteliales vasculares (VEGF) I Tositumomab(m) Linfoma no-odgkin CD20 linfocitos B I (Bexxar ) asociado a función leucocitaria 1 (LFA1) 2004 Cetuximab (q) Carcinoma colorrectal metastático Receptor factor crecimiento epidérmico (Erbitux ) (+ irinotecán i.v.) (EGFR) tipo 1 (ER1) 2006 Ibritumomab tiuxetan (m) Linfomas no-odgkin CD Ytrium Gemtuzumab ozogamicin (h) Leucemia mielogénica aguda CD33 + caliqueamicina (Mylotarg ) 2007 Alemtuzumab (h) Leucemia linfocítica crónica Glicoproteína de superficie CD52 (Campath ; Genzyme ) Linfomas de células T / Esclerosis múltiple 2007 Panitumumab (h) Carcinoma colorrectal metastático refractario Receptor factor crecimiento epidérmico (Vectibix ) que expresa EGFR y no tiene mutado KRAS (EGFR) tipo 1 (ER1) 2009 fatumumab (h) Leucemia linfocítica crónica en pacientes CD20 (anticuerpo citolítico) (Arzerra ; Genmab ) refractarios a fludarabina y alemtuzumab 2010 Brentuximab vedotina Linfoma de odgkin, linfoma anaplásico de CD30 + monometil-auristatina E células grandes 2012 Pertuzumab (h) Tratamiento cáncer mama metastásico ER2 + Impide heterodimerización ER2 con (Perjeta ) EGFR, ER3 y ER4 Brentuximab vedotina Conjugados Fármaco-Anticuerpo ADCC: antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity CDC: complement-dependent cytotoxicity MAb: monoclonal antibody 3 Multistep Targeting Trastuzumab emtansina (T-DM1) Inotuzumab ozogamicina ADEPT: antibody-directed enzyme prodrug therapy 2 Immunoconjugates

18 EJEMPLS DE REGÍMEES DE PLIQUIMITERAPIA ATIEPLÁSICA Enfermedad de odgkin MPP: Mecloretamina (MUSTARGE) Vincristina (CVI) Procarbazina Prednisona ABVD: Adriamicina Bleomicina Vinblastina Dacarbazina (DTIC) Linfoma no odgkin CP: Ciclofosfamida Adriamicina (idroxidaunorubicina) Vincristina (CVI) Prednisona Leucemia linfocítica aguda PMP: Prednisona Vincristina (CVI) Metotrexato 6-mercaptopurina (Purinetol) Mieloma múltiple VMP(T): Bortezomib (VELCADE) Melfalán (ALKERA) Prednisona Talidomida Cáncer colorrectal metastático Saltz/FLFIRI: 5-FU / leucovorina + Irinotecán FLFX: 5-FU / leucovorina + Xaliplatino (FLínico) Leucemia linfocítica crónica FCR: Fludarabina Ciclofosfamida Rituximab Gliomas malignos PCV: Procarbazina Lomustina (CCU) Vincristina Cáncer testicular BEP: Bleomicina Etopósido cisplatino Coste Total de 6 Ciclos de Diferentes Regímenes Prescritos Corrientemente para el Cáncer Colorrectal Régimen de Quimioterapia Coste Total del Tratamiento ($) 5FU / LV (5-flurouracilo + leucovorina) IFL / FLFIRI (5-flurouracilo / leucovorina / irinotecán) FLFX (5-fluorouracilo / leucovorina / oxaliplatino) Irinotecán Capex (capecitabina / irinotecán / oxaliplatino) xaliplatino IRX (irinotecán + oxaliplatino) Los más frecuentemente prescritos son los 3 de la parte superior de la tabla ( Medscape) IMUTERAPIA Aproximaciones complementarias para superar la tolerancia inducida por el tumor

19 Inmunomodulación: Uso de anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión recombinantes que tienen como diana alguna de las moléculas de señalización presentes en la superficie de determinadas células T y B del sistema inmunológico y se utilizan para conducir la respuesta inmune en una determinada dirección. Dianasen las células T para terapia inmunoreguladora por anticuerpos Receptores activadores Receptores inhibidores superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig) superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TF) Células presentadoras de antígeno (APC) o células periféricas Linfocitos ESTIMULACIÓ Anticuerpos agonistas Estimulación de células T Anticuerpos bloqueantes ature Rev. Drug. Discov. 12, (2013) doi: /nature10673 destrucción del tumor Inhibición por anticuerposmonoclonalesde los checkpoints de interaccióncon con células T Inhibición ruta CTLA-4 CTLA-4 es un regulador negativo de la activación de células T Inhibición rutapd-1/pd 1/PD-L1 célula presentadora de antígeno (APC) Las células T convencionales se activan al interactuar con MC (señal 1) y B7 (señal 2). Una vez activadas, las células T expresan CTLA-4 en su superficie. La interacción de CTLA-4 con B7 inhibe la activación de las células T. El bloqueo con anticuerpos de la interacción de CTLA-4 con B7 impide que se genere esta señal inhibitoria. Callahan MK 1, Wolchok JD, Allison JP. Anti-CTLA-4 antibody therapy: immune monitoring during clinical development of a novel immunotherapy. Semin ncol. 37(5): (2010)

20 Ipilimumab: Terapia anti-ctla-4 (melanoma metastásico) Inmunoterapia del cáncer humano con anticuerpos anti-pd-1 y anticuerpos anti-pd-l1 y anti-pd-l2 PD-1: programmed death 1 receptor PD-L1/L2: programmed death ligand 1/2 sinapsis inmunológica APC: célula presentadora de antígeno; CTLA-4: antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos; MC: complejo mayor de histocompatibilidad; TCR: receptor de células T. Trends Mol Med. 21:1, (2015) Una novedosa aproximación antineoplásica dirigida al sistema inmune: anticuerpos monoclonales (e.g. BMS = nivolumab) que neutralizan la proteína de muerte programada PD-1 (programmed death 1), un receptor co-inhibidor expresado por células T activadas, y su compañera PD-L1, que permiten a los tumores evadir su destrucción por parte del sistema inmune. ivolumab melanoma, RCC, SCLC

21 FÁRMACS ATIAGIGÉICS (muchos aún en desarrollo) ATICUERPS ATI-VEGF lenalidomida (mezcla racémica ) utilizada en el tratamiento del mieloma múltiple y otros síndromes mielodisplásicos BEVACIZUMAB, RAIBIZUMAB PRTEÍAS DE FUSIÓ QUE ATRAPA VEGF AFLIBERCEPT (receptor señuelo soluble ) IIBIDRES ACTIVIDAD KIASA DE VEGF IIBIDRES DE LA ADESIÓ, IVASIÓ Y MVILIDAD CELULAR IIBIDRES DE LA ACTIVIDAD METALPRTEASA EVASTAT, MARIMASTAT IIBIDRES DE LAS CÉLULAS DE ADESIÓ VITAXIA IIBIDRES DE LA ACTIVIDAD EDTELIAL EDÓGES AGISTATIA, EDSTATIA SITÉTICS TP 470 AÁLGS de TALIDMIDA: LEALIDMIDA (Revlimid ) PMALIDMIDA (Imnovid ) IDICACIES PRIMARIAS DELS PRICIPALES FÁRMACS ATIEPLÁSICS 1. Agentes alquilantes. Mecloretamina (Mustargen) Melfalán (= l-sarcolisina) orambucilo (Leukeran) Ciclofosfamida (Genoxal) e ifosfamida Busulfano Carmustina y lomustina / Fotemustina Temozolomida Estreptozotocina Dacarbazina 2. Antimetabolitos. Metotrexato 5-fluorouracilo y ftorafur (=tegafur) Citarabina (Ara-C) 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina 3. Antibióticos. Dactinomicina (=actinomicina D) Daunomicina (=daunorubicina) Adriamicina (=doxorubicina) Bleomicina Mitramicina (=plicamicina) Mitomicina 4. Derivados de plantas. Vincristina (ncovin) Vinblastina Etopósido y tenipósido Podofilotoxina Paclitaxel (Taxol) Irinotecán y topotecán 5. Derivados de platino: Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino Enfermedad de odgkin diseminada (dentro del régimen MPP) y otros linfomas, tumores sólidos Mieloma múltiple (tratamiento paliativo) Leucemia linfocítica crónica (tratamiento paliativo) Diversos cánceres sólidos y hematológicos Leucemia mielógena crónica (tratamiento paliativo) Tumores SC / Melanoma metastático Astrocitoma; glioblastoma multiforme Tumores pancreáticos malignos Melanoma metastásico (tratamiento paliativo) Leucemia linfocítica aguda, coriocarcinoma, carcinomas de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico (altas dosis)... Tumores sólidos de crecimiento lento (colon, mama, ovario, estómago, páncreas...) Leucemia mielógena aguda (+ daunorrubicina + tioguanina) Leucemia linfocítica aguda (mantenimiento de la remisión) Leucemia mielocítica aguda (+ citarabina + daunorrubicina) Coriocarcinoma gestacional (+ metotrexato), tumor de Wilms (+ cirugía + vincristina), sarcomas de tejidos blandos Leucemia mielocítica aguda (+ ara-c) Enfermedad de odgkin (régimen ABVD), leucemia linfocítica aguda, diversos carcinomas y sarcomas Cáncer testicular (+ vinblastina + cisplatino), enfermedad de odgkin (régimen ABVD) steosarcomas Tumores sólidos Leucemia linfoblástica aguda infantil (+prednisona), enfermedad de odgkin (régimen MPP), tumores de crecim. rápido Carcinoma testicular metastásico (+ bleomicina + cisplatino), enfermedad de odgkin (régimen ABVD) Carcinoma pulmonar de células de avena, carcinoma testicular refractario Tratamiento local del condiloma acuminado. Cáncer de mama y de ovario. Cáncer colorrectal, cáncer de ovario metastático. Tumores testiculares (+ vinblastina + bleomicina), carcinoma de ovario (+ ciclofosfamida), carcinoma de vejiga 11. Varios. idroxiurea Leucemia mielógena crónica (tratamiento paliativo), policitemia vera, trombocitosis esencial L-asparraginasa Leucemia linfocítica aguda (+ prednisona + vincristina) Procarbazina Enfermedad de odgkin (régimen MPP) Imatinib (Glivec / Gleevec) Leucemia mielógena crónica (cromosoma Philadelphia), tumores g.i. de células estromales (GIST)... Trastuzumab (erceptin) Cáncer de mama ER2/neu + Trabectedina Sarcomas de tejidos blandos (e.g. liposarcoma mixoide); carcinoma de ovario refractario a taxanos BIMARCADRES DE UTILIDAD CLÍICA ESTABLECIDA PTECIAL PARA GUIAR LA TERAPIA ATIEPLÁSICA Tipo de tumor Biomarcador Uso clínico establecido o potencial Mama Presencia de receptor de estrógeno Selección para recibir tamoxifeno Mama Polimorfismo CYP2D6 Ajuste dosis de tamoxifeno Mama Sobreexpresión del receptor ER2 Selección para recibir trastuzumab Colorrectal Mutaciones en gen KRAS y RAS Predicción respuesta a cetuximab Pulmón no-microcítico Fusión EML4-ALK Selección para recibir crizotinib Colorrectal Polimorfismo UGT1A1 Ajuste dosis de irinotecán Pulmón no-microcítico avanzado Mutaciones activadoras en EGFR Selección para recibir inhibidores de tirosina-kinasas (e.g. gefitinib) Pulmón no-microcítico y otros Expresión de ERCC1 Predicción respuesta a cisplatino Glioblastoma Metilación del gen MGMT Guía para el uso de temozolomida Melanoma metastático Mutación V600E en BRAF Selección para recibir vemurafenib Modificado de: R.L. Schilsky. Personalized medicine in oncology: the future is now. at. Rev. Drug. Discov. 9, (2010)

22 Vacunas contra el cáncer modificadores de respuesta biológica. diseñadas para potenciar la capacidad natural del cuerpo para protegerse a sí mismo, a través del sistema inmune, de los peligros planteados por células dañadas o anormales, tales como las células cancerosas. vacunas profilácticas: aprobadas para prevenir el cáncer debido a infecciones por: virus de la hepatitis B, que puede producir cáncer de hígado. papilomavirus humanos tipos 16 y 18, responsables de 70% de casos de cáncer de cuello de útero. vacuna terapéutica: aprobada para el tratamiento del cáncer de próstata metastático = inmunoterapia celular activa autóloga utilizando células del propio paciente (sipuleucel-t). Ratones Avatar: Modelos murinos personalizados que contienen tejido del tumor de un determinado paciente para probar si un determinado antineoplásico funcionará contra ese tumor. Un poco de filmografía relacionada con el tema: Ever tried? Ever failed? o matter. Try again. Fail again. Fail better 1939: Amarga victoria 1970: Love Story 1983: La fuerza del cariño (Dying young) 1991: Elegir un amor 1993: Tierras de penumbra 1993: Mi vida 1996: La habitación de Marvy 1998: Quédate a mi lado (Stepmom) 2003: Planta 4ª 2008: The guitar 2008: Camino 2011: Declaración de guerra 2014: Bajo la misma estrella Akira Kurosawa: Vivir Randa aines: El doctor Isabel Coixet: Mi vida sin mí --- Ingmar Bergman (1972): Gritos y susurros Denys Arcand (2003): Las invasiones bárbaras anni Moretti (1993): Caro diario Samuel Beckett ow this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning. Sir Winston Churchill

23 Farmacología de la Inmunosupresión Pacientes con enfermedades autoinmunes Pacientes que han recibido un transplante de tejido u órgano Agentes inmunosupresores que se llevan utilizando >50 años: corticosteroides antimetabolitos agentes alquilantes Estos agentes fueron de ayuda en el tratamiento de condiciones previamente incurables, perosufaltade especificidadocasionabamuchosefectosadversosgraves. En los últimos 20 años, inhibidores específicos de la inmunidad: mayor eficacia toxicidad reducida nuevos mecanismos que permiten conocer mejor las distintas rutas de señalización y el modo de funcionar del sistema inmunitario. Aproximaciones mecanísticas para la supresión farmacológica del sistema inmunitario: 1. Inhibición de la expresión de genes para modular las respuestas inflamatorias. 2. Depleción de las poblaciones de linfocitos en expansión medianteagentescitotóxicos. 3. Inhibición de la señalización linfocitaria para bloquear la activación y expansión de los linfocitos. 4. eutralización de citocinas que son esenciales para mediar la respuesta immune. 5. Depleción de células inmunitarias específicas, generalmente mediante anticuerpos anticelulares específicos. 6. Bloqueo de la coestimulación para inducir anergia. 7. Bloqueo de la adhesión celular para evitar la migración y el homing de las células inflamatorias. 8. Inhibición de la inmunidad innata, incluyendo la activación del complemento. Ácido micofenólico(mpa) y micofenolato mofetilo(mmf) MPA es un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa(impd), la enzima limitante en la biosíntesis de guanosina. El profármaco micofenolato mofetilo (MMF) tiene una biodisponibilidad mucho mayor. Alta especifidad y profundo efecto en linfocitos Se utiliza, junto con ciclosporina y glucocorticoides, para prevenir el rechazo de trasplantes Riesgo de aparición de linfoma o cáncer de piel. (MPA) (MMF) MMF tiene una mayor biosdisponibilidadoral que MPA. MMF administrado p.o. se absorbe a la circulación, donde las esterasas plasmáticas rompen rápidamente el enlace éster MPA. Tolypocladium inflatum FK506 = C 3 C 3 3 C C 2 C 3 C 3 3 C C 3 C 3 Streptomyces tsukubaensis IIBICIÓ DE LA SEÑALIZACIÓ E LIFCITS C peptidil-prolil cis-trans isomerasas C 2+

24 CICLSPRIA - rápida absorción p.o.; efecto de primer paso importante; amplio metabolismo por CYP3A4; eliminación biliar; nefrotoxicidad - prevención rechazo tejidos y órganos trasplantados, psoriasis, síndrome nefrótico rápida absorción oral; metabolismo por CYP3A4; prevención rechazo órganos trasplantados (microemulsión) SIRLIMÚS (rapamicina) Streptomyces hygroscopicus (solución oral y tabletas) TACRLIMÚS dermatitis atópica Ejemplos de anticuerpos monoclonales recombinantes (murinos, quiméricos y humanizados) utilizados como inmunosupresores receptor con actividad tirosina kinasa Everolimús (p.o.), temsirolimús (i.v.) EVERLIMÚS Año ombre genérico Indicaciones terapéuticas Diana Muromomab CD3 (m) Reversión rechazo agudo Antígeno superficie CD3 (rthoclone KT3 ) transplante de riñón de los linfocitos T 1997 Daclizumab (h) Prevención rechazo agudo Cadena α del receptor IL-2 (Zenapax ) transplante de riñón 1998 Basiliximab (q) Profilaxis rechazo agudo órganos Cadena α receptor IL-2 (Simulect ) en transplante renal alogénico (antígeno CD25) 1. Prevención del rechazo de trasplantes (Certican ) 2. Tratamiento del carcinoma renal avanzado (Afinitor ) 2004 Efalizumab (h) Psoriasis en placas Subunidad α (CD11a) del (Raptiva ) (retirado del mercado en 2009) antígeno asociado a función leucocitaria 1 (LFA1) 2012 Brodalumab (h) Psoriasis en placas Receptor de interleukina-17 (AMG 827 fase 3)

25 FIGLIMD: primer tratamiento oral aprobado por FDA/EMEA para la esclerosis múltiple derivado del metabolito miriocina (ISP-1) del hongo Isaria sinclairii. una vez fosforilado, actúa como superagonista sobre los receptores S1PR1 de esfingosina-1-fosfato presentes en la superficie de timocitos y linfocitos al secuestrar a los linfocitos en los nódulos linfáticos, reduce el número total de linfocitos circulantes capaces de montar una respuesta autoinmune hacia la vaina de mielina que rodea los axones. riesgo de bradicardia tras la primera dosis.