Los límites de la disminución del colesterol en prevención vascular

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1 Los límites de la disminución del colesterol en prevención vascular Documento elaborado por: Dr. José María Mostaza. Dr. Carlos Lahoz. Unidad de Lípidos y Riesgo Vascular. Hospital Carlos III de Madrid. Resumen Desde hace años se conoce la estrecha relación que existe entre el descenso del colesterol y la disminución de los problemas cardiovasculares. Con la utilización de estatinas cada vez más potentes asociadas a ezetimiba o inhibidores de PCSK-9 se alcanzan concentraciones de c-ldl muy por debajo de las recomendaciones internacionales pero con nuevas y significativas reducciones de los eventos cardiovasculares. Actualmente se pueden alcanzar concentraciones de c-ldl nunca vistas hasta ahora. Se repasa con el experto la seguridad y eficacia de las reducciones del colesterol, inicialmente con estatinas de alta intensidad y posteriormente asociando estatinas con otros fármacos hipolipemiantes como la ezetimiba o los nuevos inhibidores de PCSK9. Se examinan los datos de seguridad procedentes de diferentes ensayos clínicos y metaanálisis de los anti PCSK9, con especial atención al deterioro cognitivo. Asimismo, se repasa el papel de los inhibidores de PCSK9 en la prevención cardiovascular a raíz de las más recientes publicaciones. Qué relación existe entre la reducción del colesterol con fármacos y el riesgo cardiovascular? Numerosos ensayos clínicos con fármacos hipolipemiantes han estudiado la relación entre el descenso del c-ldl y la reducción del riesgo cardiovascular. En un metaanálisis con casi pacientes de 26 ensayos clínicos se demostró que por cada descenso de 1 mmol/l (39 mg/dl) de c-ldl se reducía el riesgo de un evento cardiovascular mayor un 22 % y si la reducción era de 2 mmol/l (78mg/dL) la reducción del riesgo era del 50 %, siendo estas reducciones independientes de la edad, el sexo o el c-ldl basal del paciente 1. Por lo tanto, cuanto más se baja el colesterol es mejor para los pacientes? Efectivamente. En un reciente metaanálisis de 8 ensayos con estatinas (8 ensayos y casi participantes) se describió como la mayoría de los sujetos mantenían durante los estudios un c-ldl entre 40 y 110 mg/dl, existiendo una relación directa entre el c-ldl alcanzado y la disminución de eventos cardiovasculares. Cuanto más bajo era el c-ldl alcanzado menos eventos cardiovasculares había. Incluso cuando comparaban el riesgo entre los que tenían un c-ldl durante el estudio entre 50 y 75mg/dL con los que lo tenían < 50 mg/dl, estos últimos tenían un 19 % menos de eventos 2.

2 Pero reducir tanto el colesterol con estatinas es seguro? En el JUPITER, estudio en prevención primaria en el que sujetos con un c-ldl < 130 mg/dl y una proteína C reactiva (PCR) > 2g/L fueron aleatorizados a recibir rosuvastatina 20 mg/día versus placebo, el c-ldl medio paso de 110 a 55 mg/dl (un 50 % menos) con una significativa disminución de eventos, lo que hizo que el estudio se parara de forma prematura a los 2 años de empezar 3. Más de participantes alcanzaron un c-ldl < 50 mg/dl. Estos pacientes tuvieron un 60 % menos eventos que los que se quedaron con un colesterol-ldl > 50 mg/dl, sin que hubiera diferencias en eventos adversos entre ambos grupos 4. Pero también tenemos datos del estudio IMPROVE-IT en el que a pacientes con síndrome coronario agudo y c-ldl entre 50 y 100 mg/dl fueron aleatorizados a tomar simvastatina 40 g/día asociado a ezetimiba o placebo 5. El c-ldl durante los 6 años que duró el estudio fue de 53 mg/dl en los que recibieron la doble terapia frente a 69 mg/dl en los que solo recibieron la estatina. Con esa diferencia hubo una significativa reducción de eventos del 11 %, sin que hubiera diferencias significativas en cuanto a eventos adversos entre los dos grupos. Por lo tanto, reducciones importantes del c-ldl se asociaban a beneficios cardiovasculares sin aumentar los efectos adversos. Existen personas que tengan el colesterol muy bajo de forma natural? Todos nosotros al nacer tenemos unos niveles de c-ldl de alrededor de 50 mg/dl y con esa concentración hemos sido capaces de triplicar nuestro peso durante el último trimestre del embarazo. Pero también existen pueblos primitivos, como los bosquimanos o los pigmeos, que se dedican a la caza y la recolección y todos ellos tienen cifras de c-ldl < 60 mg/dl. Por lo tanto, existen seres humanos que hacen una vida normal con concentraciones muy bajas de c-ldl. Cuál es el papel de los nuevos anticuerpos monoclonales anti PCSK9 en el tratamiento de la hipercolesterolemia? Los nuevos inhibidores de PCSK9 son una nueva familia de fármacos con una potente actividad hipolipemiante. Con una inyección subcutánea quincenal se consigue una reducción del c-ldl de alrededor del % tanto en monoterapia, como asociado a estatinas y/o ezetimiba. Además, incrementan el c-hdl un 5-10 %, disminuyen los triglicéridos un 10 % y tienen un interesante efecto sobre la lipoproteína (a) reduciendo su concentración alrededor del 25 % 6. Pero, son seguras reducciones tan importantes del c-ldl con los inhibidores de PCSK9? En los numerosos ensayos clínicos con los inhibidores de PCSK9 y con seguimientos incluso superiores a los dos años no se ha encontrado un aumento de efectos adversos salvo el incremento de las reacciones locales en el punto de la inyección. En un

3 metaanálisis con más de sujetos procedentes de 24 ensayos clínicos el tratamiento con anti PCSK9, no incrementó el número de efectos adversos graves comparado con el tratamiento placebo 7. Además, en un reciente metaanálisis de pacientes tratados con alirocumab en el que se comparaban los eventos adversos de aquellos sujetos con c-ldl < 25 mg/dl en al menos dos análisis consecutivos con los que lo tenían 25 mg/dl, no hubo diferencias en cuanto al desarrollo de miopatías, alteración de las enzimas hepáticas, desarrollo de diabetes o deterioro cognitivo entre los dos grupos 8. Solo hubo un incremento en el desarrollo de cataratas en aquellos con c-ldl < 25 mg/dl (2,6 % versus 0,8 %). Pero también existen experimentos de la naturaleza como son los sujetos con mutaciones con pérdida de función del gen de la PCSK9. Estos individuos tienen niveles muy bajos de PCSK9 y, por lo tanto, de c-ldl (como si estuvieran en tratamiento con inhibidores de PCSK9). Son personas que hacen una vida absolutamente normal con concentraciones de c-ldl de alrededor de 40 mg/dl durante toda su vida. Se ha hablado mucho del posible efecto de los inhibidores de PCSK9 sobre el deterioro cognitivo. Qué hay de verdad en todo ello? Esa información procede de un metaanálisis que incluía cuatro estudios y mostraba un aumento de eventos adversos neurocognitivos con anti PCSK9 9. Este estudio ha sido muy criticado porque incluía dos veces a algunos sujetos, ya que habiendo participado en algún estudio (LAPLACE Y MENDEL), una vez acabado el mismo eran de nuevo aleatorizados para participar en el estudio OSLER. Por lo tanto, al incluir los 3 estudios en el metaanálisis se incluía dos veces a los mismos sujetos. Suprimiendo los sujetos del OSLER desaparecía la diferencia significativa 10. Además, en la reciente reunión de la American College of Cardiology se presentaron los resultados del estudio EBBINGHAUS, un subestudio del FOURIER, en el que se estudió específicamente la función cognitiva en 2000 sujetos, la mitad con un inhibidor de PCSK9 y la otra mitad con placebo, seguidos durante una media de 20 meses. No hubo diferencias en cuanto a la función cognitiva entre los dos grupos. Además, conceptualmente es poco probable que la hipocolesterolemia asociada a los inhibidores de PCSK9 pueda afectar a la función cognitiva, ya que el sistema nervioso central se mantiene aislado e independiente de la influencia de los niveles de colesterol circulante y las neuronas utilizan un colesterol procedente de la síntesis de novo. Además, la barrera hematoencefálica limita la entrada de los anticuerpos monoclonales al sistema nervioso central. Recientemente se ha publicado el primer estudio de morbimortalidad con inhibidores de PCSK9, cuáles han sido los principales resultados? Efectivamente, recientemente hemos conocido los resultados del estudio FOURIER 11. Participaron más de pacientes con enfermedad cardiovascular y c-ldl > 70 mg/dl a pesar del tratamiento con estatinas, que fueron aleatorizados a recibir un inhibidor de PCSK9 o placebo, ambos por vía subcutánea cada 2 ó 4 semanas. El

4 seguimiento medio fue de 2,2 años. El c-ldl se redujo con el inhibidor de PCSK9 un 59 %, desde 92 mg/dl hasta 30 mg/dl. Un 87 % de los que recibieron evolocumab alcanzaron un c-ldl menor de 40 mg/dl y un 42 % menor de 25 mg/dl. La variable combinada principal de respuesta (muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria) disminuyó un significativo 15 %. Este efecto fue consistente en todos los subgrupos estudiados, incluso en aquellos que partían con un c-ldl más bajo. No hubo diferencia en cuanto efectos adversos, incluyendo nuevo diagnóstico de diabetes mellitus, deterioro cognitivo o cataratas, salvo las reacciones locales en el sitio de la inyección que fueron menos frecuentes con el placebo (1,6 % versus 2,1 %). Por lo tanto, el tratamiento con inhibidores de PCSK9 en sujetos con enfermedad cardiovascular recibiendo estatinas disminuye los eventos cardiovasculares de forma segura. Con estos nuevos resultados, es esperable un próximo cambio en las guías o recomendaciones para el tratamiento de la hipercolesterolemia? Tanto los resultados del IMPROVE-IT como los del FOURIER nos indican que alcanzar concentraciones de c-ldl por debajo de las recomendaciones actuales con combinaciones de fármacos hipolipemiantes se asocia con un mayor beneficio desde el punto de vista cardiovascular, sin aumentar los efectos adversos. Por lo tanto, es probable esperar modificaciones de las guías actuales en los próximos meses.

5 Bibliografía 1. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376: Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, Arsenault BJ, Amarenco P, Pedersen TR, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol 2014;64: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359: Hsia J, MacFadyen JG, Monyak J, Ridker PM. Cardiovascular event reduction and adverse events among subjects attaining low-density lipoprotein cholesterol <50 mg/dl with rosuvastatin. The JUPITER trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). J Am Coll Cardiol 2011;57: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372: Navarese EP, Kolodziejczak M, Schulze V, Gurbel PA, Tantry U, Lin Y, et al. Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015;163: Navarese EP, Kolodziejczak M, Schulze V, Gurbel PA, Tantry U, Lin Y, et al. Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015;163: Robinson JG, Rosenson RS, Farnier M, Chaudhari U, Sasiela WJ, Merlet L, et al. Safety of Very Low Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels With Alirocumab: Pooled Data From Randomized Trials. J Am Coll Cardiol 2017;69: Lipinski MJ, Benedetto U, Escarcega RO, Biondi-Zoccai G, Lhermusier T, Baker NC, et al. The impact of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 serine protease

6 inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis. Eur Heart J 2016;37: Kołodziejczak M, Navarese EP. Role of PCSK9 antibodies in cardiovascular disease: Critical considerations of mortality and neurocognitive findings from the current literature. Atherosclerosis 2016;247: Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017.DOI: /NEJMoa