CROMOSOMOPATIAS. La información genética de los seres humanos se encuentra contenida en una doble hebra de

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1 1 CROMOSOMOPATIAS AUTORES: Dr. MAURO PARRA, Dr. MANUEL SCHEPELER, Dra. LORENA QUIROZ UNIDAD DE MEDICINA FETAL, HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSIDAD DE CHILE INTRODUCCIÓN La información genética de los seres humanos se encuentra contenida en una doble hebra de ácido desoxiribonucleico (ADN) en los 23 pares de cromosomas ubicados en los núcleos celulares. Los cromosomas se clasifican en dos grupos, los pares autosómicos, numerados del 1 al 22, y los sexuales (X e Y). El genoma normal de los seres humanos es diploide, el cual se obtiene a través de la fusión de células haploides (contienen una sola copia del genoma) provenientes del padre y la madre. La función de los cromosomas se ejerce a través de la trascripción del ADN en una hebra de la molécula de ácido ribonucleico (ARN) y su posterior traducción en los ribosomas del citoplasma celular. La porción del cromosoma que ejerce un efecto sobre la célula es conocida como gen. La descripción correcta del número de cromosomas en el ser humano se realizó en 1956, y tres años más tarde se identificaron las alteraciones numéricas conocidas como el Síndrome de Down y Klinefelter. Actualmente se acepta que alrededor del 8% de los embarazos clínicamente evidentes y 50% de los abortos espontáneos del primer trimestre se asocian a alteraciones cromosómicas. Las alteraciones cromosómicas se pueden clasificar en numéricas y estructurales, pudiendo afectar a cromosomas autosómicos o sexuales. Las células que no contienen un número de cromosomas múltiplo de 23 se denominan aneuploides, Se trata principalmente de monosomías (presencia de una sola copia de un cromosoma en una célula) y trisomías (tres copias de un cromosoma). Poliploidía es la presencia de un grupo completo de cromosomas extras en una célula. Mosaicismo se define cuando son solamente algunas las células afectadas por esta aneuploidía..

2 2 Las trisomías más frecuentemente observadas en recién nacidos son la trisomía 21 o Síndrome de Down (Figura 1) (47,XX(Y),+21), trisomía 18 o Síndrome de Edwards (47,XX(Y),+18), y la trisomía 13 o Síndrome de Patau (47, XX(Y),+13). La alteración monosómica clásica es el síndrome de Turner (45,X0), y las poliploidías se subclasifican de acuerdo al número de grupos cromosómicos fusionados, en triploides o molas (69,XXX o 69,XXY), o tetraploide (92,XXXX). Las alteraciones estructurales se pueden clasificar en deleciones, denominadas como del y seguido del número del cromosoma comprometido entre paréntesis y por una descripción de la región comprometida por la deleción en otro grupo de paréntesis. Otras alteraciones estructurales son la duplicación, denominada como dup, la cual es caracterizada por una porción extra de un segmento de otro cromosoma, las inversiones (inv), caracterizada por una reorganización de un segmento del cromosoma que se invierte y puede subclasificarse como paracéntrico (no incluye el centrómero) o pericéntrico (incluye el centrómero), los cromosomas en anillo (r) caracterizados por la deleción de un telómero normal y fusión de las porciones terminales para formar un cromosoma circular, las translocaciones que se caracterizan por una reagrupación intercromosómica que puede ser balanceada (cantidad de material genético normal pero con agrupación estructural anormal) o no balanceada (la célula gana o pierde material genético debido a la reestructuración cromosómica). Finalmente, los sitios frágiles son otra alteración estructural de los cromosomas y se caracterizan por presentar ciertos espacios en la estructura cromosómica, la cual puede subclasificarse en las comunes (universales) o de baja incidencia (déficit de folato), siendo estas últimas heredables Mendelianamente y causantes de enfermedades como síndrome de X frágil (1).

3 3 ANEUPLOIDÍAS Las principales alteraciones cromosómicas, como describimos anteriormente, son las aneuploidías, y entre ellas las numéricas de origen autosómico. Trisomía 21 La trisomía 21 es la principal cromosomopatía (1:660 RN vivos), descrita por primera vez en 1866 por John Langdon Down (2), pero su etiología genética se estableció recién en Los niños con Síndrome de Down se caracterizan por presentar retardo mental de grado variable, talla baja, fenotipo facial con nariz de implantación baja, hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, pabellones auriculares pequeños. El cuello es corto y la piel de la nuca redundante. Cerca de un 50% presentan un pliegue flexor marcado en sus palmas (pliegue simiano).además, se asocia a malformaciones cardíacas (40%), atresia duodenal e imperforación anal (3%). La tasa de letalidad del Síndrome de Down es alrededor del 30 a 40%, la expectativa de vida es cerca de 40 años, y tienen un riesgo15-20 veces superior al de la población general de desarrollar leucemia (3). El 95% de los niños con Síndrome de Down son causados por una ausencia de la disyunción meiótica, pero alrededor del 5% de los casos restantes es secundario a una translocación o mosaicismo. Una trisomía 21 libre (47,XX(Y) +21), producida durante la meiosis, tiene un riesgo de recurrencia cercano al 1%. Las translocaciones en un 50 % de los casos son mutaciones de novo, siendo las más frecuentes las Translocaciones Robertsonianas, caracterizadas por la pérdida de los brazos cortos de dos cromosomas no homólogos y los brazos largos se unen por el centrómero formando un cromosoma único. Este tipo de translocación se limita a los cromosomas 13,14,15,21 y 22. El riesgo de recurrencia de Síndrome de Down es 16% y 5% dependiendo si la madre o el padre respectivamente son

4 4 portadores de la alteración. Cabe destacar el caso de un Síndrome de Down por una translocación Robertsoniana 21-21, de las cuales sólo el 4% son heredadas, el progenitor portador de ella, en su descendencia sólo se producirán Monosomía 21 (letal) o Trisomía 21 en el 100% de los casos. Trisomía 18 La trisomía 18 es la segunda causa de alteraciones cromosómicas, siendo su incidencia entre 1:4000 a 1:8000 recién nacidos vivos, siendo mayor en la primera mitad del embarazo. Este síndrome descrito por primera vez por JUH Edwards y col en 1960 (4), presenta múltiples malformaciones mayores y está asociado a una alta letalidad intrauterina (80%) (5). Los recién nacidos con esta enfermedad habitualmente fallecen en las primeras semanas de vida, describiéndose que aproximadamente 6% alcanza el año de vida. Su fenotipo presenta orejas pequeñas con hélix simple, boca pequeña, esternón corto y primer dedo del pie bastante corto. Alrededor de un 70% de los fetos con trisomía 18 presentan alteraciones estructurales múltiples visualizadas a la ecografía (defectos cardiacos, onfalocele, hernia diafragmática). Sin embargo, la principal característica de este síndrome es su asociación con la restricción de crecimiento fetal de inicio precoz (89%), el que habitualmente se asocia a líquido amniótico normal o aumentado (3). Similar a la trisomía 21, 80-85% de los casos son debido a la ausencia de disyunción meiótica, 10% por mosaicismo y 5% por translocación. Trisomía 13 La trisomía 13 y sus alteraciones estructurales fueron descritas por primera vez en 1960 por K. Patau y col. (6). La incidencia del Síndrome de Patau es alrededor de 1:5000 a 1: recién nacidos vivos, teniendo, al igual que la trisomía 18, una alta mortalidad intrauterina en la primera mitad de la gestación. Aunque la trisomía 13 es considerada letal, solamente 28%

5 5 de los recién nacidos fallecen en la primera semana de vida, 44% al mes de vida, 73% a los 4 meses, y 86% al año de vida. Su fenotipo se caracteriza por hendiduras orofaciales, mirocftalmia, polidactilia postaxial y aplasia cutis. Suelen observarse malformaciones del sistema nervioso central (holoprosencefalia), cardiacas y renales. Cerca del 80% corresponde a una trisomía completa. Síndrome de Turner (45XO) La monosomía X fue descrita por Henry Turner en Es un trastorno poco frecuente en los nacidos vivos (1:5000), reflejo de una alta tasa de abortos espontáneos (superior al 90%). Cerca del 50% tienen un cariotipo 45 XO en linfocitos de sangre periférica. El 30-40% son mosaicos (45,X/46XX o 45,X/46XY).(7) Los mosaicos que tienen un cromosoma Y tienen riesgo de desarrollar neoplasias (gonadoblastoma) en sus cintas gonadales. El fenotipo asociado se caracteriza por talla baja proporcionada, facies triangular, pabellones auriculares rotados hacia fuera, cuello ancho con pliegues característicos (pterygium colli), tórax ancho y en coraza. Se puede observar linfedema de extremidades al nacer. Además pueden presentar defectos cardiacos (válvula aórtica bicúspide 50%, coartación aórtica 15-20%), alteraciones renales estructurales 60% (riñón en herradura, doble sistema excretor). Síndrome de Klinefelter (47XXY) Descrito por Harry Klinefelter en Se observa en 1:500-1:1000 recién nacidos varones. Los varones con este síndrome tienden a ser más altos, con brazos y piernas desproporcionadamente largos, presentan ginecomastia (30%), vello corporal es escaso y la masa corporal suele estar disminuida. Es una causa frecuente de hipogonadismo primario (testículos pequeños y atrofia de túmulos seminíferos), provocando infertilidad en la mayoría

6 6 de los casos.(8) Esta aneuploidía no presenta alteraciones reconocibles por ecografía que hagan sospechar el diagnóstico. ESTUDIO DE ALTERACIONES CROMOSOMICAS Las alteraciones cromosómicas fetales pueden presentarse en cualquier mujer embarazada, independiente de su edad, raza, grupo socio-económico, etc. Con los avances de la medicina materno-fetal y neonatal, las alteraciones cromosómicas se han constituido en la principal causa de morbi-mortalidad perinatal y de secuelas físicas y neurológicas infantiles. El método diagnóstico de certeza de estas condiciones es el estudio de los cromosomas, los cuales en la vida intrauterina se deben realizar a través de un procedimiento invasivo. Estos procedimientos, biopsia de vellosidades coriales, amniocentesis, y cordocentesis, tienen un riesgo de pérdida reproductiva de alrededor del 1%, por lo tanto debieran realizarse solamente en los grupos de mayor riesgo de alteraciones cromosómicas. Los métodos de cribado de alteraciones cromosómicas que se han desarrollado en los últimos 30 años tienen como base la edad materna, hallazgos ecográficos y marcadores bioquímicos obtenidos en el primer y/o segundo trimestre del embarazo (5). La capacidad de detección de los marcadores sutiles en el segundo trimestre no ha sido determinado claramente, pero diversos estudios han estimado que con una tasa de falsos positivos de alrededor de 10 a 15%, la sensibilidad es alrededor de un 75% (9;10). Ultrasonido de las alteraciones estructurales en el primer y segundo trimestre del embarazo En el primer y segundo trimestre del embarazo es posible observar ciertos patrones ecográficos altamente sugerentes de las alteraciones cromosómicas más frecuentes (Tabla 1 y 2; Figura 2 y 3). Por lo tanto, es recomendable que ante la visualización de alguno de estos defectos y/o marcadores se realice un detallado análisis de la anatomía fetal.

7 7 Primer trimestre La evaluación fetal entre las 11 y semanas es hoy el principal método de cribado de alteraciones cromosómicas. En esta edad gestacional, a través de la ecografía, es posible medir estandarizadamente la translucidez nucal (TN), colección de líquido en la piel de la región nucal del feto, y visualizar la presencia o ausencia del hueso nasal (Figura 4). El aumento de la translucidez nucal por encima del percentil 95 es capaz de detectar al 75% de los fetos con aneuploidía, y en especial a los fetos con trisomía 21, y si se combina con la edad materna logra cifras de alrededor del 80% (5). La presencia de higroma quístico se encuentra asociado en un 51% a alteraciones cromosómicas, entre las cuales el Síndrome de Turner es responsable de cerca del 40-50% de ellas.(11) La ausencia del hueso nasal se ha convertido en una herramienta altamente sensible en la detección de alteraciones cromosómicas, especialmente en fetos afectados por Síndrome de Down. El 69% de los fetos con Trisomía 21 tienen ausencia del hueso nasal y solamente se observa este mismo hecho en el 1,5% de la población normal (12). En los dos últimos años, al igual que en el segundo trimestre, se han descrito un gran número de marcadores sutiles de aneuploidía entre 11 y semanas. Entre ellos cabe destacar como los más promisorios en el cribado de Síndrome de Down a dos de origen hemodinámico, ausencia o flujo reverso de onda A del ductus venoso, el cual tiene una sensibilidad de 80% con 5% de falsos positivos (13), y la insuficiencia tricuspidea que alcanza una sensibilidad de 62%, pero con falsos positivos algo superiores de 8% (10). Por otro lado, con respecto a las otras aneuploidías, la arteria umbilical única y el onfalocele se observan en el 80% de los fetos con trisomía 18, mientras que la megavejiga (7 mm o más) y la holoproscencefalia se presentan en el 30% de los fetos con trisomía 13 (10).

8 8 Segundo trimestre Según lo descrito anteriormente, la base del cribado de aneuploidía es el cálculo del riesgo entre las 11 y semanas de gestación, persistiendo un 3 a 5% de fetos con aneuploidía que podrían ser pesquisados a través de la ecografía de evaluación anatómica en el segundo trimestre del embarazo (9;12;14;15). Alteraciones estructurales mayores. 1. Ventriculomegalia La incidencia al nacimiento de ventriculomegalia, definida como un diámetro mayor de o igual a 10 mm del atrium o cuerno posterior del ventrículo lateral, es de 1:1000. Las etiologías probables pueden ser al menos tres, cromosómicas o genéticas, hemorragia intracerebral o infecciones, aunque un gran número de las ventriculomegalias son de causa desconocida. La incidencia global de cromosomopatías en fetos con ventriculomegalia es alrededor de 10%, hecho corroborado en nuestra casuística con 2710 pacientes a las cuales se les realizó una ecografía entre 22 y 25 semanas de gestación (12;16). Los defectos cromosómicos más comúnmente asociados son la trisomía 21, 18, 13 y triploidías (10). Por otro lado, se ha observado que la incidencia de aneuploidía es mayor en las ventriculomegalias consideradas leves al compararlas con las moderadas o severas (12). 2. Holoproscencefalia La incidencia de holoproscencefalia es alrededor de 1: Aunque en la mayoría de los casos la etiología es desconocida, existe una alta asociación con defectos cromosómicos o alteraciones genéticas. Nicolaides y col. han descrito una incidencia de cromosomopatías en

9 9 esta condición de un 30%, siendo los más frecuentes el Síndrome de Edwards y Patau (14) (Figura 3A). 3. Microcefalia La incidencia reportada de microcefalia al nacimiento es de 1:1000 y sus causas son defectos cromosómicos, genéticos, hemorragia intracerebral, infecciones, teratógenos y radiaciones. La microcefalia se define como la relación entre la circunferencia cefálica y el fémur inferior al percentil 2,5 y la frecuencia reportada de fetos con alteraciones cromosómicas, especialmente trisomía 13, es alrededor de 10 al 15% (14;16) 4. Quiste de los plexos coroideos Se encuentra en el 2% de los fetos entre 16 y 24 semanas de gestación, resolviéndose espontáneamente en el 95% de ellos a las 28 semanas de gestación. Se asocia especialmente a trisomía 18 (10), pero cuando están presentes en forma aislada su valor clínico es solo marginal. La presencia de un quiste del plexo coroideo, por lo tanto, instará al especialista en la búsqueda de otros marcadores de trisomía Complejo de Dandy-Walker El complejo de Dandy Walker se refiere a un grupo de malformaciones del vérmix cerebeloso, dilatación quística del cuarto ventrículo y aumento de la cisterna magna. La prevalencia al nacimiento del complejo Dandy-Walker es alrededor de 1:30.000, representando las cromosomopatías, especialmente trisomía 18, 13 y triploidía, un 40% de las causas. También el complejo de Dandy-Walker se ha asociado a más de 50 distintos síndromes genéticos, infecciones congénitas o teratógenos, tales como anticoagulantes orales, sin embargo en muchas oportunidades puede ser solo un hallazgo aislado (12).

10 10 6. Braquicefalia La braquicefalia se define como un acortamiento relativo del diámetro fronto-occipital (DFO) en relación al diámetro biparietal (DBP) (Figura 2A), hecho que aumenta la relación DBP/DFO por encima del percentil 97,5. La incidencia de esta condición en la población general es de 1,4% aproximadamente (14;16), y se asocia a la presencia de cromosomopatías y síndromes genéticos, como el Síndrome de Roberts. 7. Defectos faciales La incidencia del labio leporino y paladar hendido es alrededor de 1:800 recién nacidos, asociándose a factores genéticos y medioambientales. Nicolaides y col. encontraron que 40% de los fetos con este defecto se asociaron especialmente a trisomía 18 y 13 (14), hecho explicado por la selección de casos con múltiples malformaciones. 8. Hipoplasia hueso nasal La ausencia o hipoplasia del hueso nasal (< 2,5 mm) se ha asociado a un aumento de la probabilidad de alteraciones cromosómicas tanto en el primero como en el segundo trimestre del embarazo (Figura 5). Al igual que nuestra casuística, el grupo del King s College en un trabajo realizado en más de 1000 mujeres embarazadas sometidas a estudio genético entre 15 y 24 semanas de gestación, mostraron que la razón de verosimilitud (Likelihood Ratio) para la presencia de Síndrome de Down en mujeres caucásicas es mayor a 100 (12;16). 9. Edema nucal Se asocia a síndromes genéticos, malformaciones fetales, infecciones congénitas y cromosomopatías (14). La medición se puede realizar en dos planos: 1) plano de medición del

11 11 cerebelo o suboccipito-bregmática (9) o 2) plano medio-sagital del cuello (14). Se define el aumento del pliegue nucal en base a dos elementos, un grosor superior o igual a 5 mm según Benacerraf y col. (externo-externo) y según Nicolaides un grosor superior o igual a 7 mm y apariencia de edema subcutáneo, con tremor característico, en la zona de la piel engrosada. Nosotros, al igual que los grupos anteriores, observamos que el engrosamiento del pliegue nucal esta presente en el 31% de los fetos con aneuploidía y en aproximadamente 0,5% de los fetos cromosómicamente normales (9;14-16) 10. Hernia diafragmática La incidencia postnatal es de 1:3000, habitualmente esporádica, pero aproximadamente un 50% de estos casos se asocian a defectos cromosómicos y/o genéticos. La principal cromosomopatía es la trisomía 18, cuya prevalencia es alrededor del 20% (5). 11. Malformaciones cardíacas La incidencia de malformaciones cardíacas es alrededor de 4-7 por 1000 recién nacidos vivos, mientras que en mortinatos es 10 veces mayor. Las cromosomopatías tienen una alta prevalencia de malformaciones cardíacas, siendo alrededor del 90% para las trisomías 18 y 13, 50% para trisomía 21 y 40% para el síndrome de Turner. En estudios poblacionales de pesquisa de malformaciones cardíacas a través de ecocardiografía se ha encontrado una frecuencia de cromosomopatías de 25%, siendo las más frecuentes la trisomía 21, 18, 13 y Turner (5). 12. Foco ecogénico intracardíaco Se encuentra en alrededor del 4% de los fetos normales y en el 25% de los fetos con trisomías. Un 90% de los focos ecogénicos desaparecen espontáneamente y se han asociado a defectos cardíacos, y cromosomopatías (15).

12 Onfalocele La incidencia al nacimiento del onfalocele es 1:3000, habitualmente es esporádico, pero también se asocia a síndromes genéticos y cromosómicos. Debido a que las alteraciones cromosómicas asociadas al onfalocele son la trisomía 18 y 13, las cuales tienen una alta letalidad, su asociación con dichas cromosomopatías va disminuyendo a medida que avanza la edad gestacional: 60% a las 12 semanas, 35% en el segundo trimestre y 15% en el periodo neonatal (12). Otro aspecto interesante a considerar, al igual que para megavejiga y ventriculomegalia, es la mayor frecuencia de cromosomopatías en los onfaloceles pequeños, o sea que contienen solamente asas intestinales. 14. Atresia esofágica La incidencia en los recién nacidos es 1:3000, y debido a que el 90% de los fetos presenta una fístula traqueoesofágica el diagnóstico prenatal, en base al aumento de líquido amniótico y ausencia de bolsa gástrica, es difícil de realizar. Habitualmente es de origen esporádico, pero existe una asociación con alteraciones cromosómicas como el Síndrome de Edwards. Al igual que con otras alteraciones estructurales asociadas a cromosomopatías con alta letalidad intrauterina, su incidencia prenatal es alrededor de 20% y la postnatal es de sólo 3 a 4% (12) 15. Atresia duodenal La incidencia postnatal es de 1:5000, siendo habitualmente de origen esporádico, pero en algunos casos se puede asociar a síndromes genéticos con herencia recesiva. El Síndrome de Down se puede diagnosticar en el 40% de los casos (14).

13 Malformaciones tracto urinario Las alteraciones renales asociadas a alteraciones cromosómicas pueden ser de diversas características y severidad. Las pielectasias leves habitualmente se asocian a síndrome de Down, mientras que las moderadas/severas, riñones multiquísticos, obstrucciones uretrales (Figura 3B) o agenesia renal se asocia a trisomía 18 y 13. Al igual que otras publicaciones, nosotros hemos observado que la pielectasia leve se observa en el 1,6% de los fetos cromosómicamente normales y en el 17,2% de los fetos con aneuploidía (9;15;16). 17. Anormalidades de las extremidades Ciertas alteraciones sutiles de la estructura anatómica de los fetos son características de ciertas alteraciones cromosómicas. Es así como la trisomía 21 se caracteriza por la presencia de clinodactilia, signo de sandalia, y fémur/húmero corto. La trisomía 18 por extremidades cortas, dedos sobrepuestos y pie bot, mientras que la trisomía 13 por polidactilia (10). 18. Restricción del crecimiento fetal Al igual que las alteraciones estructurales asociadas a cromosomopatías, la incidencia de restricción de crecimiento fetal (RCF) al nacimiento, solo 1%, esta subestimada debido a las altas tasas de aborto y mortinatos en este grupo de fetos. Las cromosomopatías más frecuentemente asociadas a RCF son la trisomía 18 y triploidía (14), las cuales se caracterizan por presentar malformaciones estructurales, líquido amniótico normal o elevado, y Doppler de arteria uterina y/o umbilical normales.

14 14 Manejo Clínico Frente al hallazgo de una malformación en la evaluación ultrasonográfica del primer o segundo trimestre, es necesario efectuar un examen detallado del feto en la búsqueda de otras malformaciones asociadas. Con los elementos encontrados, es posible postular una etiología de acuerdo a los datos presentados en las Tablas 1 y 2. Es necesario destacar que el ultrasonido sólo sugiere la posibilidad de una alteración cromosómica, la cual debe ser confirmada por estudio citogenético, que puede efectuarse prenatal o postnatalmente. Si se realiza durante el embarazo, es importante informar a la paciente del riesgo que conlleva la obtención de la muestra (1% pérdida reproductiva), obtener el consentimiento informado respectivo, y elegir el procedimiento adecuado de acuerdo a la edad gestacional, experiencia del operador y urgencia en obtener el resultado. En general se prefiere una Biopsia de Vellosidades Coriales (BVC), obtenida por vía abdominal, después de las 11 semanas, amniocentesis desde las 16 semanas en adelante. La cordocentesis (> 20 semanas) es una alternativa en caso de ser necesario obtener un resultado en menor tiempo, que puede ser determinante en el manejo. Como se mencionó previamente, frente a la confirmación de una alteración cromosómica, es necesario tener en cuenta si se trata de una alteración libre (más frecuente) o es debida a una translocación, situación que hace necesario estudiar a los padres y así poder dar el consejo genético adecuado para las gestaciones futuras.

15 15 Tabla 1. Diagnóstico diferencial de las alteraciones cromosómicas en base a las características fenotípicas de los fetos observadas en la Ecografía entre 11 y semanas de gestación Tr21 Tr18 Tr13 45X0 Triploidía TN TN TN TN Ausencia hueso β-hcg&papp- Higroma quístico RCF nasal (70%) β-hcg& PAPP-A A RCF precoz Bradicardia (20%) Taquicardia (50%) RCF precoz DV anormal (80%) Hipoplasia maxilar inferior Insuficiencia tricuspidea (60%) Onfalocele (30%) Ausencia hueso nasal (55%) Arteria umbilical única (75%) TN β-hcg&papp-a Taquicardia (75%) RCF precoz Magavejiga Holoproscencefalia Onfalocele (40%) precoz, asimétrica Bradicardia (30%) Holoproscencefalia Onfalocele Megacisterna magna (40%) Cambios (75%) molares

16 16 Tabla 2. Malformaciones y marcadores sutiles asociados con distintas aneuploidía en el segundo trimestre del embarazo Defecto/marcador T21 T18 T13 45XO Malformación mayor Defecto cardíaco Atresia duodenal Agenesia cuerpo calloso Labio leporino Defecto cardíaco Hernia diafragmática Atresia esofágica Onfalocele Defectos renales Mielomeningocele RCF Aplasia radio Pie bot Holoproscencefalia Defectos faciales Defectos cardíacos Defectos renales Onfalocele Higroma quístico Hidrops Defecto cardíaco Riñón herradura Marcador Braquicefalia Hipoplasia hueso nasal Edema nucal Foco ecogénico Intestino hiperecogénico Pielectasia leve Fémur/húmero corto Signo sandalia Clinodactilia Cráneo fresa Quiste plexo coroideo Megacisterna magna Micrognatia Edema nucal Arteria umbilical única Intestino hiperecogénico Fémur corto Dedos sobrepuestos Microcefalia Polidactilia postaxial

17 17 Figura 1. Cariotipo de recién nacido con trisomía 21 Figura 2. Defectos y/o Marcadores sutiles asociados a síndrome de Down en el segundo trimestre del embarazo. A) Braquicefalia; B) Insuficiencia tricuspidea (observar dirección y turbulencia del flujo valvular); C) Canal auriculoventricular Figura 3. Malformaciones asociadas a síndrome de Patau entre las 11 y semanas de gestación. A) Holoproscencefalia; B) Megavejiga Figura 4. Translucidez nucal y hueso nasal normales entre las 11 y semanas de gestación Figura 5. Hueso nasal como marcador de aneuploidía a las semanas de gestación. A) Hueso nasal presente; B) Hueso nasal ausente

18 18 Bibliografía (1) Hogge W. Screening for Genetic Disorders. Lon Angeles: Lippincott-Raven Publishers, (2) Down L. Observations on an ethnic classification of idiots. Clin Lectures and Reports, London Hospital 1866; 3: (3) Stewart T. Screening for aneuploidy: the genetic sonogram. Obstetrics and Gynecology Clinic of North America 2004; 31: (4) Edwards J, Harnden D, Cameron A, Crosse V, Wolff O. A new trisomic syndrome. Lancet 1960; 1: (5) Nicolaides K, Sebire N, Snijders J. The week scan, the diagnosis od fetal abnormalities. 1st ed. The Parthenon Publishing Group Ltd, (6) Patau K, Smith D, Therman E, Inhorn S, Wagner H. Multiple congenital anomaly caused by an extra chromosome. Lancet 1960; 1: (7) Ranke MB, Saenger P. Turner's syndrome. Lancet 2001; 358(9278): (8) Smyth CM. Diagnosis and treatment of Klinefelter syndrome. Hosp Pract (Off Ed) 1999; 34(10):111-6, 119. (9) Bromley B, Lieberman E, Shipp T, Benacerraf B. The genetic sonogram. A method of risk assessment for Down syndrome in the second trimester. J Ultrasound of Medicine 2002; 21: (10) Nicolaides K. The weeks scan. Disponible en: URL: Ref Type: Electronic Citation (11) Malone FD, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Saade GR, Berkowitz RL et al. First-trimester septated cystic hygroma: prevalence, natural history, and pediatric outcome. Obstet Gynecol 2005; 106(2): (12) Cicero S, Sacchini C, Rembouskos G, Nicolaides K. Sonographic Markers of Fetal Aneuploidy- A Review. Placenta 2003; 24:S88-S98. (13) Nicolaides K. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstetrics and Gynecology 2004; 191: (14) Nicolaides K, Campbell S. Ultrasound Diagnosis of Congenital Abnormalities. In: Milunsky A, editor. Genetic Disorders and The Fetus: Diagnosis, Prevention and Treatment. The Johns Hopkins University Press, 1992: (15) Nyberg D, Souter V. Use of Genetic Sonography for adjusting the Risk for fetal Down Syndrome. Seminars in Perinatology 2003; 27(2):

19 (16) Parra M. Sonographic Markers of Chromosomal Abnormalities during the second trimeter of pregnancy in an unselected Chilean population. Ultrasound Obstetrics and Gynecology in press Ref Type: Unpublished Work 19