Interpretación de estudios clínicos fase III para apoyar la toma de decisiones Vaccinology Ciro de Quadros 2016

Transcripción

1 Interpretación de estudios clínicos fase III para apoyar la toma de decisiones Vaccinology Ciro de Quadros 2016 Dra. M Teresa Valenzuela B. Vice Decana Investigación y Postgrado Facultad de Medicina Universidad de los Andes

2 Estudios Epidemiológicos Descriptivos Analíticos Transversal Ecológicos Experimental Ensayo clínico Observacional Cohorte Caso y control Reporte de caso Series de casos Intervención comunitaria Transversal Ecológicos

3 Qué es un Ensayo clínico? Estudio de tipo experimental planificado para estudiar la seguridad, eficacia, dosis óptima de una o más drogas, dispositivos o técnicas con fines diagnóstico, terapéutico o profiláctico de acuerdo a criterios de elegibilidad, cuyos efectos pueden evidenciar efectos favorables y no favorables. (NCBI 2008). Se realiza en seres humanos

4 Se comparan los efectos de dos o más tratamientos o intervenciones terapéuticas en un grupo homogéneo de personas con una enfermedad (terapéuticos) o personas sanas (vacunas profilácticas) o situación médica similar. Objetivo: detectar si uno de los tratamientos comparados es más o menos beneficioso que el otro.

5 Interpretación de resultados de un ensayo clínico Comparabilidad entre los grupos Niveles de cegamiento El estudio se realizó según lo planeado? Adherencia y uso de terapias concomitantes Análisis de los datos

6 Comparabilidad entre los grupos Randomización: Método de preferencia para lograr grupos balanceados.

7 Niveles de cegamiento Sin cegamiento Open Label Todos los involucrados en el estudio conocen la asignación de la intervención Simple Solo el sujeto desconoce la asignación de la intervención. Doble El sujeto + el investigador (equipo que proporciona el tratamiento o el evaluador) desconocen la asignación de la intervención. Triple El sujeto + el investigador + un tercer actor (monitor, Sponsor o analista de datos) desconocen la asignación aleatoria.

8 Adherencia y uso de terapias concomitantes Cálculo de tamaño de muestra: estimar % de no adherencia para conservar potencia Adherencia Otras intervenciones simultáneas, cambios en el estilo de vida, diferencias en el manejo clínico interfieren en los resultados Comparabilidad entre grupos. Terapias concomitantes

9 Análisis y resultados Objetivos: 1. Resumir la información de base de la población del estudio y establecer la similitud entre los grupos del experimento. A través de: 2. Comparación de dos riesgos: % de reducción de las tasas Eficacia: TInc en grupo control- TInc en grupo vacunado*100 Tinc en grupo control

10 Análisis y resultados Análisis por protocolo Sujetos son agrupados según el tratamiento recibido, sin desviaciones de protocolo, habiendo cumplido los criterios de inclusión y exclusión. Mide la eficacia de la intervención, se incluye sólo a los sujetos que han recibido la vacuna según protocolo Análisis por intención de tratar pacientes son agrupados según el tratamiento originalmente asignado. Desde un punto de vista práctico el interés está en la evolución del paciente.

11 Interpretación de los RR y OR RR u OR = 1 : valor nulo. RR u OR > 1 : Factor de riesgo. RR u OR < 1 : Factor de protección. Considerar los Intervalos de confianza. Para los Riesgos > 1, el límite inferior del intervalo debe ser mayor a 1 para ser considerado como tal. Para los Riesgos < 1, el límite superior del intervalo, NO debe ser mayor a 1 para se considerado como tal.

12 Análisis de resultados: Hay asociación? [ IC 95% ] [ IC 95% ] [ IC 95% ] No significativos [ IC 95% ] 0 Protector 1 Riesgo Valor nulo

13 Análisis de los Datos Intervalo de Confianza 95% si el estudio se repitiera infinitas veces, y en cada una se calculara el IC95%, el 95% de las veces estos intervalos contendrán el verdadero efecto (valor). Odds ratio 0.80 IC95% : estimación de la magnitud y dirección del efecto de la intervención experimental en comparación con la intervención control. (Protector) : rango de valores dentro de los cuales puede estar razonablemente seguro que fluctúa el verdadero efecto. Rangos estrechos: tamaño del efecto preciso. Rangos amplios: poca certeza y conocimiento del efecto, se requiere información más profunda.

14 Reducción relativa de riesgo (RRR) 100% x (1-RR) Expresión porcentual de la razón de riesgo Número Necesario a tratar (NNT) Número esperado de personas que requieren recibir la intervención en lugar del control para que una persona adicional tenga el efecto en un margen de tiempo.

15 VALIDEZ INTERNA Grado en que los resultados de un estudio son válidos (libres de error) para los sujetos del estudio, es decir se corresponden con la realidad. - No deben existir: - Errores sistemáticos. - Errores aleatorios. ASPECTOS BÁSICOS: - Asignación aleatoria. - Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos. - Análisis por intención de tratamiento.

16 SEGUIMIENTO Las pérdidas en el seguimiento pueden afectar a la VALIDEZ del ensayo. Para garantizar la VALIDEZ INTERNA de un estudio: - El seguimiento de los pacientes debe ser igual, en todos los brazos del ensayo. Hacer análisis de: -Abandonos o pérdidas (dropouts): pacientes que interrumpen el tratamiento y -Retiros (withdrawals): sujetos que deben abandonar por la aparición de reacciones adversas. Al final del seguimiento los grupos serán comparables

17 Seguimiento Suficientemente largo Historia natural de la enfermedad Estrategias de adherencia Información y contacto Asegurar un mínimo de 80% de seguimiento de los sujetos en ambos brazos del estudio.

18 Validez Externa Expresa la aplicabilidad de las conclusiones del estudio a la población general, objeto

19 Preguntas fundamentales sobre VALIDEZ Interna La asignación de los sujetos a la rama de estudio ha sido aleatoria? Han sido seguidos todos los sujetos del estudio? El análisis se ha hecho por ITT? Externa Es adecuado el grupo control? La variable de medida es adecuada? Los criterios de inclusión y exclusión son adecuados? Los resultados podrán ser aplicados a la práctica clínica? Qué sesgos y limitaciones presenta el estudio?

20 Aplicar Guía CONSORT La declaración CONSORT recomienda la inclusión de un diagrama de flujo de los participantes en las distintas etapas. ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR VALIDEZ EXTERNA VALIDEZ INTERNA ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR VALIDEZ INTERNA

21 Eficacia Vacuna Tetravalente contra Dengue en América Latina (NEJM 2015: 372:113) Outcome: Medir la eficacia de la vacuna contra Dengue sintomático virológicamente confirmados n= RR Incidencia Vacunados RR pp Incidencia no vacunados 3.8 ITT 2.9 Asignación 2:1 Vacunas n= ,6 y 12 m. Placebo n= Eficacia Incidencia no vacunados Incidencia vacunados ,5% ~ 61% pp Incidencia no vacunados 3.8 DI por 100 personas año (pp) 1.5 ( ) DI por 100 personas año (ITT) 1.0 ( ) DI por 100 personas año (pp) 3.8 ( ) DI por 100 personas año (ITT) 2.9 ( ) 1 RR (PP) = 61 % Al valor puntual hay que calcular el IC 95% que determina la precisión del valor puntual. Valores que caen entre el LI y el LS de este IC, incluye el valor puntual el 95% de las veces.

22 Resumen

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