TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN MÁS FRECUENTES

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1 TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN MÁS FRECUENTES Dr. Jorge Arbelbide Sección Hematología. Servicio de Clínica Médica. Hospital Italiano de Buenos Aires FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA La hemostasia primaria es el proceso que, mediante la interacción de las plaquetas con elementos o estructuras presentes en el vaso dañado, genera la formación inicial del tapón o trombo plaquetario. Las plaquetas son fragmentos celulares anucleados derivados de los megacariocitos de la médula ósea, que tienen una estructura compleja que les permite llevar adelante su función hemostática. Los dos tipos de gránulos más importantes que presentan son los gránulos alfa y los gránulos densos, los primeros contienen trombospondina, fibrinógeno, fibronectina, factor IV plaquetario, factor de von Willebrand (vwf), factores de la coagulación V y VIII; mientras que los gránulos densos contienen ADP, ATP y serotonina. Cuando las plaquetas son estimuladas liberan el contenido de ambos gránulos a través del sistema canalicular. La interacción entre la plaqueta y la pared endotelial lesionada involucra una serie de eventos que incluyen la adhesión de las plaquetas a los componentes del subendotelio, la activación y el cambio de forma plaquetario, la liberación del contenido de los gránulos plaquetarios (alfa y densos), la formación de agregados plaquetarios estabilizados con fibrina y la retracción del coágulo. En este proceso, la activación plaquetaria con la exposición de los fosfolípidos de carga negativa (fosfatidilserina y ácido fosfatídico), facilita la interacción con los factores de la coagulación sobre la membrana plaquetaria, que lleva a la formación de trombina y, posteriormente, el depósito de fibrina. La adhesión plaquetaria es favorecida y exacerbada por el shear stress (fuerzas de rozamiento), para que las plaquetas se adhieran a la superficie del vaso dañado se necesita de fibrinógeno y vwf. La glicoproteína (GP) Ib/IX/V es el principal receptor del vwf, aunque también se puede ligar a la GP IIb/IIIa. La exposición del endotelio dañado produce la activación plaquetaria, proceso en el que también están involucrados ciertos agonistas como la trombina, el ADP, la epinefrina y el tromboxano A2. Una vez activadas, las plaquetas se transforman en discos esféricos y emiten largos seudópodos. La generación de pequeñas cantidades de trombina lleva a la amplificación de la cascada de la coagulación, la trombina activa al factor XI de la vía intrínseca y los cofactores de la coagulación V y VIII, esto determina la formación de fibrina que inicialmente es inestable, pero en presencia de factor XIIIa (factor estabilizador de fibrina) activado por la trombina, permite la polimerización de la fibrina, y da estabilidad al trombo fibrino-plaquetario.

2 EVALUACION DEL PACIENTE CON PREDISPOSICION AL SANGRADO El concepto de predisposición o tendencia a tener sangrado fácil o inapropiado incluye a aquellas personas que presentan sangrados espontáneos, que no son provocados o que ocurren en ausencia de un trastorno o patología conocida que predisponga al sangrado. En estos casos se incluyen los sangrados tardíos después de una hemostasia inicial correcta, los sangrados excesivos (con un volumen que excede el esperado) y los sangrados de sitios inusuales y/o en múltiples sitios. Interrogatorio El interrogatorio de los pacientes con predisposición al sangrado debe estar dirigido a evaluar si hay un defecto primario de la hemostasia sistémica, para lo que se deben tener en cuenta varios puntos: El paciente sabe que tiene un trastorno de la coagulación? Esto no significa que el paciente conozca que tiene una patología que predispone al sangrado, sino que evalúa si el paciente conoce que tiene predisposición al sangrado. En este aspecto la respuesta a preguntas como tiene tendencia a sangrar fácilmente? o tiene menstruaciones abundantes? no suelen ser relevantes, ya que dependen de la apreciación subjetiva de cada persona. Si el paciente tiene tendencia a sangrar fácilmente, se necesita saber si el sangrado es espontáneo o si ocurre en áreas menos expuestas a trauma, como el tronco, ya que la aparición de manifestaciones de sangrado en los miembros se asocia frecuentemente a traumatismos leves. Si el paciente tiene una trastornos de la coagulación que favorece el sangrado se debe confirmar, ya que hay diagnósticos que se han hecho previamente, cuando las pruebas de evaluación no eran tan rigurosas o exactas como las actuales. Es importante interrogar sobre los antecedentes quirúrgicos, incluyendo las cirugías dentales. Antecedentes de sangrados previos que hayan requerido transfusiones. Descripción detallada de la menstruación, incluyendo datos semicuantitativos; si la paciente se queja de menstruaciones abundantes, se debe evaluar si generaron ausentismo laboral o escolar, si el sangrado se acompaña de coágulos, etc. Se debe interrogar sobre la toma de medicación que predisponga o provoque el sangrado, como el uso de agentes antiagregantes plaquetarios. Los antecedentes familiares de predisposición al sangrado son importantes.

3 Los antecedentes de enfermedades intercurrentes, especialmente las enfermedades hepáticas, renales o hematológicas ayudan a evaluar factores que comprometen sistémicamente a la coagulación. Un interrogatorio corto, pero correctamente dirigido permite tener una idea de la posibilidad o no de tener defectos sistémicos de la coagulación. Examen físico El examen físico debe estar dirigido a responder ciertas preguntas: El sangrado es localizado y limitado o es generalizado? Por ejemplo, un paciente de terapia intensiva que luego de una cirugía de revascularización miocárdica presenta sangrado por el tubo pleural, el tubo endotraqueal, la sonda Foley y los sitios de punción arterial y/o venosos. La extensión y el sitio de sangrado pueden dar una estimación de la urgencia del cuadro y la presencia de signos clínicos como la púrpura, las petequias, la hepatoesplenomegalia y la ictericia pueden dar pruebas o sospechas de la posible etiología del sangrado. La información obtenida de la historia clínica y el examen físico con frecuencia brindan una información muy útil para dirigir el estudio inicial y el manejo posterior del cuadro (Tabla 1). Por ejemplo: la presencia de púrpura o petequias sugieren trastornos cualitativos o cuantitativos de las plaquetas o enfermedad de von Willebrand (vwd); la presencia de hematomas intraarticulares o intramusculares sugiere hemofilia congénita, la presencia de extensos hematomas puede sugerir hemofilia adquirida o inhibidores adquiridos de la coagulación, el sangrado tardío se ha atribuido a hiperfibrinolisis o defectos del factor XIII. Tabla 1: Reconocimiento del patrón de sangrado Sitio Púrpura, petequia Articulación, músculos Hematomas extensos Sangrado tardío Posible etiología vwd, plaquetas Hemofilia congénita Hemofilia adquirida Hiperfibrinolisis, déficit del XIII Es posible diagnosticar un defecto congénito de la coagulación en pacientes adultos que permaneció asintomático y se hace evidente ante la presencia de factores desencadenantes, como la cirugía o instrumentación, el trauma, la superposición de una alteración adquirida como la enfermedad hepática, el efecto de fármacos antiplaquetarios u otras medicaciones, la menarca y el

4 parto en la mujer, y provoca sangrado en un paciente que estaba compensado previamente. Por ejemplo, esto se puede observar en la hemofilia heterocigota A o B de las mujeres, donde solo uno de los genes esta afectado y la manifestación de sangrado es subclínica o asintomática; también se deben considerar las deficiencias autosómicas de factores como la enfermedad de von Willebrand o los trastornos de la función plaquetaria. La predisposición al sangrado se atribuye frecuentemente a alteraciones comunes, si el paciente esta trombocitopénico el diagnóstico diferencial será: a) Si es inmune, el caso puede tratarse de una púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) primaria o secundaria a un síndrome linfoproliferativo o enfermedad autoinmune o inducida por fármacos. b) Evaluar si el paciente tiene hiperesplenismo c) El paciente puede tener una trombocitopenia amegacariocítica, por falla medular, hematopoyesis inefectiva o mieloptisis. Si el paciente tiene un defecto de la función plaquetaria, las causas varían según el lugar. Por ejemplo, en un hospital de alta complejidad con cirugía cardiovascular, diálisis o trasplante renal, las causas más usuales pueden ser: a) Uremia b) Causas inducidas por fármacos c) Bypass cardiopulmonar Cuando la causa son deficiencias de los factores, las alteraciones más frecuentes son: a) La enfermedad hepática; b) El déficit de vitamina K, que generalmente es iatrogénico; la causa más frecuente es la sobredosis de warfarina u otros dicumarínicos combinada con falta de aporte en la dieta y uso de antibióticos de amplio espectro, como se suele ver en terapia intensiva. c) Dilución, en los pacientes que están sangrando y son transfundidos con glóbulos rojos desplasmatizados. d) Coagulopatía por consumo en pacientes con causas predisponentes. e) Fármacos que potencian el efecto de la warfarina. También hay causas poco frecuentes que predisponen al sangrado que deben ser consideradas: a) La deficiencia de un factor de la coagulación como causa adquirida es inusual, ya que la mayoría de las etiologías afecta a muchos factores. Esta alteración de un factor se puede ver en la hemofilia adquirida (inhibidor de VIII), la vwd adquirida y el déficit de factor X asociado a amiloidosis.

5 b) Otras causas raras de sangrado son la aplasia medular, la falla medular no iatrogénica, las causas vasculares como los hemangiomas o las teleangiectasias hereditarias hemorrágicas. Manifestaciones de sangrado más frecuentes en la consulta: Epistaxis: es una de las manifestaciones más frecuentes de las alteraciones plaquetarias y la vwd, como así también de la ataxia-teleangiectásica hereditaria. Al mismo tiempo, una gran parte de la población sana ha experimentado al menos una o varias veces sangrado nasal, ya que en los cuestionarios el 57% de los hombres y el 80% de las mujeres lo han tenido alguna vez en su vida. Para que este dato sea más importante hay que evaluar la frecuencia del sangrado y si ocurre en forma espontánea o asociada a traumatismo. Esta última situación puede pasar desapercibida, ya que las personas pueden sacarse costras nasales que justifican el sangrado. Si el sangrado es por el mismo orificio nasal hay que evaluar si no hay alguna anormalidad vascular local más que una alteración sistémica de la coagulación. El tiempo necesario para el cese del sangrado es importante para establecer la gravedad de los episodios. También se deben tener en cuenta las maniobras necesarias para frenar el sangrado como la cauterización, el taponamiento o el requerimiento de transfusiones. Hemorragia gingival: este tipo de sangrado es otra manifestación bastante frecuente en las enfermedades con alteraciones plaquetarias y la vwd. También suele ser una de las primeras manifestaciones de sangrado en la trombocitopenia secundaria a quimioterapia. Es habitual que las personas con sangrado gingival no crean que este tipo de sangrado sea anormal o excesivo, porque asumen que todos sangran por las encías diariamente. Hay que establecer la frecuencia del sangrado, si es espontáneo (por ejemplo, aparece sangre en la almohada por sangrado nocturno), o si es traumático después del cepillado, hecho bastante frecuente que puede deberse a un fuerte cepillado, a enfermedad periodontal predisponente o a trastornos de la coagulación. Hemorragia cutánea: las lesiones petequiales aparecen en diferentes sectores vasculares, ya que la integridad de la microcirculación depende de diferentes factores vasculares y extravasculares, por ejemplo el llanto de los infantes incrementa la presión venosa y favorece la aparición de petequias. Los hematomas son uno de los síntomas más difíciles de evaluar, hay personas con hematomas fáciles aun sin traumatismo, que asumen que este sangrado es normal, mientras que personas que sangran raramente, le dan trascendencia a un hematoma asociado a un traumatismo. Los hematomas son más frecuentes en las mujeres que los hombres, un 55% de las mujeres contra un 22% de hombres responden afirmativamente cuando se les pregunta sobre la

6 aparición de hematomas. Es importante tratar de establecer si el sangrado es excesivo en relación al traumatismo, ya que si bien el sangrado espontáneo tiene muchas posibilidades de ser patológico, algunas personas no se dan cuenta del momento en que sufren el traumatismo, por ejemplo las madres al levantar a sus hijos frecuentemente. La localización del hematoma es una evidencia indirecta de la relación con traumatismos, ya que la mayoría de éstos ocurre en sitios expuestos de brazos y piernas, por lo que si el paciente sufre hematomas repetidos en sitios no expuestos como el tronco o la espalda es más probable que sean espontáneos o resulten de un trauma menor. El tamaño del hematoma nos da una idea de la extensión del sangrado, para esto es importante comprender que los sangrados se extienden durante la fase de resolución. El color del hematoma permite diferenciar sangrados recientes de los viejos, la presencia de púrpura senil o síndrome de Cushing, ya que las lesiones tienen una apariencia más rojiza. Los hematomas usualmente llevan 10 a 14 días para desaparecer. Extracciones dentarias: el sangrado secundario a una extracción dentaria es un dato extremadamente importante. El desafió para la hemostasia varía de acuerdo al diente removido, ya que las extracciones molares son procedimientos exigentes, donde se debe controlar el sangrado con una hemostasia eficiente. Se puede obtener información adicional con datos como la necesidad de volver al dentista para taponamiento, resutura, o necesidad de transfusiones. Sangrado por heridas menores: el sangrado por heridas menores más frecuente es el producido afeitarse con hoja de afeitar, especialmente en pacientes con trastornos plaquetarios o vwd. Resulta difícil obtener esta información, a veces estos cortes retardan la partida de la persona de su casa, o requieren la colocación de pequeñas piezas de papel para que el sangrado ceda, o se deben comprimir las lesiones durante 5 minutos para que pare, esto motiva que se cambie a las afeitadoras eléctricas. Sangrado por trauma mayor: la duración del sangrado luego de un trauma mayor es una información útil sobre el riesgo hemostático. Se debe determinar el grado de lesión, la necesidad de sutura o soporte transfusional. El sangrado es inmediato y excesivo cuando hay trombocitopenia o disfunción plaquetaria, mientras que el sangrado por déficit de los factores de la coagulación suele ser retardado. Es importante saber si el paciente toma aspirina o AINE para aliviar el dolor por la lesión. Hemoptisis: la hemoptisis nunca es el sangrado de presentación y es un síntoma bastante infrecuente, aun cuando el trastorno que predispone al sangrado sea grave. Cuando el paciente se

7 presenta con hemoptisis, se debe buscar alteraciones anatómicas, infecciones subyacentes, o enfermedades neoplásicas, aun en pacientes con coagulopatía sistémica. Hematemesis: es un síntoma poco frecuente como manifestación de un trastorno hemostático, por este motivo se debe evaluar la presencia de una alteración anatómica. Sin embargo, el defecto hemostático puede contribuir al sangrado, como ocurre en pacientes con enfermedades hepáticas y varices esofágicas o en aquellos con gastritis por consumo de aspirina. Hematuria: por lo general no es el síntoma inicial de un trastorno hemostático y se debe evaluar la presencia de un defecto anatómico, a pesar de que trastornos hemostáticos pueden exacerban el sangrado secundario a otras alteraciones. Menstruaciones: la metrorragia se define cuando la pérdida es superior a 80 ml por ciclo menstrual. La evaluación de la cantidad de las pérdidas menstruales se basa en la estimación subjetiva del paciente, en función del número de toallas o tampones que ha utilizado, aunque esto varía según la percepción del cuadro y los hábitos higiénicos de cada persona. Es útil evaluar el número de días con sangrado intenso y la duración total, se considera excesivo cuando hay tres o más días con alto flujo de pérdidas y cuando el ciclo menstrual dura más de 6 a 7 días. Otros datos de interés son los antecedentes de haber recibido tratamiento con anticonceptivos para el sangrado, de anemia, tratamiento con hierro o dilatación y curetaje por las perdidas, como así también la necesidad de una histerectomía de urgencia para obtener hemostasia. Hemartrosis: el sangrado articular es el más característicamente observado en las hemofilias, y es menos frecuente en otros trastornos de la hemostasia. Como no produce cambios de coloración a veces no es percibido como tal, es importante interrogar sobre el dolor, la tumefacción y la limitación a la movilidad de la articulación. PRUEBAS DE DETECCIÓN DE TRASTORNOS HEMORRÁGICOS Las pruebas de rastreo que se utilizan para evaluar a estos pacientes son: a) Hematocrito y hemoglobina, dependiendo de la situación y la cantidad del sangrado. b) Recuento plaquetario c) KPTT d) Tiempo de protrombina e) Fibrinógeno

8 f) Tiempo de trombina KPTT (Tiempo de tromboplastina parcial activada) Es la prueba que permite evaluar la vía intrínseca de la coagulación, con excepción de los factores VII y XIII, el KPTT evalúa el resto de los factores de la coagulación. La causa mas frecuente de prolongación del KPTT es la toma de la muestra incorrecta, por ejemplo, cuando se extrae de una vía que ha sido lavada con heparina. Otras causas de KPTT prolongado son la deficiencia de factores: vwd, hemofilia A (déficit de factor VIII), hemofilia B (déficit de factor IX) y la presencia de inhibidores de la coagulación. El más común de los inhibidores es el anticoagulante lúpico, aunque en los pacientes con hemofilia A se puede ver la adquisición de un inhibidor contra el factor VIII. El déficit hereditario o adquirido produce a menudo prolongación del KPTT. La mayoría de los reactivos muestran prolongación del KPTT cuando los valores de factor VIII son menores al 30-35% de lo normal, aunque se observan variaciones según el tipo de reactivo usado. Tiempo de protrombina (TP) El la prueba utilizada más frecuentemente para evaluar la hemostasia. Evalúa la vía extrínseca de la coagulación (factores VII, X, V, II y fibrinógeno). El TP es usado como referencia para el manejo de la anticoagulación oral, debido a la introducción de reactivos más sensibles se utiliza la razón internacional normatizada (RIN) para su monitoreo. El tiempo de protrombina está prolongado en los pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID), enfermedades hepáticas o déficit de vitamina K. Tiempo de trombina (TT) Evalúa el tiempo que tarda el agregado de trombina a un plasma citratado en formar fibrina. El TT esta prolongado cuando el fibrinógeno es menor de 100 mg/dl, cuando hay heparina en la muestra, en presencia de disfibrinogenemias, con anticuerpos anti-trombina y gammapatías (mieloma múltiple o enfermedad de Waldestrom). Medición de fibrinógeno Es parte del análisis inicial en pacientes con sangrado, aunque el TT no se prolonga en hipofibrinogenemias hasta que los valores sean menores de 100 mg/dl. La discrepancia entre el nivel antigénico y el funcional se ve en los pacientes con disfibrinogenemia. Teniendo en cuenta los resultados de los estudios previos, se puede optimizar la evaluación mediante estudios dirigidos a aclarar las alteraciones encontradas. Dentro de estos se incluye:

9 a) Tiempo de sangría. b) Estudio de agregación plaquetaria. c) Nivel de actividad de los factores de la coagulación. d) Pruebas específicas para von Willebrand: medición de vwf (nivel antigénico), cofactor de ristocetina (nivel de actividad) y análisis de multímeros de vwf. e) Estudios de evaluación de la fibrinolisis. f) Estudio de inhibidores de la coagulación. Tiempo de sangría El tiempo de sangría ha sido aceptado en forma general para el estudio de las alteraciones plaquetarias en pacientes con antecedentes de sangrado. Se prolonga por defectos en las plaquetas, las proteínas o los cofactores del plasma que son necesarios para su función, incluyendo al vwf y el fibrinógeno. El procedimiento se lleva a cabo con un dispositivo especial, pero la mayor dificultad que tiene esta prueba es la variabilidad de los resultados según la técnica empleada; además, esta prolongado en pacientes con menos de plaquetas/mm3. La prueba es cruenta, ligeramente sensible para detectar alteraciones en las plaquetas, y con una pobre predicción para el sangrado quirúrgico. Estudio de agregación plaquetaria Cuando el tiempo de sangría está prolongado y el recuento plaquetario es normal, el problema es la función plaquetaria. La vwd es el defecto hereditario más frecuente como causa de prolongación del tiempo de sangría. Menos frecuentemente, el tiempo de sangría esta prolongado debido a defectos hereditarios de la función plaquetaria, como déficit de las GP, deficiencias en los gránulos plaquetarios o defectos de las enzimas necesarias para su secreción. Se pueden ver defectos adquiridos secundarios a la presencia de enfermedades como la uremia, el mieloma múltiple, los síndromes mieloproliferativos, los inhibidores y uso de fármacos que alteran la función plaquetaria. El analizador de la función plaquetaria (PFA-100) es el empleado con mayor frecuencia, y analiza los patrones de respuesta frente a agonistas plaquetarios como el ADP, la epinefrina, el colágeno, el ácido araquidónico y la ristocetina. Cuando hay alteraciones en los resultados de la función plaquetaria, se puede completar la evaluación para llegar al diagnóstico final realizando frotis de sangre periférica, análisis de las glicoproteínas de membrana plaquetaria, microscopia electrónica para evaluar los gránulos plaquetarios y su contenido (ejemplo: enfermedad del pool de depósito) y análisis del metabolismo del ácido araquidónico. Se deben tener en cuenta los factores que pueden alterar los resultados, como el recuento plaquetario, el PH, el tiempo de almacenamiento, el uso de fármacos (aspirina; anti-inflamatorios no esteroides

10 (AINEs), que inhiben la ciclo-oxigenasa; antibióticos como la penicilina; tienopiridinas (clopidogrel, ticlopidina); antagonistas de GP IIb-IIIa; agentes fibrinolíticos y anestésicos. ALTERACIONES DE LOS FACTORES DE COAGULACIÓN Enfermedad de von Willebrand (vwd) Es el defecto hereditario de la hemostasia más frecuente, su incidencia es aproximadamente del 1%, se encuentra en todos los grupos étnicos, y puede permanecer subdiagnosticado en algunos pacientes. La vwd es un defecto autosómico dominante que afecta hombres y mujeres antes de la pubertad, y las manifestaciones clínicas más frecuentes son los hematomas fáciles y la epistaxis. A partir de la pubertad la frecuencia de epistaxis tiende a disminuir y, en las mujeres, uno de los síntomas principales pasa a ser la menstruación abundante. Se estima que en EE.UU.: el 10% de las histerectomías son el resultado de una vwd oculta, que con un diagnóstico y manejo adecuados no hubiera requerido cirugía. Para hacer el diagnóstico de vwd se necesita realizar una historia clínica y familiar muy detallada, en algunos pacientes el diagnóstico se hace luego de un traumatismo, accidente o cirugía. Estos pacientes pueden tener sangrados posquirúrgico prolongado. El diagnóstico puede estar dificultado porque el vwf es un reactante de fase aguda y aumenta con el estrés, por este motivo no es adecuado medirlo durante el episodio agudo de sangrado o estrés. El déficit de vwf puede ser tanto cuantitativo como cualitativo, y se deben incluir mediciones antigénicas y funcionales para su determinación. La actividad funcional del vwf se evalúa con la medición del cofactor de ristocetina. La medición del factor VIII:C también es parte de la evaluación de la vwd, ya que suele estar disminuido y esto también puede producir prolongaciones en el KPTT. La determinación de los multímeros del vwf por electroforesis en gel de agarosa permite identificar algunas variantes de vwd. El manejo del sangrado clínico es muy sencillo en algunos casos, la desmopresina (ddavpp) se usa para el manejo de la epistaxis y la profilaxis en las cirugías menores. En el pasado, el tratamiento de soporte con hemoderivados se hacia primariamente con crioprecipitados, pero debido al riesgo de infecciones asociadas a las transfusiones (hepatitis y VIH), el tratamiento de reemplazo se debe realizar con concentrados de factor VIII que contienen importantes cantidades de vwf. En algunos países hay concentrados de vwf disponibles. Otra modalidad terapéutica incluye el uso de ipsilon-aminocaproico o ácido tranexámico para el manejo del sangrado mucocutáneo. Los estrógenos también son de utilidad para el manejo de la metrorragia relacionada

11 a vwd. El vwd adquirido se puede ver en presencia de enfermedades autoinmunes, hipotiroidismo, defectos cardiacos y uremia. Alteraciones de la coagulación secundarias a enfermedad hepática La disfunción hepática puede producir un amplio espectro de alteraciones de la coagulación, que va desde la simple alteración del laboratorio de la hemostasia hasta el desarrollo de hemorragias que comprometen la vida. Estas manifestaciones clínicas son secundarias a una serie de trastornos de las proteínas de la coagulación, ya que hay disminución de la síntesis de los factores de la coagulación pues la mayoría de estas proteínas son de síntesis hepática primaria, además se pueden observar formas defectuosas de fibrinógeno por alteraciones de su síntesis, lo que determina la producción de una proteína que da origen a monómeros de fibrina sin capacidad para polimerizarse y formar la malla de fibrina. Esta alteración produce alteraciones del tiempo de trombina y la prueba de reptilasa (que miden la polimerización de la fibrina), a pesar de tener un nivel adecuado de fibrinógeno (por métodos antigénicos). A pesar de tener una serie de pruebas que nos permiten evaluar las alteraciones de los factores de la coagulación afectados, la realización de una historia clínica cuidadosa y un examen físico en combinación con el laboratorio nos permiten determinar las alteraciones de la coagulación que se ven en pacientes con hepatopatía facilitando su tratamiento. Déficit de Vitamina K La vitamina K es esencial para la producción de ciertos factores de la coagulación activos pues se requiere para la gammacarboxilación de los factores dependientes de vitamina K (factor II, VII, IX y X), esta interacción crea el sitio activo para que interactúa con el calcio y le da función a estos factores. El déficit de los factores K dependientes determina la prolongación del tiempo de protrombina, especialmente el déficit de factor VII (tiene vida media corta de 4 a 7 horas), en caso de deficiencias graves también lo acompañan el déficit de los otros factores dependientes de la vitamina K, lo que puede prolongar el KPTT. La deficiencia de vitamina K ocurre en forma secundaria a una serie de circunstancias médicas y quirúrgica, como el déficit de la ingesta, el uso de antibióticos de amplio espectro y la edad. El ingreso de la vitamina K esta íntimamente ligado al hígado, ya que para su absorción se requiere la presencia de sales biliares, por lo que cualquier patología que altere el metabolismo de las sales biliares puede afectar su absorción, esto incluye la colestasis intra y extrahepática, las fístulas u obstrucción del sistema biliar, la cirrosis biliar primaria y el tratamiento con quelantes de sales

12 biliares (colestiramina). Los anticoagulantes orales, como la warfarina, interfieren el ciclo de la vitamina K, pero la reposición por vía endovenosa o subcutánea revierte este déficit. Déficit de factores de la coagulación Si el tiempo de protrombina o el KPTT prolongados se normalizan luego de la mezcla del plasma del paciente con plasma normal se debe estudiar el déficit de algún factor de la coagulación. Cuando solamente se encuentra prolongación del TP, se puede inferir que existe un déficit del factor VII; en la enfermedad hepática el factor VIII suele estar elevado pero el factor V esta en valores bajos, a menos que haya un déficit de factores K dependientes con niveles normales de factor V. La prolongación del KPTT sólo indica la deficiencia de los factores VIII, IX, XI, XII y kininógeno de alto peso molecular. La historia clínica y el examen físico permiten evaluar las causas del déficit. En las hemofilias A y B el déficit de factor VIII y IX se asocia a sangrados significativos, que conforman la clásica herencia ligada al X. El déficit de factor XI se asocia a diátesis de sangrado, a diferencia del de factor XII, kininógeno de alto peso molecular o prekallikreinas que, pese a que tienen el KPTT prolongado, no provocan sangrado. La prolongación de TP y el KPTT indica que el paciente tiene una deficiencia en la vía final común, ya sea de factor V, X, protrombina o fibrinógeno, o bien deficiencia de múltiples factores que afectan la vía final común. En estos casos, se debe medir el fibrinógeno antes que otros factores, ya que el valor deber ser de 60 a 80 para que la hipofibrinogenemia por si sola explique la prolongación de TP y el KPTT. Si el fibrinógeno no está marcadamente disminuido se deben medir los factores V, X y la protrombina. Inhibidores de la coagulación Los inhibidores son anticuerpos que inhiben las reacciones de la coagulación dependientes de los fosfolípidos (anticoagulante lúpico), lo que interfiere en la polimerización de la fibrina. Los inhibidores de la coagulación pueden aparecer en pacientes con hemofilia, la mayoría en pacientes con déficit de factor VIII, o pueden aparecer espontáneamente en pacientes sin enfermedad previa. Los valores del inhibidor se deben medir en unidades Bethesda u Oxford, y esto tiene implicancias terapéuticas ya están unidades representan la concentración a la cual se neutraliza un 50% del factor VIII. Este dato permite determinar la dosis de concentrados a administrar para superar el efecto del inhibidor. El inhibidor lúpico (AL) es el más frecuente y sólo 1/3 ocurre en pacientes con lupus eritematoso. Paradójicamente, el AL se asocia a fenómenos de trombosis y abortos o pérdidas fetales

13 recurrentes, y no con manifestaciones de sangrado. El AL prolonga el KPTT, y las pruebas de diagnóstico se basan en demostrar el efecto del inhibidor mediante la neutralización de su actividad con fosfolípidos o el agregado de plaquetas. Alteraciones de la coagulación asociadas a la uremia El sangrado provocado por la uremia es una de las mayores causas de comorbilidad en los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal. Hay muchos factores que provocan este sangrado, como la disfunción plaquetaria, la interacción anormal entre la plaqueta y la pared vascular, la retención de toxinas asociada a la uremia, la anemia y el aumento del óxido nítrico. Las hemorragias más frecuentes en la uremia son la epistaxis, el sangrado gastrointestinal y genitourinario, los hematomas subdurales, la pericarditis hemorrágica, las equimosis y el sangrado prolongado por los sitios de venopuntura. Hay una serie de opciones terapéuticas, pero se reservan para el paciente con sangrado activo o aquel que va a ser sometido a un procedimiento quirúrgico. La corrección de la anemia con soporte con eritropoyetina y/o transfusiones mejora las condiciones reológicas y facilita la interacción de las plaquetas con la pared vascular y reduce significativamente la tendencia al sangrado. El aumento del hematocrito por encima del 27% acorta el tiempo de sangría y mejora la función plaquetaria. En forma similar, la diálisis corrige parcialmente el tiempo de sangría y disminuye el riesgo potencial de sangrado. Quizás el tratamiento más conveniente y seguro para el sangrado en pacientes urémicos que están dializados es el uso de desmopresina (ddavpp). La liberación de vwf del depósito subendotelial produce una mejoría en la interacción plaquetaria y, frecuentemente, mejora la hemostasia. En estudios aleatorizado controlados con placebo, la administración de 0,3 µg/kg disminuyó el tiempo de sangría una hora después de su infusión. Sin embargo, la duración de este efecto es corta, entre 6-12 horas; si se requiere un efecto mayor se puede evaluar la administración de estrógenos conjugados, aunque el comienzo de la acción es más lento (entre 6-8 horas) y su efecto menos reproducible, su duración puede llegar hasta 7 a 10 días. El mecanismo de acción de los estrógenos no está claramente establecido, pero puede deberse a su efecto sobre el oxido nítrico. Finalmente los crioprecipitados ricos en factor VIII y vwf pueden corregir temporariamente el tiempo de sangría, y actúan tan rápido como el ddavpp. La dosis habitual son 10 unidades de crioprecipitados cada 12 a 14 horas. ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS

14 Trastornos cuantitativos (plaquetopenia) La plaquetopenia es una de las causas más frecuentes de defectos adquiridos de la hemostasia y se debe considerar la necesidad de disponer de un soporte transfusional con plaquetas en el paciente con riesgo de sangrado y en las cirugías de emergencia o electivas. El mejor predictor de riesgo de sangrado en el paciente trombocitopénico es el recuento plaquetario, ya que en pacientes que van a ser operados los valores entre /mm3 indican la necesidad de transfusiones preventivas, pero no hay datos adecuados para determinar el valor inferior a partir del cual se incrementa el riesgo de sangrado quirúrgico. La Sociedad Americana de Anestesiología recomienda que se realicen transfusiones preventivas en pacientes quirúrgicos cuando el recuento es inferior a /mm3, y raramente las recomienda cuando son superiores a /mm3 (aunque no hay estudios clínicos que evalúen este hecho). Para un paciente de bajo riesgo quirúrgico, una transfusión que eleve el recuento por encima de /mm3 seguida por una observación adecuada es suficiente, mientras que para pacientes con riesgo moderado y alto se necesita mantener el recuento por encima de /mm3 y /mm3, respectivamente. La duración óptima del soporte transfusional posquirúrgico no ha sido estudiada cuidadosamente, pero en pacientes de riesgo moderado a alto son necesarias dentro de la primera semana, ya que se necesitan para la hemostasis primaria. El recuento plaquetario debe ser controlado estrechamente durante el postoperatorio, ya que la supervivencia de las plaquetas puede estar reducida por la presencia de infecciones, fiebre o sangrado. La transfusión de plaquetas se debe indicar en las cirugías de pacientes con disfunción plaquetaria conocida o sospechada y sangrado microvascular aun cuando el número de plaquetas sea normal. Cuando la disminución de las plaquetas es causada por un incremento de la destrucción, como en las causas autoinmunes (púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)), la transfusión de plaquetas es inefectiva y sólo se indica cuando hay un sangrado activo y serio. Cuando se debe realizar una cirugía en estos pacientes, el tratamiento con corticoides o gammaglobulina endovenosa, o ambos, puede aumentar el número de plaquetas a valores satisfactorios para evitar la transfusión. Trastornos cualitativos Los pacientes con disfunción plaquetaria representan son un grupo importante de personas que concurren a la evaluación prequirúrgica con antecedentes de sangrado anormal o con tiempo de sangría prolongado (u otro estudio de evaluación funcional plaquetario anormal), y tienen un número de plaquetas normal. Dentro de las causas más frecuentes asociadas a esta alteración se encuentran el uso de fármacos con efecto antiagregante plaquetario, como la aspirina, los antiinflamatorios no esteroideos, los antibióticos, el clopidogrel, los antiagregantes nuevos como los

15 antagonistas de la GP IIb-IIIa, que pueden causar disfunción plaquetaria. El consumo de alcohol, ciertas comidas y los suplementos de hierbas pueden inhibir la función plaquetaria, por lo que es esencial interrogar exhaustivamente al paciente. Los fármacos que interfieran la función plaquetaria deben ser discontinuados antes de la cirugía y evitados durante el periodo perioperatorio, de ser posible. Varias alteraciones clínicas pueden producir alteración adquirida de la función plaquetaria, como la enfermedad renal y la hepática, los síndromes mieloproliferativos, las leucemias, los síndromes mielodisplásicos y las disproteinemias. Sin embargo, siempre se debe considerar la posibilidad de estar frente a un paciente con una disfunción plaquetaria hereditaria no diagnosticada como la vwd o los defectos intrínsecos plaquetarios primarios (enfermedad del pool de depósito o déficit de GP). El tratamiento debe estar dirigido a la enfermedad subyacente, de ser posible, y en caso de no ser efectivo se debe indicar la transfusión de plaquetas, pero la dosis necesaria para lograr una buena hemostasia es difícil de predecir y depende en parte de la gravedad de la anormalidad plaquetaria subyacente. El tratamiento con ddavpp puede ser apropiado en pacientes seleccionados, pero el mecanismo de acción exacto de la ddavpp en la disfunción plaquetaria adquirida no se conoce con exactitud; se piensa que refuerza la expresión de GP Ib y IIb-IIIa sobre la membrana plaquetaria, así como también estimula la agregación plaquetaria por ADP o colágeno. COAGULAPATÍA POR CONSUMO (CID) La CID es provocada por la activación intravascular del sistema de la coagulación y el fibrinolítico como respuesta a una enfermedad o lesión subyacente, que en la mayoría de los casos es identificable clínicamente. La generación de trombina y plasmina predispone a las complicaciones trombóticas y/o por sangrado que se observan en el paciente. El deposito difuso de fibrina en la microcirculación de los tejidos que puede agravar la falla multiorgánica y permite hacer el diagnostico definitivo de CID, pero es impracticable evidenciar esto en la evaluación. El sangrado es el síntoma predominante y se presenta en el 70 a 90% de los casos, puede ser cutáneo, gastrointestinal, genitourinario y pulmonar. La fragmentación de los eritrocitos en el frotis de sangre periférica permite diagnosticar la anemia microangiopática con hemólisis asociada a la CID. La trombocitopenia se produce en forma secundaria a la generación de trombina, la activación plaquetaria y la formación de trombos en la microcirculación, aunque también puede estar asociada a varias enfermedades que predisponen a la CID, como la enfermedad hepática, la leucemia y la sepsis. Con frecuencia el tiempo de protrombina (TP) y el KPTT están prolongados, por el consumo del fibrinógeno y de los factores de la coagulación; además, hay presencia de PDF que

16 interfieren la polimerización de fibrina. Habitualmente el fibrinógeno es normal, aunque puede observarse un descenso de los valores que tenía antes del inicio de la CID. El dímero D solamente se puede medir cuando hay lisis de fibrina estabilizada por factor XIII, que fue generada por vía trombínica. La evaluación de la fibrinolisis secundaria a través de la lisis de euglobulinas o el tromboelastograma suelen ser normales en estos pacientes, aunque deben ser evaluados en los pacientes con enfermedad hepática y leucemia promielocitica. Hay que tener en cuenta que un nivel de fibrinógeno menor de 100 mg/dl puede resultar en un falso positivo para estos estudios. Derivación (bypass) cardiopulmonar La derivación cardiovascular se asocia a una serie de alteraciones de la hemostasia, debido a que el uso de la bomba de circulación extracorpórea produce efectos graves en las plaquetas y los factores de la coagulación. El recuento plaquetario, el hematocrito, los factores de coagulación y del sistema fibrinolítico disminuyen en un 50% después de comenzada la cirugía y permanecen reducidos durante todo el procedimiento. Estas alteraciones son causadas por la exposición a las superficies artificiales y la activación de la vía del factor tisular, relacionada con el trauma quirúrgico, que producen descenso del recuento de plaquetas y una disfunción plaquetaria significativa por la liberación de los gránulos plaquetarios, generación de micropartículas plaquetarias, agregación anormal in vitro y prolongación del tiempo de sangría, que comienza a corregirse a partir de la primera hora poscirugía. En el caso de los pacientes con angina inestable que son candidatos a una cirugía de urgencia que frecuentemente son tratados con fármacos que generan disfunción plaquetaria, como los inhibidores de GP IIb-IIIa, si la cirugía no se puede postergar se debe considerar la transfusión preventiva de plaquetas. La neutralización inadecuada de la heparina por la protamina administrada después de finalizada la cirugía produce una prolongación del KPTT y del tiempo de trombina con tiempo de reptilasa normal, y es indicación para retratar con protamina. El uso de ddavpp y de agentes antifibrinolíticos como la aprotinina se deben considerar para el manejo del sangrado asociado a la cirugía de derivación en pacientes seleccionados.

17 Algoritmo de evaluación del paciente con sangrado según el laboratorio EVALUAR KPTT TP PLAQUETAS TP normal KPPT prolongado TP prolongado KPPT normal TP prolongado KPPT prolongado TP normal KPPT normal Test alterados en forma repetida, deben realizar mezcla 50:50 con plasma normal - Disfribrinogenemia. Si la mezcla es Si la mezcla es - Deficiencia factor XIII. Medir factores Medir factores Dosar factores Factor X, V, II Factor XI, IX, Factor VII (raro) Fibrinógeno VIII Múltiple Múltiple Vía intrínseca (Común) (Común) - Déficit de α2 antiplasmina. - Déficit parcial de factor ( >25 < 40%). Si la mezcla 50:50 Si la mezcla 50:50 esta prolongada esta prolongada Test de estudio Test de estudio Test de estudio de inhibidores de inhibidores de inhibidores - Aumento de PDFs. - Gammapatía monoclonal. Dosar factores Dosar factor Dosar factores XI, IX, VIII Inhibidor de tipo antifosfolipidico VII Inhibidor de tipo X, V, II, Fibrinógeno (raro) ( más común) ( raro) Inhibidor de tipo - Trastornos cuali cuantitativos plaquetarios antifosfolipidico - Enfermedades vasculares

18 Bibliografia 1) Barry S. Coller, Paul I. Schneiderman. Clinical Evaluation of Hemorrhagic Disorders : The bleeding history and differential diagnosis of Purpura.. Hoffman: Hematology: Basic Principles And Practice, 5th Ed. 2) Vora A, Makris M. An approach to investigation of easy bruising. Arch Dis Child Jun;84(6): ) Khair K, Liesner R. Bruising and bleeding in infants and children--a practical approach. Br J Haematol May;133(3): ) James A, Ragni M, Picozzi V. Bleeding Disorders in premenopausal women: Another Public Health Crisis for Hematology. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006: ) Mehran R y col. Standardized Bleeding Definitions for Cardiovascular Clinical Trials : A Consensus. Report From the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123: ) Christopher Patriquin and Mark Crowther. Treatment of warfarin-associated coagulopathy with vitamin K Expert Rev. Hematol. 4(6), (2011). 7) McCrae K, Busse J, Mannucci, Remuzzi G,Cines D. Platelets: An Update on Diagnosis and Management of Thrombocytopenic Disorders.. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001: ) Andreas Tiede, Jacob H. Rand, Ulrich Budde, Arnold Ganser and Augusto B. Federici. How I treat the acquired von Willebrand syndrome. Blood 2011;117(25):