Cáncer de pulmón: qué hay de nuevo?

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1 REVISTA DE Patología Respiratoria Volumen 17 Número 1 Enero-Marzo 2014 revisión Cáncer de pulmón: qué hay de nuevo? P. Resano Barrio 1, I.M. Sánchez Hernández 2 1 Sección de Neumología. Hospital General Universitario de Guadalajara. 2 Servicio de Neumología. Hospital Carlos III. Madrid Rev Patol Respir. 2014; 17(1): Resumen El cáncer de pulmón continúa siendo la primera causa de muerte por cáncer en los países desarrollados. Debido a que muchos pacientes con carcinoma de pulmón no células pequeñas (CPNCP) son de edad avanzada o presentan excesiva comorbilidad, no son aptos para someterse a un tratamiento quirúrgico definitivo. La radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) se está usando cada vez más en pacientes en estadio I médicamente inoperables. Por otro lado, el mayor conocimiento de la biología molecular tumoral en el CPNCP ha cambiado los principios de tratamiento en la última década. Esta revisión proporcionará una visión general de las terapias más actuales en CPNCP. Palabras clave: Cáncer de pulmón; Stereotactic Body Radiotherapy; Dianas moleculares; Inmunoterapia. Abstract Lung cancer continues to be the first cause of death by cancer in developed countries. Because many patients with nonsmall cell lung cancer (NSCLC) are elderly or have multiple comorbid conditions, many are unfit to undergo definitive surgical resection. Stereotactic body radiation therapy (SBRT) is increasingly being used treat patients with medically inoperable stage I. Knowledge of molecular pathogenesis of NSCLC has increased remarkably and changed the principles of treatment during the past decade. This review will provide an overview of current therapies in NSCLC. Key words: Lung cáncer; Stereotactic Body Radiotherapy; molecular targeted therapy; immunotherapy. Introducción A pesar de los avances producidos en los últimos años en el tratamiento del cáncer de pulmón (CP), este continúa siendo la principal causa de muerte por cáncer en el mundo 1. En el año 2012 se diagnosticaron 1.824,701 millones de nuevos casos en el mundo, con una mortalidad aproximada de 1,5 millones de muertes anuales, siendo la tasa de supervivencia relativa a 5 años para los pacientes con esta enfermedad del 15,7% 2. La tasa de supervivencia relativa a 5 años varía notablemente según el estadio en el momento del diagnóstico, siendo del 49, 16 y 2% para los pacientes con enfermedad en estadio local, regional y a distancia, respectivamente 3. En España, según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), en el 2011 las enfermedades isquémicas son la primera causa de muerte seguida de las cerebrovasculares y el CP 4. Aproximadamente el CPNCP supone el 85% de todos los casos de CP. La gran mayoría de los casos (65%) se diagnostican como enfermedad localmente avanzada o metastásica, donde la opción de tratamiento quirúrgico, hasta hoy la más eficaz, ya no es posible. El CPNCP metastásico, a fecha de hoy, se considera una enfermedad incurable, en la que la quimioterapia convencional ofrece discretas mejorías en términos de supervivencia global (SG). En los últimos años, se han producido grandes avances en el tratamiento del CP, gracias al descubrimiento de marcadores moleculares con valor predictivo y pronóstico. Los tratamientos que actúan sobre estas alteraciones se conocen como terapias dirigidas o terapias diana (target therapy), y ya se utilizan de forma rutinaria en la práctica clínica habitual. Quizá este haya sido el avance más reciente y relevante en el tratamiento del CP metastásico. No obstante, el tratamiento en estadios precoces también ha experimentado grandes avances, sobre todo en aquellos pacientes de edad avanzada, inoperables, con múltiples comorbilidades en los que la opción quirúrgica no es posible. Diversos estudios han demostrado la eficacia de una nueva técnica de radiación denominada radioterapia estereotáctica extracraneal o corporal (SBRT, Stereotactic Body Radiation Therapy), también conocida como radioterapia ablativa estereotáctica (SABR, Stereotactic Ablative Radiotherapy) 5,6. Correspondencia: Pilar Resano Barrio. Hospital General Universitario de Guadalajara. presanob@gmail.com Recibido: 1 de marzo de 2014; Aceptado: 2 de marzo de 2014 Revista de Patología Respiratoria Vol. 17 Nº1 - Enero-Marzo

2 Carcinoma broncogénico en estadios precoces En el tratamiento de la enfermedad localizada, la resección quirúrgica se considera el estándar de tratamiento para los pacientes capaces de tolerarla, con tasas de SG del 60-70% 7. La radioterapia convencional (RDT) en el CPNCP localizado inoperable se asocia con peores resultados que la cirugía, con tasas de recurrencia local del 50% y SG a 5 años del 10-30%, que contrastan con las obtenidas en series con pacientes quirúrgicos 7,8. Además, los pacientes médicamente inoperables siguen muriendo fundamentalmente por su cáncer de pulmón, lo cual justifica el tratamiento del tumor por encima de la mejor terapia de soporte 9. De este modo, en aquellos pacientes con CPNCP en estadios precoces, considerados inoperables, ya sea por comorbilidad respiratoria, comorbilidades sistémicas o por negativa del propio paciente a la opción quirúrgica, la irradiación exclusiva con intención radical se considera una opción terapéutica válida y aceptada En los últimos años, se ha explorado el papel de la SBRT como tratamiento de la enfermedad localizada inoperable, y se ha considerado como una alternativa altamente efectiva en el control del tumor primario, sin toxicidad grave asociada, incluso en los pacientes más frágiles Existen ensayos clínicos que ponen de manifiesto la eficacia de esta técnica; así, Fakiris y cols. publicaron los resultados de un ensayo clínico fase II con 70 pacientes con enfermedad localizada inoperable tratados con SBRT, en los que, tras un seguimiento de 4 años, obtuvieron una tasa de control local a 3 años del 88,1% y una SG a 3 años del 42,7% 7. Con esta técnica, existe una tasa de control local de la enfermedad muy elevada, siendo la recurrencia local muy poco frecuente En pacientes con estadios I con CPNCP, según los resultados de un metanálisis publicado por Gurters y cols. en 2009 se demuestra que la SBRT provee unas mejores tasas de SG a 5 años en comparación con la RDT convencional, en CPNCP 19,20. Ante estos resultados y otros ensayos clínicos actualmente en marcha en los que incluso se está evaluando su papel como alternativa a la cirugía en pacientes con enfermedad localizada operable, la SBRT se ha convertido en el estándar de tratamiento de la enfermedad localizada en estadios I y II, sin afectación nodal, no candidata a cirugía, y así lo recomiendan las diferentes guías terapeúticas 21. La SBRT también tiene su utilidad en pacientes con metástasis pulmonares localizadas, y como tratamiento paliativo 22,23. Asimismo, en un estudio reciente, se demuestra que la SBRT incrementa la supervivencia en pacientes ancianos, mayores de 75 años, en estadio I, en los que no se plantea ninguna otra alternativa terapeútica 24. Quimioterapia y tratamiento de mantenimiento Dejando a un lado la identificación de las mutaciones del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de las translocaciones de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) y su tratamiento específico, de las que hablaremos más adelante, la prolongación del tratamiento de quimioterapia hasta la progresión de la enfermedad es la novedad terapéutica introducida en los últimos años, donde la tendencia actual es que no exista un intervalo libre de tratamiento entre la primera y la segunda línea de tratamiento. El mantenimiento hace referencia al uso de al menos un fármaco de continuación tras finalizar el tratamiento de primera línea (generalmente tras cuatro o seis ciclos de quimioterapia), en ausencia de progresión de enfermedad. Puede emplearse uno de los fármacos utilizados en primera línea, en cuyo caso hablamos de mantenimiento propiamente dicho (continuation maintenance), o bien un fármaco (ya sea citostático o un fármaco dirigido) no incluido en la primera línea de tratamiento, lo que conocemos como terapia secuencial (switch maintenance). Es condición indispensable la estabilidad de enfermedad (EE) o la respuesta, total o parcial, tras el tratamiento de inducción con el fin de mantenerla durante el mayor tiempo posible. Los objetivos que se persiguen con esta estrategia son aumentar el control de la enfermedad, con lo que se retrasa su progresión, un mayor control de los síntomas, con lo que también retrasa el deterioro clínico del paciente y, en última instancia, aumentar la supervivencia libre de progresión (SLP) y la SG de los pacientes. En este sentido, han sido varios los fármacos estudiados en esta estrategia de mantenimiento tipo continuation maintenance, en concreto, gencitabina, pemetrexed y bevacizumab. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une y neutraliza al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF es una familia de proteínas llamadas VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEFG-D y PIGF1 y 2 (placental growth factor). VEGF es el más potente factor angiogénico conocido, tanto en tejido normal como tumoral 25-27, y realiza su función mediante la unión a sus receptores (VEGFR) presentes en las células endoteliales. Existen tres tipos de receptores, VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3, todos ellos con actividad tirosín cinasa (TK). Aunque bevacizumab no ha sido estudiado de forma prospectiva en un ensayo específico de mantenimiento tras tratamiento de inducción, es posible extraer datos de sus dos estudios fundamentales. El trabajo de referencia de bevacizumab en CPNCP ha sido el del grupo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) E , ya que fue el estudio que consiguió sobrepasar por primera vez la barrera del año de supervivencia en esta enfermedad cuando se asociaba bevacizumab a la combinación de carboplatino y paclitaxel, hallando 12,3 meses de supervivencia media frente a 10,3 meses en el grupo tratado solo con quimioterapia (hazard ratio, HR: 0,79; p=0,003). Además, un análisis posterior del grupo de pacientes con histología de adenocarcinoma aumentó la supervivencia hasta los 14,2 meses frente a 10,3 meses en el grupo tratado con quimioterapia sola (HR: 0,69; intervalo de confianza, IC, 95%: 0,68-0,83) 29. Posteriormente otros estudios, el segundo fase III, AVAIL 30-32, y los dos estudios fase IV de tipo observacional, SAIL 33 y ARIES 34, orientados a la seguridad del medicamento en la clínica asistencial, han alcanzado resultados similares en términos de respuesta, SLP y de SG. El lugar del pemetrexed en el tratamiento de mantenimiento ha quedado establecido a través del estudio PARA- MOUNT 35. Este estudio fase III incluyó pacientes que recibieron tratamiento con cisplatino y pemetrexed en la 12 Revista de Patología Respiratoria Vol. 17 Nº1 - Enero-Marzo 2014

3 inducción durante 4 ciclos. Se aleatorizaron 539 pacientes con CPCNP de histología no escamosa, sin progresión tras 4 ciclos de inducción, a recibir mantenimiento con pemetrexed o placebo. La variable principal de eficacia fue SLP, cuya mediana fue de 4,11 meses en el grupo de pemetrexed, respecto 2,83 en la rama placebo (HR=0,62 [0,49-0,79], p=0,00006). En términos de SG también se observó un beneficio en el mantenimiento con pemetrexed, con 13,86 meses de mediana respecto a los 11,10 del grupo control (HR= 0,78 [0,61-0,98], p=0,0343). En el estudio AVAPERL 36, 253 pacientes sin progresión tras recibir tratamiento de inducción con cisplatino, pemetrexed y bevacizumab eran randomizados a recibir tratamiento de continuación con bevacizumab en monoterapia o bevacizumab junto con pemetrexed. Se observó un aumento estadísticamente significativo de 7,4 versus 3,7 meses a favor del tratamiento de mantenimiento con bevacizumab y pemetrexed. La gencitabina ha explorado su papel en el mantenimiento de continuación a través de tres estudios. Quizá el más representativo sea el publicado por Perol y cols., donde se objetivó un beneficio en la SLP en los pacientes en mantenimiento, pero sin diferencias en la SG 37. Por otro lado, los fármacos más estudiados para la estrategia de mantenimiento de tipo secuencial, switch maintenance, son el pemetrexed, erlotinib y el docetaxel. Dos estudios randomizados fase III han demostrado beneficio en cuanto a la SLP y SG con la administración de pemetrexed y erlotinib tras 4 o 6 ciclos de quimioterapia de inducción, en ausencia de progresión 38,39. Tanto pemetrexed como erlotinib quedan restringidos a pacientes con histología no escamosa y en ausencia de mutaciones para EGFR o ALK positivas. En cuanto al docetaxel 40, este fármaco ha demostrado incremento en la SLP de forma estadísticamente significativa sin beneficio en la SG aunque con claro empeoramiento de la calidad de vida de los pacientes. Dianas moleculares Mutaciones del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) El primer biomarcador en desarrollarse en cáncer de pulmón ha sido la mutación del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), así como su respuesta a los fármacos inhibidores de tirosín cinasa (TKI), erlotinib, gefitinib y afatinib. Estas mutaciones son más frecuentes en un perfil clínico determinado de paciente (mujer, no fumadora, asiática e histología adenocarcinoma). Se han descrito prevalencias del 50% en pacientes asiáticos y en nuestro entorno la prevalencia actual es en torno al 16%. Las mutaciones más frecuentes son la deleción en el exón 19 y la mutación puntual en el exón 21 (L858R). Otras menos frecuentes son una segunda mutación en el exón 21 (L816Q), otra en el exón 18 (G719X) y otra en el exón 20 (T790X), esta última asociada a resistencia primaria frente a TKI. La eficacia de los TKI en pacientes con CP avanzado con mutaciones para EGFR ha sido puesta de manifiesto en al menos 8 ensayos clínicos. El primero de ellos en publicarse en pacientes con mutación de EGFR fue el estudio IPASS 41. Se trata de un estudio llevado a cabo en población asiática con adenocarcinomas, seleccionado por características clínicas: básicamente, histología de adenocarcinoma y no fumadores o exfumadores ligeros. Se demostró que los pacientes con mutaciones de EGFR presentaron una respuesta del 71,2% a gefitinib, frente a un 47,3% de respuestas con carboplatino y paclitaxel; la SLP también fue mayor en la rama de gefitinib (9 frente 6 meses), aunque con una SG similar en ambos grupos de tratamiento. En los pacientes con mutación desconocida no se observó un beneficio del tratamiento con TKI a pesar de seleccionarse clínicamente, por lo que no es razonable administrar TKI a los pacientes con CPCNP solo por características clínicas sin conocer su estado mutacional. Posteriormente, han aparecido otros estudios en la misma línea, y cabe destacar el estudio EURTAC, llevado a cabo por el Grupo Español de Cáncer de Pulmón 42 (GECP), que demuestran la superioridad de los TKI, erlotinib, gefitinib y afatinib en pacientes con mutaciones para EGFR frente a la quimioterapia estándar con un mejor perfil de seguridad. Aunque no existe una comparación directa entre los tres, parece que la segunda generación de estos fármacos, afatinib, presenta mayor toxicidad que los ya conocidos en cuanto a mayor incidencia de diarrea grave y rash cutáneo. Ninguno de ellos ha demostrado beneficio en SG, ya que existe un cruce entre ramas de tratamiento en la mayoría de los estudios. A pesar de la buena respuesta inicial de los TKI en población con mutaciones de EGFR, se demuestra también que todos los pacientes terminan progresando. En aproximadamente el 60% de los casos la resistencia está mediada por la presencia de una segunda mutación, T790M, y en un 5-15% de los casos una amplificación de MET así como mutaciones en PIK3CA. Existen trabajos que demuestran la presencia de T790M de forma innata, previamente al tratamiento con TKI. Parece lógico que, una vez constatada la progresión de la enfermedad a los TKI, el objetivo no debería ser solamente iniciar un nuevo tratamiento sin antes conocer cuál es el mecanismo que subyace a la resistencia, planteándonos siempre la posibilidad de rebiopsiar el tumor, si esto fuera posible. Translocación EML4-ALK La segunda alteración molecular más importante en CP- NCP han sido los reordenamientos en la cinasa del linfoma anaplásico (EML-4ALK) o translocación ALK. Se describió por primera vez en el año 2007 y en muy poco tiempo se ha desarrollado un fármaco dirigido contra esta translocación 43. Crizotinib es un inhibidor de tirosín cinasa de ALK, de ROS-1 y del receptor de MET, aprobado para pacientes con CPNCP avanzado con translocación ALK positiva. La prevalencia para esta alteración molecular se sitúa entre el 2 al 10%, y se ha observado con más frecuencia en pacientes no fumadores con histología de adenocarcinoma (especialmente en la variante en células en anillo de sello y acinar) y con una edad media más joven que el resto de pacientes con CPNCP 44. El estudio denominado PROFILE 1007 es un ensayo clínico fase III que compara el tratamiento de segunda línea con crizotinib versus quimioterapia convencional (docetaxel o pemetrexed) tras fracaso a una Revista de Patología Respiratoria Vol. 17 Nº1 - Enero-Marzo

4 primera línea de tratamiento en pacientes con translocación ALK positiva 45. Shaw y cols. encontraron tasas de respuesta y SLP superiores, con una mediana de SLP de 7,7 meses en el brazo de crizotinib frente a 3 meses en el brazo de quimioterapia (HR 0,49,95% IC: 0,37-0,64, p<0,0001). Existen estudios en primera línea de tratamiento de crizotinib frente a quimioterapia en pacientes con translocación ALK positiva (PROFILE 1014). Debido a estos resultados, a pesar de una baja prevalencia, aunque no desdeñable, la búsqueda de la translocación de ALK en pacientes con CPCNP debe convertirse en un estándar a nivel asistencial, en base a los resultados de la terapia dirigida con crizotinib publicados hasta la fecha. Cabe destacar el impacto positivo del fármaco en la calidad de vida del paciente con escasos efectos secundarios asociados, siendo los más frecuentes: diarrea, náuseas y vómitos, anorexia, astenia y alteraciones visuales consistentes en trastornos visuales transitorios con los cambios de luminosidad. A pesar de los buenos resultados, al igual que las mutaciones de EGFR, los pacientes con translocación ALK desarrollan inevitablemente resistencia tras meses de tratamiento. De nuevo, rebiopsiar el tumor tras la progresión nos ayuda a comprender el mecanismo implicado, siendo las mutaciones en el gen de ALK las responsables de la resistencia en un tercio de los pacientes. En la actualidad se están diseñando nuevas generaciones de inhibidores de ALK como CH y LDK378. Mutaciones KRAS Las proteínas RAS son miembros de una familia de proteínas con actividad GTP (guanosín-5 -trifosfato), involucradas en la transducción de señales mediadas por diferentes receptores de factores de crecimiento, entre ellos el EGFR. Las mutaciones del gen KRAS son más frecuentes en adenocarcinomas, en población caucásica, y se asocian de forma significativa a la historia tabáquica previa, con una frecuencia del 10-30%. Además, según diferentes series de pacientes, la presencia de mutaciones de KRAS se ha asociado de forma significativa a una ausencia de respuesta a TKI. Aunque no existen todavía tratamientos específicos, existen moléculas en estudio en diferentes ensayos clínicos, como es el caso del selumetinib, un inhibidor de MEK. En un ensayo clínico, fase II, en pacientes con mutación KRAS, en segunda línea de tratamiento, selumetinib más docetaxel fue superior a docetaxel en tasas de respuesta y SLP 46. Translocación ROS1 Las fusiones de genes que afectan al receptor tirosin cinasa ROS1 se encuentran en aproximadamente un 2% de los tumores de pulmón. Son más frecuentes en fumadores leves (<10 paquetes al año) y no fumadores. También se asocian con adenocarcinoma y pacientes jóvenes. En modelos preclínicos, las fusiones de ROS1 se asocian con sensibilidad a fármacos como crizotinib 47. Amplificación de MET MET es el gen del receptor del factor de crecimiento hepatocitario (HGFR). La activación de MET está implicada en el ciclo celular y la supervivencia. El anticuerpo monoclonal onartuzumab bloquea la unión de HGF al receptor de MET. Su uso está siendo estudiado en combinación con erlotinib con resultados muy prometedores. Mutaciones de BRAF BRAF es uno de los tres miembros de la familia de quinasa RAF que, tras la activación, induce la proteína regulada por quinasa (MEK) y la vía de señalización celular, promoviendo la proliferación celular. Las mutaciones de BRAF pueden estar presentes en el 1-3% de todos los casos de CPNCP. Inhibidores de BRAF, fármacos dirigidos a estas mutaciones, han sido ampliamente estudiados en pacientes con melanoma con esta mutación, con resultados muy alentadores, como es el caso de vemurafenif o dabrafenif. Sobreexpresión y mutaciones de HER2 HER2 forma parte de una subfamilia de 4 receptores: EGFR, HER-2, HER-3 y HER-4. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor HER2, muy estudiado en cáncer de mama con sobreexpresión de HER2. Los resultados con trastuzumab en pacientes con CPCNP cuyos tumores sobreexpresan HER2 son desalentadores. Sin embargo, la mutación en el exón 20 supone una diana terapéutica en estudio para fármacos como afatinib o dacomitinib. Mutaciones en PIK3CA La vía de señalización de la fosfatidilinositol- 3-kinasa (PI3K) es crucial en numerosos aspectos del crecimiento y la supervivencia celular. Esta vía es estimulada fisiológicamente como consecuencia de muchos factores de crecimiento y factores reguladores. Varias alteraciones genéticas como amplificación, mutación y rearreglos cromosómicos pueden comprometer la vía PI3K, generando su activación permanente. Mutaciones somáticas de PIK3CA se encuentran en 1 2% de adenocarcinomas, y son más comunes en pacientes no fumadores que en fumadores. Carcinoma epidermoide Existen también dianas terapéuticas en estudio para el carcinoma escamoso. El receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1) es una de esas dianas; este se encuentra sobreexpresado en carcinomas escamosos según estudios recientes. Existen inhibidores frente a FGFR1 en desarrollo con resultados positivos. Mutaciones en el gen del receptor tirosín cinasa DDR2 se aprecian en el 2% de carcinomas escamosos. Dasatinib tiene actividad frente a DDR2 habiéndose objetivado respuestas parciales en estudios en fase I de pacientes con carcinomas escamosos. Inmunoterapia En los últimos años se están produciendo grandes avances en el campo de la inmunoterapia, sobre todo en el melanoma metastásico y en el cáncer de próstata. Se pueden distinguir dos tipos de inmunoterapia: la inmunoterapia pasiva o antígeno-dependiente, que consiste en la transferencia 14 Revista de Patología Respiratoria Vol. 17 Nº1 - Enero-Marzo 2014

5 de células o anticuerpos previamente generados in vitro y dirigidos contra el tumor a un paciente portador del mismo. Esto es lo que se conoce como vacunas, siendo el objetivo de estas potenciar la respuesta inmune del paciente para que destruya las células tumorales. En este sentido se está estudiando la vacunación con antígeno A3 de melanoma (MAGE A3) en pacientes resecados, estadios Ib o II de CPNCP 48. La inmunoterapia activa, antígeno-independiente o inespecífica pretende estimular las reacciones inmunológicas del huésped in vivo (macrófagos y linfocitos) contra su propio tumor. Actualmente existen dos grupos de fármacos inmunoterápicos inespecíficos: las citocinas y las proteínas de control inmune. La proteína muerte programada 1 (PD-1) es una molécula coinhibidora de células T cuyo ligando, PD-L1, puede ser sobreexpresado en ciertas células cancerosas. La nueva terapia con anticuerpos se dirige al PD-L1 e inhibe su interacción con la PD-1, lo cual mejora la inmunidad antitumoral permitiendo a las células T activadas destruir las células cancerosas. Existen ya ensayos clínicos en marcha en CPNCP. Conclusión El tratamiento del CPNCP ha experimentado grandes cambios en la ultima década, desde los estadios precoces, en los que la SBRT supone un arma terapéutica adicional, hasta los estadios avanzados en los que estamos viviendo una era de dianas moleculares que nos permite realizar cada vez más un tratamiento individualizado. Bibiografía 1. GLOBOCAN Estimated Cancer Incidence, mortality and prevalence worldwide in Disponible en: http//globocan. iarc.fr. 2. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures Atlanta, Ga: American Cancer Society; Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, , National Cancer Institute. Bethesda, MD. Disponible en: cancer.gov 4. 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