QUÉ ESTUDIOS BIOLÓGICOS SON FACTORES PRONÓSTICOS O PREDICTIVOS DE RESPUESTA EN TUMORES DEL SNC? María Martínez García Oncología Médica

Transcripción

1 QUÉ ESTUDIOS BIOLÓGICOS SON FACTORES PRONÓSTICOS O PREDICTIVOS DE RESPUESTA EN TUMORES DEL SNC? María Martínez García Oncología Médica

2 MARCADORES BIOLÓGICOS: Los biomarcadores pueden ser: proteínas (ej determinados antígenos), perfiles genéticos, epigenéticos y de proteómica; proporcionan información específica sobre un proceso de la enfermedad Marcador diagnóstico se basa en el reconocimiento inicial de cáncer o bien en su recidiva. Marcador pronóstico proporciona información perteneciente a la historia natural de la enfermedad, la probabilidad de recidiva de la enfermedad y la duración de la remisión. Independiente del tto. Marcador predictivo identifica la probabilidad de respuesta a un agente o modalidad terapéutica específicos.

3 MARCADORES BIOLÓGICOS: RELEVANTE Qué beneficio clínico? FIABLE Asociación entre marcador y resultado. Validación

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5 El valor clínico, en cuanto a significado diagnóstico, pronóstico o marcador predictivo, de la mayoría de alteraciones moleculares asociadas a los gliomas permanece aún desconocido

6 1p19q LOH OLIG OS MGMT G LIOB LA S TOM A

7 OTR AS?? EGFR/PTEN/AKT ANÁLISIS GENÉTICOS A GRAN ESCALA Mutaciones R 132-IDH1

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9 1p19q LOH

10 1p19q LOH DIAGNÓSTICO Criterios histológicos (OMS)

11 1p19q LOH Variaciones/desacuerdo inter-observadores Implicación en la decisión 2/3 de los pacientes con oligodendrogliomas y oligodendroastrocitomas anaplásicos responden al PCV Pérdida del 1p19q es el evento genético más frecuente en oligodendrogliomas 25-65% anaplastic oligodendrogliomas 15-30% anaplastic oligoastrocytomas

12 Genes y regiones candidatos? A pesar de la ausencia de un mecanismo biológico conocido la determinación del 1p19q es el test molecular más maduro en la evaluación de los gliomas malignos

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14 Asociación entre 1p19q y respuesta a PCV: Todos los pacientes con pérdida 1p19q respondían al PCV; pacientes con 1p19q intacto < 25% Cairncross JNCI 1998 van den Bent Cancer 2003 Asociación entre 1p19q y respuesta a Temozolomida: Tanto en oligodendrogliomas anaplásicos como en tumores de bajo grado. Kouwenhoven MC. Eur J Cancer 2006; 42: Brandes AA. J Clin Oncol 2006; 24: Biemond-ter Stege E. Cancer 2005; 103: Hoang-Xuan K. J Clin Oncol 2004; 22: Estudios retrospectivos sugerían un mejor pronóstico en pacientes con LOH 1p/10q.

15 Anaplas tic Olig odendrog lial tumours : 1p/19q los s and prog nos is

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17 A na pla s tic O lig o dendro g lia l tum o urs : 1p/19q lo s s a nd pro g no s is LOH 1p19q: marcador de enfermedad. NO sirve para seleccionar el tratamiento: QT de inicio menos éxito si no hay LOH 1p/19q RTOG 94-02: sin LOH el PCV de inicio no aumenta la SLP. Influye en la historia natural de la enfermedad? NO era factor pronóstico de SLP después de la resección sin tratamiento con RT o QT. Weller. Clin Cancer Res 2007

18 1p19q: Indica sensibilidad a los tratamientos (PCV, RT, TMZ). La información más importante: PRONOSTICA. Es el test más maduro, aunque mecanismo desconocido. Preparado para la práctica clínica Técnicas validadas. LOH, FISH, MLPA.

19 MGMT

20 TEMOZOLOMIDA:MECANISMO DE ACCIÓN Agente alquilante: metabolito activo : 3-metil(triaceno-1-il)imidazol-4-carboxamida N7- guanina (70%) (MTIC): N3-adenina (9-12%) introduce un radical metilo en el DNA O6-guanina (5-10%) O N N NH N TEMODAL CH3 Guanina N N NH2 dr O CH3 N N NH2 dr O6-metilguanina O6-metilguanina es el principal responsable de la actividad citotóxica de la TMZ.: vía DNA MMR no es capaz de repararlo, roturas de doble cadena: llevando a la cél a la apoptosis. BER MGMT

21 O N NH N N NH2 CH3 N HS CH 2 CH NH2 CO dr COOH Guanina metilada por QT Reparación por MGMT NH2 NH O N N dr MGMT activa NH N NH 2 Guanina normal S CH 2 CH MGMT inactiva CO COOH Inactivación irreversible

22 Enzima MGMT Disminución de la respuesta al tratamiento Gen MGMT Región promotora de MGMT Activación X Gen MGMT Desactivación - Metilación Aumento de la respuesta al tratamiento

23 206/573 MSP-PCR 45% met HR 0,45 (0,32-0,61) Met: 18,2 m Unmet: 12,2 m

24 PREDICTIVO Actualización: Stupp Lancet Oncology 2009.

25 MGMT en GLIOMAS ANAPLÁSICOS?

26 165/152 MS-MLPA 80% met Oligos Anapl RT RT+PCV

27 Del 1p19q: 40% OA 77% OAA 58% AA 15% MGMT: 61% OA 71% OAA 70% AA 50% Mut IDH-1: 65,6% A: RT B1: PCV B2: TMZ

28 La metilación del promotor de MGMT tiene un significado pronóstico en los gliomas anaplásicos. La relevancia clínica de la metilación de MGMT en el manejo de los gliomas anaplásicos no está claro, en estos momentos: no tiene una clara implicación en la toma de decisiones. El hecho de que tenga un significado pronóstico, incluso en pacientes tratados con RT exclusiva, puede traducir una serie de alteraciones genéticas o epigéneticas subyacentes asociadas con la metilación de MGMT que definan molecularmente un subtipo de glioma anaplásico con un pronóstico más favorable. (Inactivación epigenética de múltiples genes: incluidos de radioresistencia)

29 Los gliomas anaplásicos son una enfermedad diferente, con una biología distinta a la de los GBM, requiriendo por tanto, diferentes estrategias terapéuticas y ensayos clínicos

30 CUÁL ES EL TEST ÓPTIMO?

31 MGMT Técnicas Preusser M. Brain Pathol 2008 MSP-PCR

32 Methyl SpecificMultiplex Ligation dependent Probe Amplification

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34 MGMT: Racional biológico. Datos preclínicos/clínicos sugieren que es un factor PREDICTIVO de respuesta a RTQT con TMZ en GBM. En anaplásicos PRONÓSTICO: PERFIL MOLECULAR?. Ausencia de confirmación independiente Ausencia de test validado (MSP, MLPA). GBM: práctica habitual. Aún: no toma de decisiones. Ensayos clínicos: estratificación

35 EGFR

36 50% EGFR/PI3K/PTEN/AKT pathway Apoptosis Proliferación Migración Invasión

37 Amplificación de EGFR: 40-50% GBM 10% AA No en LGG Dudas sobre el posible papel pronóstico de EGFR en GBM Inhibidores de la TyrKin de EGFR? Quan. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Dehais Cancer 2006

38 EGFR-PI3K-PTEN: Elegante racional biológico. Dudas sobre información de pronóstico (grado III?) Vía de señalización compleja, un único estudio insuficiente. Inhibidores moleculares específicos de esta vía: en desarrollo Incluirlo sólo en ensayos clínicos

39 IDH-1:

40 MUTACIÓN IDH-1: Mutación en el codon 132 del gen de la isocitrato deshidrogenasa 1 (ID H1) en 12% de GBM. Sustitución de Arg por His en el 90% de los casos. En pacientes jóvenes, con mejor pronóstico, más frecuente mutación de TP53 y en GBM secundarios. Mutación IDH1 más frecuente en gliomas de bajo grado. No en pilocíticos Parsons, Science 2008

41 Balss Acta Neuropathol 2008, Yan NEJM 2009, Zhao Science 2009

42 MUTACIÓN IDH-1: Dang Nature 2009, Smeitink NEJM 2010

43 Dang, Cancer Res 2009

44 MUTACIÓN IDH-1: Mutaciones inactivadoras. Anticuerpos diseñados (R132H) (91%S, 93%E) 80% gliomas de bajo grado (Oligo, astro), Mutaciones P53 y LOH 1p/19q Evento temprano Series retrospectivas, y prospectivas: factor de buen pronóstico.

45 The IDH1 mutation was invers ely correlated with g rade, affecting 77% of g rade 2, 55% of g rade 3, 6% of g rade 4 g liomas IDH1 mutation was tightly associated with a 1p19q codeleted g enotype and an MG MT methylated status but mutually exclusive with EG FR amplification and loss of chromosome 10. ID H1 mutation was an independent favorable prognostic marker (HR 0.297; 95% CI, to 0.564).

46 MUTAC IÓN IDH1: G B M OS MUTADOS NO M UTADOS PFS MUTAC IÓN IDH1: G LIOMAS G R ADO 3, S IN LOH1p19q S IN AMPLIFIC AC IÓN EG FR OS PFS

47 301 patients G B M. Pros pectivo R T, TMZ, R T-TMZ, otras QT. Factores clínicos de pronós tico TP53 mutation, EG FR, C DK 4 or MDM2 ampl, C DKN2A homozygous deletion, pérdidas 1p, 9p, 10q, and 19q, metilación de MG MT y mutaciones de IDH1.

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49 Los factores px más importantes: edad y KPS. Las alteraciones genéticas asociadas con la gliomagenesis no predicen la respuesta a los tratamientos actuales para el manejo de los GBM. La metilación de MGMT es un factor predictivo en pacientes que han recibido TMZ (GBM). Las mutaciones de IDH-1 son infrecuentes

50 RT RT+PCV

51 CONCLUSIONES: LOH 1p19q: factor de buen pronóstico en Oligodendrogliomas (RT, QT). Sensibilidad ttos. Metilación de MGMT: predictor de respuesta en GBM. Pronóstico Anaplásicos. Estratificación EC. Toma de decisiones: aún no. Técnica? Mutación IDH-1: factor de buen pronóstico emergente en gliomas (GBM, Oligos)

52 MUCHAS GRACIAS!!